不對稱氧化反應

關于不對稱氧化反應第1頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二一、Sharpless環(huán)氧化反應1、基本概念；2、Sharpless環(huán)氧化反應的特點：3、Sharpless環(huán)氧化反應的機理：4、

2,3—環(huán)氧醇的開環(huán)反應；5、Payne重排后開環(huán)。

第2頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（1）基本概念：

烯丙醇及其衍生物在鈦酸酯參與下的不對稱環(huán)氧化反應稱為Sharpless環(huán)氧化反應，簡稱為AE反應(asymmetricepoxidation)。

1980年，由SharplessK.B.等研究發(fā)現(xiàn)。第3頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（2）基本化學反應：第4頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

應用過氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）為氧供體，四乙氧基鈦[Ti(OPri)4]和酒石酸二烷基酯（DET，常用的是酒石酸二乙酯）為催化劑，使各種烯丙伯醇衍生物發(fā)生不對稱過氧化。

化學產率為70-90%，光學產率大于90%。

第5頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（3）基本化學試劑：氧化劑：

過氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）；催化劑：

四乙氧基鈦[Ti(OPri)4]，

酒石酸二烷基酯（DET）；反應底物：

烯丙醇及其衍生物。第6頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（4）基本反應過程：第7頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（1）合成手性環(huán)氧醇化合物；（2）得到的環(huán)氧醇可以進行隨后的區(qū)域和立體控制的親核開環(huán)反應，再經過進一步官能團的變換，而獲得多種多樣對映體純的目標化合物。在不對稱合成中的意義：第8頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

Sharpless環(huán)氧化反應是一種通用的標準實驗室環(huán)氧化方法，其對映選擇性和催化性的本質是：

通過選擇具有合適手性的酒石酸酯以及選用烯丙醇的Z-或E-幾何異構體，可以構建起所需要的環(huán)氧化產物

的絕對構型。第9頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二AE反應有利于產生1,2-反式產物。DIPT：酒石酸二異丙基酯第10頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

當使用外消旋的烯丙基仲醇（1）時，對映體之一反應較快。因此，就導致一個有速率差異的過程，它可以用來在一對對映體同時存在的情況下，選擇性的氧化其中的一個反應活性較強的對映體。所以，可以利用Sharpless環(huán)氧化反應體系對外消旋的烯丙基仲醇進行動力學拆分。第11頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二2、Sharpless環(huán)氧化反應的特點：

（1）簡易性：所有的反應組份都是廉價的，并且是商品化的；（2）可靠性：雖然大的R取代基是不利的，但對于大多數(shù)烯丙醇，反應都能成功；第12頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（3）高光學純度：一般>90%d.e.，通常>95%d.e.；（4）對底物中的手性中心相對不敏感：在已帶有手性中心的烯丙醇底物中，手性鈦—酒石酸酯催化劑具有足夠強的非對映面優(yōu)先性，能夠克服手性烯烴底物所固有的非對映面優(yōu)先性的影響。第13頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二舉例說明:

對于AE反應，E-取代的烯丙醇的反應較相應的Z-取代底物要快得多。手性E-烯丙醇A在(+)-DET存在下進行環(huán)氧化，在15h內能以大于20:1

的比例得到主要產物B；當用(-)-DET反應時，也能以大于20:1的非對映選擇性得到C。第14頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第15頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

然而，在Z-烯丙醇D的情況下，對于匹配對，要用2周時間以E:F=30:1的比例得到產物；而對于錯配對，則以E:F=3:2的低得多的比例得到環(huán)氧化物。第16頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第17頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（5）產物的絕對構型可以預見：對潛手性烯丙醇衍生物而言，迄今對于圖所示的規(guī)律尚未見有例外。（6）2,3-環(huán)氧醇作為中間體的多用性：新的選擇性轉化擴大了該反應的實用性和意義。第18頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二3、Sharpless環(huán)氧化反應的機理：

在Sharpless環(huán)氧化反應體系中，存在著多種Ti-酒石酸酯配合物，其中，以雙核配合物（見右圖）占主導地位。

第19頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第20頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

反應經過Ti（IV）混合型配合物A（帶有烯丙氧基和TBHP陰離子為配體）進行，烷基過氧化物二齒配位于Ti(IV)中心而受到親電活化，氧轉移至烯鍵上產生了配合物B。第21頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

在B中，Ti(IV)由環(huán)氧烷氧基和叔丁氧基配位；然后烷氧基被烯丙醇和TBHP取代而再生A，完成催化循環(huán)?？梢钥吹?，對映選擇性是由在Ti(IV)上的手性配體，通過決定配位的烯丙醇的構象來控制的。

第22頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二4、2,3-環(huán)氧醇的開環(huán)反應：

Sharpless環(huán)氧化反應的最大應用價值在于：

生成的環(huán)氧醇可以與多種親核試劑發(fā)生區(qū)域選擇性和立體選擇性開環(huán)反應；而立體化學選擇性常常取決于底物中的官能團或底物與試劑之間的配位作用。第23頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二環(huán)氧醇開環(huán)可能的方式：第24頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

2，3-環(huán)氧-1-醇(1)的開環(huán)可以發(fā)生在C2或C3位置上。此時，發(fā)生親核開環(huán)位置上的碳產生構型翻轉，分別得到1，3-二醇和1，2-二醇。第25頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

在堿性條件下，也可以通過Payne重排，首先由結構1轉變?yōu)槟┒谁h(huán)氧化合物2；此時，C2位構型翻轉并且親核進攻發(fā)生在Cl上。第26頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（1）

Ti(OPri)2(N3)2參與的親核開環(huán)：

在150mol%的Ti(OPri)4存在下，親核試劑（如仲醇、疊氮化物、硫醇和游離醇）主要進攻2,3-環(huán)氧-1-醇（1）的C3位，C3發(fā)生構型翻轉。

具體開環(huán)方式見下圖：第27頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

Ti(OPrii)4的存在不僅增大了反應的速度，而且提高了多種親核試劑對C3的位進攻的選擇性。第28頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二Ti(OPri)2(N3)2開環(huán)舉例說明如下：第29頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

如圖所示：C3疊氮開環(huán)得到的主要產物是3-疊氨基-1，2-二醇（2）。

（2）經過還原即是1，2-二醇-3-胺，其骨架可以作為合成一系列藥物分子的中間體。

第30頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二應用實例：第31頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二Greene采用此法，從順式肉桂醇（1）出發(fā)，經過不對稱環(huán)氧化反應和將末端羥基氧化成羧酸；再以重氮甲烷酯化，合成得到環(huán)氧化合物（2），76%-80%e.e.；接著以疊氮開環(huán)得到（3），經過一系列反應后，得到紫杉醇側鏈（4）。第32頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二反應條件如下：第33頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

在化學計量的Ti(OPri)4存在下，用等摩爾量的鹵素（Br2，I2）處理2，3-環(huán)氧醇，可以在溫和條件下，高通用性、高區(qū)域選擇性的合成得到鹵代醇。(2)X2—Ti(OPri)4參與的開環(huán)反應：第34頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二舉例說明如下:第35頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第36頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

實現(xiàn)2,3-環(huán)氧醇區(qū)域選擇性開環(huán)的另一條途徑:通過將潛在的N—親核試劑或O—親核試劑連接到羥基上，從而利用其分子內親核性的優(yōu)勢，進行分子內開環(huán)。例如：L—和D—鞘氨醇的對映選擇性合成。（3）由分子內的親核試劑開環(huán)：第37頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二L—鞘氨醇的手性合成：第38頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

2,3-環(huán)氧醇（1）在DBU存在下用過量的CC13CN處理，得到的三氯亞胺酯（2）可用作N-親核試劑；化合物（2）用三乙基鋁處理，生成單一產物（3）[原來的環(huán)氧乙烷（2）或（3）中C3的構型被反轉]；說明：第39頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

化合物（3）經過酸水解得到（4）；

（4）用Li/NH3還原之后，得到了L-赤式鞘氨醇（5a），并以其三乙酸醋（5b）來表征。第40頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二D—鞘氨醇的手性合成：第41頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

為了制備所需的D-赤式異構體D-5，由碳酸對硝基苯酯（2）經過一鍋反應制備芐基氨基甲酸酯（3）。用5摩爾量叔丁醇鉀處理N-親核試劑（3），生成所需的惡唑烷（4），Li/NH3裂解產生了D-赤式鞘氨醇D-5a。它也以三乙酸酯D-5b得到表征。第42頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

在堿性條件下，親核開環(huán)可以通過Payne重排在C1位上發(fā)生，生成2，3-二醇。多種親核試劑（如：PhS-、BH4-、CN-、TsNH-等）可以用于此目的。5、Payne重排后開環(huán)：第43頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

這一合成途徑為手性碳水化合物的非對映選擇性合成提供了一個新的方法。例如：在四、五、六碳糖的合成中，不對稱環(huán)氧化和環(huán)氧醇的開環(huán)是關鍵步驟。第44頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二舉例說明：丁糖醇的制備第45頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

化合物1(2R，3S)和2(2S，3R)

，在質子性溶劑中，與苯硫酚和氫氧化鈉反應，發(fā)生環(huán)氧醇部分的堿催化Payne重排。重排時，C2的構型翻轉，PhS-進攻發(fā)生在C1位上，生成蘇式二醇3和赤式二醇

4

。通過隨后的反應分別轉化為相應的L-蘇糖醇和L-赤糖醇的四乙酸酯。第46頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二二、非官能團化烯烴的不對稱氧化：

在有機合成中，非官能團烯烴的不對稱環(huán)氧化問題難度更大，也更具有普遍性。此時，在烯烴與金屬配合物之間不易形成螯合物，因此，要實現(xiàn)底物反應點上對映面選擇性更加困難。

下面介紹Salen配合物對簡單烯烴的對映選擇性催化環(huán)氧化反應。第47頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二內容提要：1、基本合成反應；2、金屬salen配合物—催化劑；3、合成試劑及要求；4、應用舉例。第48頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二1、基本合成反應：第49頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二2、金屬salen配合物—催化劑：第50頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

在氧化劑存在的條件下，金屬salen配合物作為催化劑，具有將氧化錳（或其它過渡金屬）活化中間體中的氧向烯烴轉移的作用。這是一個與細胞色素氧化酶P-450作用類似的仿生過程。其設計思想來源于對P-450活性部位—金屬卟啉配合物的化學模擬，并引入手性因子。第51頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二3、合成試劑及要求：氧化劑：亞碘酰苯(PhIO，用于有機溶劑中)、次氯酸鈉水溶液(用于水作溶劑的反應)。金屬salen配合物：許多過渡金屬離子均可以制備催化劑，但是，以Mn(III)-salen配合物最為有效。底物：對于底物基本無特殊要求。第52頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二4、應用舉例：（1）第53頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二催化劑結構：第54頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二應用舉例:(2)Tonabersat的合成：英國SmithkineBeechamPlc.

公司正在研究的抗偏頭痛新藥，II期臨床。作用機制為：抑制K+介導的電勢傳導和相關的NO的釋放。化學結構見右圖：第55頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二合成關鍵步驟——烯鍵不對稱環(huán)氧化：第56頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第57頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二三、烯烴的不對稱雙羥基化反應(AD):1、基本合成反應：2、反應體系簡介；3、金雞納生物堿體系的面選擇性；4、作用機理；5、應用舉例。第58頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二1912年Hoffman首次表明：在次級氧供體（例如：氯酸鉀、氯酸鈉）的存在下，使用催化量的四氧化鋨(OsO4)，烯烴可以發(fā)生順式催化雙羥基化反應。

1980年，Sharpless首次報道了真正意義上的用四氧化鋨為雙羥基化試劑的烯烴不對稱雙羥基化反應（AD反應，或Sharpless雙羥基化反應）：1、基本合成反應：第59頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二雙羥基化基本合成反應：第60頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二金屬鋨源：OsO4次級氧供體：過氧化氫、t-BuOOH、N-甲基嗎啉-N-氧化物、過碘酸鈉、O2、次氯酸鈉、鐵氰化鉀等。親核性配體：吡啶、叔胺等堿性物質。例如：金雞納生物堿奎寧、奎尼定及其衍生物。溶劑：水或水性混合溶劑（非均相反應）。2、反應體系簡介：第61頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（1）親核性配體舉例：第62頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二親核性配體設計思想：

通過大量的研究工作，人們總結出的親核性配體設計的經驗規(guī)律為：

配體與四氧化鋨配位結合越牢固，催化性配合物就越穩(wěn)定，最終產物的e.e.值就可能越高。

常用的親核性配體列表如下：第63頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第64頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第65頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（2）標準化商用試劑：

將手性催化劑DHQD-OAr或DHQ-OAr、金屬鋨源、氧化劑和配體聯(lián)合配制成的AD-mix-α和AD-mix-β，可以控制雙羥基化反應從底物平面的面上或面下發(fā)生。

AD-mix-α和AD-mix-β已經商品化。利用AD-mix-α和AD-mix-β作為不對稱雙羥基化試劑，可實現(xiàn)各種烯烴的不對稱雙羥基化反應。第66頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二3、金雞納生物堿體系的面選擇性：第67頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

通過使用立體結構不同的金雞納生物堿衍生物（例如：9-乙酰氧基二氫奎尼定——DHQD-OAc或9-乙酰氧基二氫奎寧——DHQ-OAc），即可以控制雙羥基化反應的面選擇性是β-面還是α-面。第68頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二4、作用機理：

在有機化學中，四氧化鋨與烯烴的不對稱雙羥基化反應是最可靠并最具選擇性的轉化方法之一。應用二胺和金雞納生物堿衍生物作手性配體，實現(xiàn)烯烴不對稱雙羥基化的作用機理為：第69頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第70頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二5、應用舉例：第71頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

芳基丙基醚（1），以良好的e.e.值進行雙羥基化反應，生成化合物（3），這是合成手性普萘洛爾（4）的途徑之一。第72頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二四、不對稱羥氨化反應(AA反應):1、Sharpless不對稱羥氨化反應；2、反應體系簡介；3、反應機理；4、應用舉例。第73頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

許多生物活性的化合物(包括藥物)，均具有β-氨基醇的結構單元。

將氨基和羥基直接引入到烯烴分子中，是制備β-氨基醇的最簡單和最有效的方法。最理想的結果:所使用的反應不但能高效的在目標分子中同時引入氨基和羥基，而且，具有區(qū)域選擇性或對映選擇性。第74頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

在鋨催化劑作用下，氮和氧對烯烴的不對稱加成反應稱為Sharpless不對稱羥基氨基化反應，也叫做不對稱羥氨化反應或簡稱稱為AA反應(asymmetricaminohydroxylation)。

Sharpless不對稱羥氨化反應能以優(yōu)異的對映選擇性和極好的產率，直接將羥基和氨基兩種官能團引入到烯烴分子中去。1、Sharpless不對稱羥氨化反應：第75頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二不對稱羥氨化基本合成反應：第76頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二2、反應體系簡介：金屬鋨源：OsO4親核性配體：與不對稱雙羥基化反應相同氮源供體：對甲苯磺?；然?氯胺T)等氧源供體：水底物要求：最好是強的缺電子烯烴及其衍生物；而且E-烯烴的反應選擇性高于Z-烯烴。第77頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二3、應用舉例：

以對甲苯磺酰基氯化物（氯胺T）為氮源、用水作為氧源處理時，烯烴（1）發(fā)生磺酰氨基和羥基的對映選擇性加成反應，得到羥氨化合物（