備課素材：腫瘤免疫逃逸機(jī)制-高二下學(xué)期生物人教版選擇性必修1

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腫瘤免疫逃逸機(jī)制

在人體免疫系統(tǒng)中，有胸腺、淋巴結(jié)、脾臟、骨髓和黏膜免疫系統(tǒng)等免疫器官，可以及時(shí)清除體內(nèi)出現(xiàn)的病原體、腫瘤和衰變凋亡的細(xì)胞等“異己”成分，從而維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。機(jī)體能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，為什么有些腫瘤還可以瘋狂生長(zhǎng)呢？

腫瘤與機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用的過程分為清除期，平衡期和逃逸期三個(gè)階段。腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細(xì)胞通過各種不同的機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊，從而在體內(nèi)生長(zhǎng)和增殖。腫瘤細(xì)胞免疫原性低下、免疫增強(qiáng)、效應(yīng)T細(xì)胞功能異常、腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制相關(guān)細(xì)胞和分子等的改變都可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生免疫逃逸。

局部T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用(JianCao,2020)

腫瘤細(xì)胞免疫原性低下

MHCⅠ類分子減少或缺失：在腫瘤免疫過程中，腫瘤細(xì)胞表面的MHCI類分子將其體內(nèi)表達(dá)的抗原肽遞送到細(xì)胞表面，抗原肽可以被T細(xì)胞表面的TCR識(shí)別和結(jié)合，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答。當(dāng)這個(gè)過程中的任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常，都可能導(dǎo)致免疫應(yīng)答發(fā)生變化。MHCI類分子表達(dá)減少或缺乏使腫瘤抗原遞呈發(fā)生異常，從而對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）產(chǎn)生耐受，可造成腫瘤在宿主體內(nèi)持續(xù)性生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移性增強(qiáng)和預(yù)后不良。經(jīng)典的HLAI類分子的下調(diào)或完全抑制會(huì)導(dǎo)致抗原遞呈減弱和CTL識(shí)別降低；另外，非經(jīng)典的HLAI類分子HLA-G可以通過與抑制性受體ILT-2、ILT-4和KIR2DL4直接結(jié)合，對(duì)NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞發(fā)揮抑制作用。

抗原加工處理缺陷：腫瘤細(xì)胞通過修飾、下調(diào)或完全失去細(xì)胞表面抗原等多種方式使得抗原在合成和加工過程中出現(xiàn)異常，腫瘤細(xì)胞缺乏有效的抗原表位，HLA遞呈抗原受阻或TCR無法正常識(shí)別抗原肽，從而躲避免疫系統(tǒng)的識(shí)別。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞也會(huì)由于基因突變而發(fā)生抗原漂移，改變細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別。

缺乏共刺激信號(hào)：T細(xì)胞激活除了需要TCR識(shí)別肽-MHC復(fù)合物外，還需要共刺激信號(hào)。例如，B7家族是重要的協(xié)同刺激分子，可促進(jìn)或抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。許多腫瘤細(xì)胞缺乏B7分子或其他黏附分子，無法為T細(xì)胞激活提供共刺激信號(hào)。

免疫增強(qiáng)

免疫增強(qiáng)是指血清中存在封閉因子，遮蓋了腫瘤細(xì)胞表面的抗原決定簇，從而有利于腫瘤細(xì)胞逃避效應(yīng)細(xì)胞的識(shí)別和攻擊。腫瘤細(xì)胞或微環(huán)境中的細(xì)胞分泌過多的多糖分子、黏蛋白可覆蓋腫瘤蛋白表面的抗原表位，或形成纖維外殼，導(dǎo)致抗原無法被T細(xì)胞識(shí)別。腫瘤免疫增強(qiáng)不僅與封閉因子有關(guān)，某些致敏淋巴細(xì)胞通過過繼性注入帶瘤宿主，也可刺激腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

效應(yīng)T細(xì)胞功能異常

腫瘤免疫作用除了受腫瘤細(xì)胞自身、腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞之間的作用影響外，T細(xì)胞的狀態(tài)和功能能也對(duì)腫瘤免疫產(chǎn)生影響。在癌癥患者中，腫瘤微環(huán)境的改變顯著影響了T細(xì)胞的表型和功能。T細(xì)胞通過識(shí)別肽-MHC復(fù)合物，啟動(dòng)下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，發(fā)生腫瘤免疫應(yīng)答。當(dāng)T細(xì)胞功能發(fā)生改變，例如T細(xì)胞衰老；T細(xì)胞在癌組織、炎癥部位被長(zhǎng)期激活導(dǎo)致的T細(xì)胞耗竭；弱的共刺激信號(hào)和高抑制信號(hào)引起的T細(xì)胞無能等都可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生免疫逃逸。

腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制相關(guān)細(xì)胞和分子

腫瘤微環(huán)境是指腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移的周圍環(huán)境，除了腫瘤細(xì)胞外，還包括免疫細(xì)胞、免疫抑制相關(guān)的細(xì)胞、蛋白酶、細(xì)胞因子等多種成分。由于腫瘤的迅速生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境整體呈現(xiàn)缺氧狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞和外周組織細(xì)胞大量凋亡，細(xì)胞碎裂釋放的趨化因子會(huì)引起炎癥反應(yīng)，從而改變腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制相關(guān)細(xì)胞和分子參與腫瘤免疫逃逸作用。

免疫抑制相關(guān)細(xì)胞：髓樣抑制性細(xì)胞（MDSC）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞可通過分泌細(xì)胞因子、細(xì)胞間相互作用等途徑抑制T細(xì)胞的增殖和功能。腫瘤及其微環(huán)境中的細(xì)胞因子等可誘導(dǎo)MDSC的趨化和產(chǎn)生，MDSC可以抑制樹突狀細(xì)胞的抗原提呈功能、抑制T細(xì)胞活化增殖。腫瘤細(xì)胞及微環(huán)境中的趨化因子CCL22可與Treg表面的CCR4作用，募集Treg至腫瘤組織中，而Treg的聚集抑制腫瘤特異性T細(xì)胞的免疫功能。Treg可通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-2、分泌IL-10、TGFβ、PGE誘導(dǎo)其他因子的產(chǎn)生的多種方式發(fā)揮抑制作用。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，增強(qiáng)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移，通過分泌IL-10、TGF-β等參與免疫抑制作用。

腫瘤微環(huán)境中存在多種蛋白酶：腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞分泌IDO、ARG、NOS、COX等多種蛋白酶，通過調(diào)節(jié)體內(nèi)氨基酸或脂類的代謝發(fā)揮免疫抑制功能。

腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子：腫瘤細(xì)胞可分泌多種免疫抑制因子和表達(dá)某些蛋白分子，從而下調(diào)免疫效應(yīng)細(xì)胞的活性。TGF-β、IL-10、VEGF具有負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。

在細(xì)胞信號(hào)通路中，各種細(xì)胞之間的相互作用、蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜、不同的免疫抑制因子之間也存在相互作用共