課件藥理5內(nèi)分泌糖尿病diabetes mellitus

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胰島素和口服降血糖藥高慧2糖尿病

Diabetesmellitus由遺傳和環(huán)境等因素引起胰島素絕對或相對減少，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。持續(xù)高血糖會引起多器官損害，如腎、神經(jīng)、血管和心臟等病變。分類I型——胰島素依賴性糖尿病T1DM,IDDMII型——非胰島素依賴性糖尿病T2DM,NIDDM(95%以上）糖尿病的癥狀：三多一少多尿：血糖水平超過腎糖閾時，可以產(chǎn)生糖尿，而糖尿可引起滲透性利尿，造成多尿。多食：細胞內(nèi)糖缺乏后，使下丘腦飽食中樞的活動受到抑制，而攝食活動加強，出現(xiàn)多食。體重減輕：葡萄糖從尿中排出，這意味著體內(nèi)大量能源的丟失，組織只好動用脂肪和蛋白質(zhì)來提供能量，故又引起體重減少.多飲：尿多使水和電解質(zhì)從體內(nèi)大量丟失而引起脫水，造成煩渴多飲糖尿病診斷標準根據(jù)1999年美國糖尿病協(xié)會（ADA)標準：血糖升高達任意一條可診斷糖尿?。嚎崭寡?gt;7.0mmol/L餐后2小時血糖>11.1mmol/L當(dāng)血糖升高未達診斷標準，但高于正常高限時，進一步診斷需要：OGTT試驗（口服糖耐量試驗）糖耐量異常（IGT)

糖尿病流行病學(xué)概況在舊中國，糖尿病的發(fā)病率不高新中國成立后，人們生活水平逐漸改善1979-1980年第一次普查，成人發(fā)病率：1％1994-1995年第二次普查，成人發(fā)病率：2.5%2008年，我國20歲以上人群中男性和女性糖尿病的患病率已分別達10.6%和8.8%，總體患病率已達9.7%，同期糖尿病前期，即糖耐量異常（IGT）的患病率高達15.5%。

DIABETICCOMPLICATIONSCardiovascularDiseaseGlomerulosclerosisRetinopathyPeripheralnervedemyelinationNeuropathyPeripheralvasculardiseasePoorcirculationandinfection7第一節(jié)胰島素(Insulin)胰島:分散在胰腺腺泡間的細胞團。胰腺中約有數(shù)十萬到一百多萬個胰島，占胰腺總體積1%～2%胰島細胞:A細胞約占20%，分泌胰高血糖素B細胞約占60%~70%，分泌胰島素

D細胞約占10%，分泌生長抑素胰島素：肽類激素（51個氨基酸殘基），分子量為56kD，有A、B兩個肽鏈。Banting和Best在1921年從胰腺中得到了一種粗提取物，成功地應(yīng)用在狗身上，減輕了糖尿病癥狀。1922年在病人身上使用成功。1926年成功地結(jié)晶化。

胰島素的歷史

早年的胰島素是從動物中提取的，牛，豬，羊等等?，F(xiàn)在的胰島素基本都為重組DNA的人源胰島素或者在人源胰島素基礎(chǔ)上的合成產(chǎn)物。胰島素的歷史1965年我國首次合成了有活性的結(jié)晶牛胰島素。13人胰島素結(jié)構(gòu)14豬胰島素結(jié)構(gòu)第一個應(yīng)用于臨床的人源胰島素基礎(chǔ)上半合成胰島素，Lispro(賴脯人胰島素)，防止胰島素分子間聚合。引起胰島素釋放的藥物：Beta激動劑Alpha拮抗劑膽堿能激動劑茶堿抑制胰島素釋放的藥物：Beta拮抗劑Alpha激動劑膽堿能拮抗劑（M拮抗劑）

胰島素抵抗胰島素抵抗是二型糖尿病的根本原因。OBESITYANDINSULINRESISTANCE????20【體內(nèi)過程】口服易被消化酶破壞，皮下注射吸收快，作用迅速。為延長作用時間，可加入堿性蛋白和鋅制成中效和長效胰島素制劑。在肝和腎中滅活，半衰期為9min，作用可維持數(shù)小時。21

胰島素控制血糖的理想策略多次注射速效胰島素以長效胰島素提供一個基礎(chǔ)水平BLS

胰島素單位的定義（1）兔單位：注射于斷食24小時體重2千克的家兔，5小時內(nèi)以其血糖量半減的胰島素的最低量，作為一個胰島素單位。（2）臨床單位：兔單位的1/3．（3）國際單位：結(jié)晶胰島素0.0155毫克的功效，1935年國際聯(lián)盟生物學(xué)制品標準設(shè)置委員會決定。胰島素的生理作用急速作用（秒）促進葡萄糖、氨基酸及K+向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運快速作用（分）促進蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解促進糖酵解和糖原合成抑制糖原分解和糖異生延緩作用（小時）通過影響DNA，促進成脂過程等按起效時間以三種方式（速度）調(diào)節(jié)靶細胞的活動增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白對血糖（Glu）的轉(zhuǎn)運加速Glu的有氧氧化和無氧酵解促進糖原合成和儲存抑制糖原分解和糖異生1糖代謝血糖★胰島素缺乏：血中Glu不能被細胞儲存和利用，因而血糖濃度升高，如超過腎糖閾時，從尿中排出促進脂肪合成抑制脂肪分解2脂肪代謝游離脂肪酸酮體3蛋白質(zhì)代謝加速氨基酸向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運加速DNA、RNA的生成加速核糖體的翻譯過程抑制蛋白質(zhì)分解抑制糖異生，使原用于糖異生的氨基酸用于合成蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)合成4促生長作用生長激素和性激素對蛋白質(zhì)合成的促進作用，需要胰島素存在5其它激活Ｎa+-K+-ATP酶，促進K+內(nèi)流，增加細胞內(nèi)K+濃度促進蛋白質(zhì)、脂肪及核甘酸等的合成【作用機制】胰島素受體（INS-R）α亞單位：含INS結(jié)合部位

β亞單位：含酪氨酸激酶INS與R結(jié)合后：

1·R構(gòu)型改變→

TK磷酸化→胞內(nèi)其他蛋白磷酸→

生物效應(yīng)2·葡萄糖轉(zhuǎn)運體4（GLUT4）由胞漿內(nèi)向細胞表面再分布→促進葡萄糖的轉(zhuǎn)運3·激活Na-K-ATP酶→促進鉀內(nèi)流

2930【臨床應(yīng)用】GIK液（極化液）：Glu+胰島素+KCl促進鉀內(nèi)流，恢復(fù)細胞膜的極化狀態(tài)，防治心梗時的心律失常減少缺血心肌中游離脂肪酸提供能量以利于心臟功能恢復(fù)314.脂肪萎縮（胰島素抵抗）【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)過敏反應(yīng)原因表現(xiàn)處理異體蛋白產(chǎn)生抗體制劑純度低,含雜質(zhì)注射部位瘙癢皮疹、血管神經(jīng)性水腫等偶有過敏性休克H1受體阻斷劑或糖皮質(zhì)激素改用其他種屬胰島素、高純度或人胰島素不良反應(yīng)低血糖癥胰島素過量速效胰島素中長效胰島素預(yù)防無警覺性低血糖昏迷未按時按量進餐、運動過量等心悸、出汗、震顫、饑餓感等交感系統(tǒng)興奮癥狀嚴重者昏迷、驚厥、休克甚至死亡CNS功能障礙：頭暈、嗜睡、精神失常及運動障礙等患者應(yīng)熟知前驅(qū)癥狀，自備食品或藥品，重者立即靜推50%Glu老年患者、注射胰島素時間過久或植物神經(jīng)病變者可無典型癥狀，立即昏迷，應(yīng)警惕不良反應(yīng)胰島素耐受性急性型創(chuàng)傷、感染、手術(shù)、情緒激動等應(yīng)激狀態(tài)血中抗胰島素物質(zhì)增多酮癥酸中毒時酮體和脂肪酸增多、PH降低妨礙胰島素作用處理誘因并在短時間內(nèi)增加胰島素用量不良反應(yīng)胰島素耐受性慢性型指無酮癥酸中毒和拮抗胰島素因素存在時，DM患者每日胰島素用量超過200U受體前異常:胰島素抗體妨礙與受體結(jié)合受體水平異常:受體數(shù)目和親和力減小受體后異常:靶細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)異常選用抗原性小的胰島素(高純度或人)見于多次肌注部位高純度制劑或換注射部位不良反應(yīng)脂肪萎縮其他不良反應(yīng)反應(yīng)性高血糖胰島素過量而發(fā)生輕度低血糖時代償性生長激素、腎上腺素、胰高血糖素和糖皮質(zhì)激素分泌增加形成高血糖甚至糖尿藥物相互作用糖皮質(zhì)激素,腎上腺素及其他β受體激動劑可升高血糖,拮抗胰島素作用需增加外源性胰島素用量藥物相互作用最好不合用選擇性β2受體阻斷劑較為適合β受體阻斷劑阻斷低血糖時交感興奮所致代償性血糖升高,掩蓋心率加快等早期低血糖癥狀,有導(dǎo)致嚴重低血糖的危險藥物相互作用乙醇能抑制糖異生,減少肝臟Glu輸出,故大量酗酒可導(dǎo)致嚴重低血糖,甚至危及生命戒酒第二節(jié)口服降血糖藥

共性：可口服、作用弱、慢，不能代替胰島素，用于輕中型糖尿病。不同：化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機理、適應(yīng)癥不同。4243防治心血管并發(fā)癥胰島素促泌劑44對正常人和胰島功能尚存者磺酰脲類【藥理作用】1、降血糖2、抗利尿3、對凝血功能的影響對正常人和胰島功能尚存者有效對Ⅰ型DM及已切除胰腺者無效氯磺丙脲能促進抗利尿激素分泌并增強其作用格列齊特和格列波脲減弱PLT粘附力，刺激纖溶酶原合成，恢復(fù)纖溶活力，減少心血管并發(fā)癥適用于老年性DM和伴有有血管并發(fā)癥的DM463.臨床應(yīng)用Ⅱ型糖尿?。∟IDDM）胰島功能尚存者胰島素耐受者尿崩癥——氯磺丙脲，促進抗利尿激素的分泌474.不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)惡心、腹痛、腹瀉粒細胞減少肝損害

1-2個月低血糖持久神經(jīng)系統(tǒng)癥狀氯磺丙脲老年糖尿病不宜用485.藥物相互作用與其他藥物競爭蛋白→游離藥物增加→低血糖如保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素某些藥物可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用（抑制代謝或排泄）如氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥49瑞格列奈（Repaglinide），那格列奈（Nateglinide）促胰島素分泌藥，可模擬胰島素的生理性分泌。機制與磺脲類極其相似，但起效快，消失亦快，適于餐前使用。主要適用于II型糖尿病患者，老年糖尿病和糖尿病腎病患者也可服用。對磺酰脲類藥物過敏者仍可使用。主要副作用為低血糖。胰島素促泌劑50胰島素增敏藥噻唑烷二酮類羅格列酮（rosiglitazone，文迪雅）

環(huán)格列酮（ciglitazone）

吡格列酮（pioglitazone）

恩格列酮（englitazone）51作用機制激動PPARgamma（Perixisomeproliferatoractivatedreceptorgamma，過氧化物酶增殖受體gamma）。藥理作用增加周圍組織對胰島素的敏感性，也可降低肝臟生成葡萄糖。加強特定的葡萄糖載體的生成，加強葡萄糖轉(zhuǎn)運入肌肉和脂肪。必須在胰島素存在的前提下方可生效。臨床應(yīng)用胰島素抵抗II型糖尿病注意事項及不良反應(yīng)原型藥曲格列酮因肝毒性而被召回，其余藥物應(yīng)用時也需注意監(jiān)測肝功能。其他不良反應(yīng)包括貧血，體重增加，水腫和血容量增加。與胰島素共用時，更易出現(xiàn)水腫，不可用于III級及IV級心力衰竭病人。54雙胍類甲福明（metformin，二甲雙胍）苯乙福明（phenformin，苯乙雙胍）胰島素增敏藥55雙胍類作用機制促進組織對葡萄糖的攝取增加肌肉組織中糖的無氧酵解，但不增加有氧氧化。減少葡萄糖在腸道的吸收減少肝糖原異生，減少葡萄糖的生成改善胰島素與受體結(jié)合及受體后機制，增強胰島素的作用拮抗胰高血糖素作用56雙胍類作用特點具有抗高血糖作用，但不會導(dǎo)致低血糖。不引起胰島素的釋放對正常人血糖水平無影響，但在糖尿病病人中能降低過高的血糖水平。57雙胍類臨床應(yīng)用輕癥非胰島素依賴型糖尿病，特別適用于有胰島素抵抗的肥胖患者。也可與胰島素合用，減少胰島素用量。實驗性地被用于其他胰島素抵抗疾病，包括多囊卵巢，非酒精性脂肪肝及青春期早熟。58雙胍類不良反應(yīng)一般不良反應(yīng)包括口臭，胃腸道反應(yīng)等，發(fā)生率高于磺酰脲，初治時可能出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。嚴重不良反應(yīng)為乳酸性酸血癥，甚至發(fā)生酮尿。苯乙雙胍發(fā)生率高達50%，可致死。肝腎功能不佳者更易發(fā)生。二甲雙胍發(fā)生率低得多，每千病人/年發(fā)生率小于0.1，死亡率更低。注意鑒別糖尿病酮癥酸中毒與雙胍類所致的酮尿。

α-葡萄糖苷酶糖原分解為葡萄糖的關(guān)鍵酶，分解

α-1,4和α-1,6糖苷鍵。

α-葡萄糖苷酶水平增加則葡萄糖水平增高。HydrolysisofStarch:Actionsofα-GlucosidaseandAmylase61α-葡萄糖苷酶抑制藥阿卡波糖（Acarbose，拜糖平）米格列醇（Miglitol）伏格列波糖（Voglibose，倍欣）不增加胰島素水平。改善血糖而沒有體重增加或低血糖的風(fēng)險。阿卡波糖可逆性，競爭性地與alpha-葡萄糖苷酶，以及胰淀粉酶結(jié)合，阻止水解生成葡萄糖?？诜詹?，生物利用度低（<2%）？代謝后經(jīng)腎臟排泄。胃腸道副作用大。腹脹，腹痛，腹瀉等。α-葡萄糖苷酶抑制藥α-葡萄糖苷酶抑制藥米格列醇與阿卡波糖相近，為alpha-葡萄糖苷酶的競爭性抑制劑。與阿卡波糖的不同之處：被吸收得更多，但不被代謝，原形經(jīng)腎臟排泄。胃腸道反應(yīng)較輕。α-葡萄糖苷酶抑制藥伏格列波糖機制與阿卡波糖，米格列醇基本相同，但更強，較低濃度即可有效抑制alpha-葡萄糖苷酶。很少被吸收或代謝。迅速經(jīng)腎臟排泄。副作用更小。α-葡萄糖苷酶抑制藥共有的副作用腹脹，腹痛，腹瀉，排氣增多。都從腎臟排泄，注意腎功能不全病人。與磺脲類合用時可能加重低血糖作用。普蘭林肽（Pramlintide）新藥物，只能注射給藥，可治療I型糖尿病。為內(nèi)源性短肽胰淀素(Amylin)的類似物。胰淀素為一37氨基酸組成的，由胰島beta細胞和胰島素一起分泌的短肽，在血糖調(diào)節(jié)中起重要作用。包括減緩胃腸排空，減少消化液分泌，減少胰高血糖素分泌，減少餐后肝葡萄糖生成，增進飽腹感等，從而減少餐后血糖高峰。人胰淀素本身注射易產(chǎn)生毒性，故此藥采用部分大鼠胰淀素結(jié)構(gòu)。腸促胰島素類包括葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP，G