藥動學(xué)秋鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生人員培訓(xùn)

藥動學(xué)秋鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生人員培訓(xùn)第一頁，共七十二頁，2022年，8月28日藥物的體內(nèi)過程：藥物體內(nèi)過程藥物的轉(zhuǎn)運藥物的轉(zhuǎn)化吸收分布排泄代謝(Absorption)(Distribution)(Metabolism)(Excretion)消除(elimination)

藥動學(xué)是研究藥物在體內(nèi)變化規(guī)律的一門科學(xué)。一、藥物治療相關(guān)基本藥動學(xué)概念第二頁，共七十二頁，2022年，8月28日（一）吸收過程

1.首關(guān)消除

(firstpasselimination)：從胃腸道吸收入門靜脈的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前，第一次通過肝臟時部分藥物被破壞，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。首關(guān)消除對療效的影響：

降低生物利用度，從而降低藥物療效。第三頁，共七十二頁，2022年，8月28日甲苯達(dá)唑：口服吸收少，加之首過消除明顯，生物利用度為22%。普萘洛爾：口服普萘洛生物利用度為30％?？诜跛岣视秃笫钻P(guān)消除高達(dá)92%，其生物利用度僅為8%.第四頁，共七十二頁，2022年，8月28日2.生物利用度(bioavailability)：是指非血管給藥時，藥物制劑活性成分實際被機(jī)體吸收進(jìn)入血液循環(huán)的量占所給總藥量的百分率，用F表示

F=A/D×100%

A：進(jìn)入血液循環(huán)的藥量D：實際給藥總量藥物吸收入血的相對量：常用AUC衡量第五頁，共七十二頁，2022年，8月28日

口服等量藥物后的AUC

絕對生物利用度=×100%

靜注等量藥物后的AUC

受試藥物AUC

相對生物利用度=×100%

標(biāo)準(zhǔn)藥物AUC第六頁，共七十二頁，2022年，8月28日生物利用度的意義：評價藥物的吸收率、制劑質(zhì)量或生物等效性絕對生物利用度可評價同一藥物不同給藥途徑的吸收程度相對生物利用度可評價藥物劑型對吸收率的影響，反映藥物吸收速度對藥效的影響，評價藥物有效性和安全性第七頁，共七十二頁，2022年，8月28日潑尼松龍頓服10mg，質(zhì)優(yōu)的血藥濃度為239.4ng/ml，質(zhì)差的為60.86ng/ml，生物利用度差異巨大，臨床效果不同。上海醫(yī)科大學(xué)曾對某藥廠的麥迪霉素生物利用度測定結(jié)果為零。第八頁，共七十二頁，2022年，8月28日制劑安全性治療量與中毒量接近的藥物：地高辛、洋地黃毒苷、對乙酰氨基酚、異煙肼、復(fù)方新諾明、氨茶堿、磺胺嘧啶、潑尼松、潑尼松龍、阿司匹林、甲苯磺丁脲、呋喃妥因、吡哌酸、磷霉素鈣、麥迪霉素、紅霉素、苯妥英鈉、氯氮卓、氫氯噻嗪、尼莫地平、環(huán)孢素等。如果在應(yīng)用過程中，需要換用不同廠家或不同批號的同一藥物時，都要考慮生物利用度的影響，注意觀察療效和不良反應(yīng)的變化，防止無效、效差或中毒現(xiàn)象的發(fā)生。第九頁，共七十二頁，2022年，8月28日某藥劑量相等的三種制劑的吸收速度比較

ABCMTCECMEC設(shè)：A,B,C完全吸收，用藥劑量相同，

AUC相等。A：吸收速率快，藥峰濃度高于毒性濃度，不安全；B：吸收速率適中，血漿藥峰濃度在最小有效濃度以上，最小中毒濃度以下，較理想；C：吸收太慢，始終達(dá)不到有效濃度，難以發(fā)揮療效。第十頁，共七十二頁，2022年，8月28日理論上同一藥物同一劑型的制劑，生物利用度應(yīng)當(dāng)是相同的。由于制劑工藝的影響，可引起某些制劑的生物利用度的差異，而引起不等效。生物等效性（bioequivalence）第十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日TimeConcentrationCmaxTmaxAUC受試制劑參比制劑生物等效性檢驗（testofbioequivalence）第十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日為了檢驗藥物制劑與參比品在吸收利用的程度上是否一致，保證藥物制劑的安全可靠性，特地規(guī)定藥物制劑的AUC、Tmax及Cmax應(yīng)在參比品的80～120%范圍內(nèi)，稱為“等效性檢驗”。其中AUC等效反映了吸收數(shù)量相近，Tmax等效說明吸收速率相近，Cmax則與用藥安全性有關(guān)。第十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日（二）分布過程分布(distribution)：藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)后向各組織、器官轉(zhuǎn)運的過程。多數(shù)藥物呈不均勻分布并處于動態(tài)平衡之中這種不均勻分布不僅與藥效而且與毒性有關(guān)第十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日

藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡或穩(wěn)態(tài)時，體內(nèi)藥物按此時的血藥濃度在體內(nèi)分布時所需體液容積。Vd小，表示組織分布少，血藥濃度高，排泄快。Vd大，表示組織分布多，甚至在某些組織濃集，血藥濃度低，排泄慢。不同藥物Vd不同，同一藥物Vd相當(dāng)穩(wěn)定。1.表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）Vd＝A(體內(nèi)藥物總量，mg)C(mg/L)第十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日Vd值與組織分布的關(guān)系Vd(L)組織分布5血漿、循環(huán)

10－20全身體液

>

40組織器官

>100藥物濃集于組織或器官Vd越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時間越短；Vd越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時間越長。第十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日幾種藥物的Vd值及其組織分布藥物

Vd(L)雙香豆素、保泰松3溴化物12安替比林41地高辛580（濃集于肝、腎、心等）第十七頁，共七十二頁，2022年，8月28日體液pH值和藥物理化性質(zhì)（分子大小、脂溶性、極性等）。藥物與組織親和力。碘，四環(huán)素局部器官血流量。影響藥物分布的因素第十八頁，共七十二頁，2022年，8月28日2.血漿蛋白結(jié)合率：血液中藥物按一定比例與血漿蛋白結(jié)合，主要為白蛋白。

可逆性：游離型藥物+血漿蛋白結(jié)合型藥物

非特異性：藥物與血漿蛋白的結(jié)合是非特異性的，兩個藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換。使被置換出來的藥物藥效增強，毒性增大。結(jié)合型不能跨膜轉(zhuǎn)運，藥理活性暫時消失，不被消除，作用時間延長。第十九頁，共七十二頁，2022年，8月28日代謝（metabolism）：指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的改變，也稱生物轉(zhuǎn)化。包括滅活與活化。（三）代謝和排泄過程有關(guān)概念藥物的排泄（excretion）：指藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式排出體外?？山?jīng)過腎臟、消化道、呼吸和體液排泄第二十頁，共七十二頁，2022年，8月28日1.藥物代謝酶⑴專一性酶：針對特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)基團(tuán)進(jìn)行代謝的特異性酶，如MAO、AchE等⑵非專一性酶：非特異性酶肝藥酶：肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)，存在于肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，主要是細(xì)胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)，

能促使數(shù)百種藥物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化

的酶系統(tǒng)。第二十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日人P450酶的分類CYP3ACYP2DCYP1ACYP11CYP17CYP4CYP8CYP7CYP517家族52個亞型第二十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日國人2D6的多態(tài)性

基因酶的表型CYP2D6*1

快代謝型CYP2D6*2

快代謝型CYP2D6*4

弱代謝型CYP2D6*5

弱代謝型CYP2D6*10

弱代謝型CYP2D6*17

弱代謝型

民族弱代謝型所占百分?jǐn)?shù)（%）漢族14.7壯族10.2侗族11.1苗族16.4白族13.4傣族9.3微粒體酶不僅種類多，而且具有遺傳多態(tài)性與藥物誘導(dǎo)性特點第二十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日肝藥酶的特點選擇性低變異性大，個體差異大活性可變酶的誘導(dǎo)與抑制酶誘導(dǎo)劑：增強肝藥酶活性或增加肝藥酶生成的藥物。如：苯巴比妥、乙醇酶抑制劑：減弱肝藥酶活性或減少肝藥酶生成的藥物。如：西咪替丁、氯霉素第二十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日亞型名稱CYP4501A2CYP4502C9CYP4502C19CYP4502D6CYP4503A4藥物名稱灰黃霉素利福平苯巴比妥奧美拉唑利福平苯巴比妥苯妥英卡馬西平卡馬西平苯巴比妥苯妥英利福平利福平卡馬西平地塞米松苯巴比妥苯妥英利福平曲格列酮藥酶誘導(dǎo)劑:

能使藥酶活性↑或使之合成加速的藥物可引起自身或合用底物藥物的代謝加速第二十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日亞型名稱CYP4501A2CYP4502C9CYP4502C19CYP4502D6CYP4503A4藥物名稱氟伏沙明環(huán)丙沙星西咪替丁克拉霉素氟西汀異煙肼保泰松氟伐他汀胺碘酮右丙氧芬舒林酸利托那韋扎魯司特奧美拉唑氟西汀華法林舍曲林利托那韋噻氯匹定托吡酯氯丙嗪可待因氯米帕明地爾硫卓美沙酮拉貝洛爾嗎氯貝胺奎尼丁雷尼替丁茚地那韋利托那韋沙奎那韋那非那韋酮康唑美西律甲硝唑胺碘酮克拉霉素紅霉素維拉帕米環(huán)孢霉素藥酶抑制劑:

能使藥酶的活性↓或合成↓的藥物可引起合用底物藥物代謝抑制第二十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日2.肝腸循環(huán)

(hepatoenteralcirculation)：經(jīng)膽汁排泄的藥物，自膽汁排入十二指腸的結(jié)合型藥物，在腸中經(jīng)水解后再吸收的過程。肝腸循環(huán)多的藥物血藥濃度下降緩慢，作用時間延長。如：阿奇霉素，t1/2=

35～48h洋地黃毒苷，t1/2=5~7d第二十七頁，共七十二頁，2022年，8月28日肝腸循環(huán)引起的藥時曲線變化第二十八頁，共七十二頁，2022年，8月28日3.消除半衰期(halflife,t1/2):血藥濃度下降一半所需時間。意義：確定給藥時間間隔預(yù)測連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間預(yù)測停藥后藥物基本消除的時間第二十九頁，共七十二頁，2022年，8月28日體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系血藥濃度隨時間的推移而發(fā)生變化的規(guī)律，稱為時量關(guān)系這種變化以血藥濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時間為橫坐標(biāo)作圖，即為藥-時曲線吸收分布相、消除相峰值濃度達(dá)峰時間AUCTC第三十頁，共七十二頁，2022年，8月28日一單次給藥的藥－時曲線第三十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日二多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度

恒比消除或恒量消除的藥物，連續(xù)恒速或分次恒量給藥時，當(dāng)給藥速度大于消除速度時，血藥濃度逐漸升高；當(dāng)給藥速度等于消除速度時，血藥濃度維持在一個相對穩(wěn)定的水平，稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateconcentration,Css)。第三十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日多次給藥后體內(nèi)藥量變化的規(guī)律第三十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日1恒速靜脈滴注藥物溶液：藥物血漿濃度沒有波動地逐漸上升，約經(jīng)5個t1/2達(dá)到相對穩(wěn)定，此后繼續(xù)滴注并不能明顯升高血藥濃度，此時靜滴速度與消除速度達(dá)平衡，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度(Css)。血藥濃度T第三十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日2等量分次用藥趨于穩(wěn)態(tài)水平的時間：不管給藥次數(shù)與間隔如何，趨近穩(wěn)態(tài)95％所需的時間恒為4－5個t1/2,t1/2長的藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時間長。(2)穩(wěn)態(tài)水平高低限波動：劑量減半，用藥間隔縮短一半，可以減小C－T曲線波動幅度，但穩(wěn)態(tài)水平不變。(3)穩(wěn)態(tài)水平的高低：改變劑量，給藥間隔不變，穩(wěn)態(tài)水平隨劑量增加而升高；劑量不變，給藥間隔加大，則C－T

曲線波動加大。(4)無論恒速靜滴，還是分次給藥，在達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，如中途改變給藥速度，則需再經(jīng)5個t1/2才能達(dá)新穩(wěn)態(tài)。第三十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日血藥濃度12345t1/21D,1t1/20.5D,0.5t1/2等量分次用藥的C－T曲線第三十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日負(fù)荷量－維持量方案首次采用大劑量(負(fù)荷量），使血藥濃度迅速達(dá)穩(wěn)態(tài)，然后改用維持量。藥物濃度t1/2第三十七頁，共七十二頁，2022年，8月28日1一級動力學(xué)消除(恒比消除)：單位時間內(nèi)消除的藥物量與血漿藥物濃度成正比。描述式：dCdt=-kCCt＝C0e-kt積分后得當(dāng)Ct=C012t=t1/2t1/2的描述式t1/2=0.693k藥物消除動力學(xué)第三十八頁，共七十二頁，2022年，8月28日一級動力學(xué)消除的特點：血中藥物消除速率與血中藥物濃度成正比。(2)進(jìn)入體內(nèi)的藥量較少，機(jī)體代謝或排泄能力未被飽和，體內(nèi)藥物按一定比例減少。(3)t1/2恒定，不因藥物濃度高低而變化，也不受給藥途徑影響。一次用藥后約經(jīng)5個半率期，消除96％以上。(4)多次用藥時，不能按比例延長藥物消除完畢的時間，不要企圖增加藥物劑量來延長藥效持續(xù)時間。(5)時量關(guān)系用普通坐標(biāo)表示時為曲線，縱坐標(biāo)改為對數(shù)為直線。第三十九頁，共七十二頁，2022年，8月28日藥物按一級消除動力學(xué)的消除量T1/2數(shù)藥物消除量累計藥物消除量150％50％

225％75％

312.5％87.5％

46.25％93.8％

53.17％96.9％

61.56％98.4％

70.78％99.2％第四十頁，共七十二頁，2022年，8月28日零級動力學(xué)消除(恒量消除)

藥物按恒定的速率消除，單位時間內(nèi)消除的藥物量不變。描述式：dCdt=-KC0

＝-KCt=-Kt+C0T1/2＝0.5C0K第四十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日零級動力學(xué)消除的特點藥物劑量過大，機(jī)體對其消除能力有限，機(jī)體以最大消除速率恒量消除藥物。

t1/2不是恒定值，隨血漿藥物濃度高低而變化。血藥濃度降至最大消除能力以下時，轉(zhuǎn)為一級動力學(xué)消除。多次用藥時，可以超比例地升高血藥濃度，消除時間大大延長，易導(dǎo)致蓄積中毒。第四十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日二、疾病對藥代動力學(xué)的影響疾病對藥動學(xué)影響：影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，消化道疾病，肝、腎功能不全及心血管疾病的對藥動學(xué)產(chǎn)生重要影響。

第四十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日（一）對藥物吸收的影響改變藥物吸收速率，改變藥物吸收的量，口服藥物制劑影響最大。

第四十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日影響消化道功能的疾病1.改變胃排空時間，影響Tmax。胃排空功能低下：偏頭痛、帕金森病、抑郁癥、創(chuàng)傷、手術(shù)后和胃酸缺乏癥等患者，增加藥物在胃液中停留時間，延遲口服藥物在小腸部位的吸收，延緩Tmax。胃排空功能提高：胃酸過多、十二指腸潰瘍、甲狀腺功能亢進(jìn)、皰疹樣皮炎及處于焦慮興奮狀態(tài)等患者，胃排空功能提高，

縮短Tmax。第四十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日2．改變腸蠕動，影響藥物的吸收適當(dāng)增加腸蠕動有助于藥物在腸道內(nèi)擴(kuò)散和吸收。腸蠕動過快：藥物在腸道內(nèi)停留時間縮短，減少吸收。節(jié)段性回腸炎、慢性胰腺炎或膽囊纖維化的病人明顯減少口服藥物的吸收；營養(yǎng)不良的病人，胃腸道粘膜發(fā)生萎縮，也可使藥物吸收受到限制。第四十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日3．改變胃腸道分泌功能膽汁分泌缺乏或減少：脂溶性高的藥物如地高辛、脂溶性維生素等吸收減少，而對水溶性高的藥物如氨芐西林等吸收無明顯影響。胃酸分泌改變：對弱酸性藥物被動吸收程度和速度均有很大影響。胃酸分泌多有利于弱酸性藥物吸收，胃酸分泌少不利于弱酸性藥物吸收。

第四十七頁，共七十二頁，2022年，8月28日肝臟病變門脈高壓癥伴有小腸粘膜水腫或結(jié)腸異常，可減慢藥物在腸道內(nèi)的吸收速率。當(dāng)有門脈吻合或肝內(nèi)血管之間形成側(cè)支循環(huán)時，可導(dǎo)致口服藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，降低原有的首過效應(yīng)。肝硬化患者口服氯美噻唑或噴他佐辛?xí)r，生物利用度均高于正常人。第四十八頁，共七十二頁，2022年，8月28日腎功能衰竭者常伴有惡心、嘔吐、腹瀉和胃腸壁水腫等腸道功能紊亂，均可影響藥物吸收。伴有尿毒癥性腎炎、結(jié)腸炎時，也可改變藥物生物利用度。尿毒癥患者胃內(nèi)氨的含量增高，使pH值升高，會降低弱酸性藥物在胃內(nèi)吸收。腎功能衰竭第四十九頁，共七十二頁，2022年，8月28日有效腎單位數(shù)減少及腎小管性酸中毒，可使25-羥維生素D3，不能被生成1,25-二羥維生素D3，從而減少鈣的腸道吸收。腎功能不全等疾病引起低蛋白血癥，使藥物與血漿蛋白結(jié)合率降低，血中游離藥物濃度升高，降低藥物透過腸粘膜入血的濃度梯度。脫鹽、脫水也可干擾肌肉內(nèi)及腸壁內(nèi)的血流灌注量，使被動擴(kuò)散轉(zhuǎn)運的藥物減少。第五十頁，共七十二頁，2022年，8月28日胃腸道血流量減少，藥物的吸收減少，如心力衰竭時普魯卡因胺的生物利用度減少50％（正常75%-80%），吸收速度明顯減慢。周圍循環(huán)衰竭時(休克、腎衰等)，皮下或肌注給藥吸收差，必須靜注。

循環(huán)衰竭第五十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日（二）對藥物分布的影響

藥物體內(nèi)分布受藥物脂溶性、體液pH值、血漿蛋白含量等多種因素影響。尤以血漿蛋白含量多少及其藥物結(jié)合力的大小，并受多種疾病的影響。

第五十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日改變血漿蛋白含量與結(jié)合率慢性肝功能不全、慢性-腎功能衰竭、腎病綜合征、營養(yǎng)不良、心力衰竭或創(chuàng)傷及手術(shù)后均可引起血漿白蛋白下降，使結(jié)合型藥物減少。嚴(yán)重肝功能不全時，肝臟蛋白合成減少，以及肝病時血漿中脂肪酸、尿素及膽紅素等內(nèi)源性抑制物的蓄積，使藥物與血漿白蛋白結(jié)合率下降。

第五十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日肝硬化：原來結(jié)合率高的藥物，游離型明顯增加，如甲苯磺丁脲的游離型增加115％，苯妥英鈉增加40％，奎尼丁增加300％，保泰松增加400％。伴有藥物消除減慢時，肝病引起血藥濃度增高，可能出現(xiàn)毒副反應(yīng)。低白蛋白血癥患者應(yīng)用苯妥英鈉、甲苯磺丁脲、華法林及洋地黃毒苷等蛋白結(jié)合率高的藥物時，可使血中游離藥物濃度增高，為減少毒性反應(yīng)發(fā)生，用藥時應(yīng)注意減量或從小量開始并謹(jǐn)慎監(jiān)護(hù)，更應(yīng)避免合用有肝毒性的藥物。第五十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日2.改變血液pH值酸血癥(pH<7.31)或堿血癥(pH>7.4)可影響藥物與血漿蛋白的結(jié)合。如抗心律失常藥丙吡胺與蛋白結(jié)合不因血漿pH值升高而改變，但當(dāng)pH值降為6.7時，結(jié)合率則下降。血漿pH值變化將影響弱酸、弱堿藥物的解離度，改變藥物脂溶性而影響擴(kuò)散分布。腎病可引起血液pH變化，影響藥物解離度及藥物向組織的分布。如腎病伴酸中毒，水楊酸和苯巴比妥易分布到中樞組織，可能增加中樞毒性。第五十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日3.心腎功能衰竭腎功衰竭時，苯巴比妥、硫噴妥、戊巴比妥、苯妥英、水楊酸鹽、保泰松、呋塞米、氯貝丁酯、華法林、甲狀腺素、磺胺類、青霉素等酸性藥物，與血漿白蛋白結(jié)合率降低。少數(shù)堿性藥物如地西泮、嗎啡、氨苯蝶啶等用于尿毒癥病人，血漿蛋白結(jié)合率也減少。原因：①蛋白質(zhì)從尿中丟失及小腸對氨基酸吸收受阻，而致低白蛋白血癥；②腎病患者代謝異常或排泄減少，使脂肪酸、芳香酸、肽類等物質(zhì)積聚體內(nèi)，發(fā)生與蛋白結(jié)合點藥物競爭置換；③腎臟功能衰竭時白蛋白結(jié)構(gòu)改變，與藥物結(jié)合力下降。

第五十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日嚴(yán)重心力衰竭由于血流量下降，一般藥物Vd值減小。如利多卡因約減少50％，普魯卡因胺減少約25％，奎尼丁約減少30％，故治療量應(yīng)酌減，防止血藥濃度增高。尿毒癥患者丟失脂肪較多，硫噴妥鈉，無論作誘導(dǎo)麻醉或維持麻醉，如依體重計算用量，均應(yīng)減少用量，因此時脂肪組織攝取藥量明顯減少第五十七頁，共七十二頁，2022年，8月28日（三）對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響1.肝臟疾病的影響影響藥物生物轉(zhuǎn)化因素：肝藥酶數(shù)量及活力、肝血流量、肝細(xì)胞對藥物的攝取和排泄、有效肝細(xì)胞的總數(shù)、門脈血液的分流、膽道的暢通與否等。

第五十八頁，共七十二頁，2022年，8月28日慢性肝炎和肝硬化病人：肝臟內(nèi)微粒體酶合成減少，細(xì)胞色素P450含量降低，可減慢許多藥物的生物轉(zhuǎn)化。如慢性肝病時利多卡因、哌替啶及普萘洛爾的清除率約減少50％。

臨床應(yīng)注意由此使藥效增強或引發(fā)的毒性反應(yīng)。肝轉(zhuǎn)化活性增加的藥物：慢性肝炎病人則可降低藥效，如慢性肝炎病人應(yīng)用潑尼松，血液中活性的潑尼松龍濃度下降，而療效降低。影響藥物t1/2：一般使半衰期增加。

第五十九頁，共七十二頁，2022年，8月28日肝病對藥物t1/2的影響第六十頁，共七十二頁，2022年，8月28日2.腎臟疾病的影響腎臟在體內(nèi)是僅次于肝臟的代謝器官，許多藥物可在腎小管代謝。腎功能不全時，體內(nèi)氧化代謝代償性加速，使一些藥物還原、水解和乙酰化能力降低。如胰島素的水解反應(yīng)、磺胺異噁唑、對氨水楊酸和異煙肼的乙?；磻?yīng)、氫化可的松的還原反應(yīng)等。血漿中偽膽堿酯酶及膽堿酯酶活力下降，減慢琥珀膽堿和普魯卡因胺的降解，以致延長藥物半衰期，臨床應(yīng)調(diào)低用藥量或延長給藥間隔。第六十一頁，共七十二頁，2022年，8月28日合并腎退行病變的糖尿病患者：胰島素需要量降低。頭孢哌酮、阿托品等經(jīng)肝、腎雙重途徑消除的藥物，可因腎消除減緩而代償增加肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用。第六十二頁，共七十二頁，2022年，8月28日3.肺部疾病的影響：呼吸系統(tǒng)疾病可促進(jìn)潑尼松龍的肝代謝，縮短t1/2；慢性哮喘加快甲苯磺丁脲的代謝。4.心力衰竭的影響：影響肝腎血流量而使一些藥物清除率減少，如利多卡因的減少50％，半衰期延長，易出現(xiàn)心臟抑制和興奮中樞等毒性反應(yīng)。5.甲狀腺疾病的影響：甲亢時，一般藥物代謝加速；功能低下時，藥物代謝減慢。用藥時應(yīng)注意調(diào)整用量。

第六十三頁，共七十二頁，2022年，8月28日（四）對藥物排泄的影響藥物排泄途徑：經(jīng)腎臟、膽道、乳腺、腸液、唾液、汗腺或淚腺等處排出。第六十四頁，共七十二頁，2022年，8月28日1．腎臟疾病的影響（1）腎小球濾過率改變：急性腎小球腎炎及腎嚴(yán)重缺血時，腎小球濾過率明顯減低，干擾主要經(jīng)腎小球濾過的藥物，如地高辛、普魯卡因胺、一些抗高血壓藥、利尿藥及多種抗生素的排泄，血藥濃度和藥效相應(yīng)增加。腎病綜合征：腎小球濾過膜完整性破壞，結(jié)合型及游離型藥物均可濾出。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物如苯妥英鈉、氯貝丁酯，因大量蛋白丟失，游離型藥物增加，經(jīng)腎小球濾過排出的速度相應(yīng)加快。

第六十五頁，共七十二頁，2022年，8月28日（2）腎小管分泌功能改變：常用經(jīng)主動分泌的有機(jī)酸類藥物有：頭孢菌素類、噻嗪類利尿劑、磺胺類、磺酰脲類、丙磺舒、水楊酸鹽、青霉素類、非甾體抗炎藥物、甲氨蝶呤、呋塞米、依他尼酸、氨馬尿酸、螺內(nèi)酯等。腎病引起酸中毒時，體內(nèi)積聚的內(nèi)源性有機(jī)酸可與酸性藥物競爭排泌，使后者排泌減少。有機(jī)酸類利尿劑須經(jīng)此種排泌機(jī)制進(jìn)人腎小管管腔發(fā)揮作用，故尿毒癥病人利尿，必須增大用藥量才能發(fā)揮有效利尿效應(yīng)。第六十六頁，共七十二頁，2022年，8月28日（3）腎小管重吸收功能改變：腎小管性酸中毒時，尿液酸度升高，弱堿性藥物解離增多，排泄增快。在低鉀性堿血癥時，尿液酸度降低，弱酸性藥物如巴比妥類、水楊酸類解離增加、排泄增快。腎病患者尿濃縮功能降低，尿流速增加，尿液稀釋降低了藥物擴(kuò)散的濃度梯度，并減少藥物擴(kuò)散的時間。使氯霉素、苯巴比妥、麻