代謝綜合癥在慢病管理中的重要意義

關(guān)于代謝綜合癥在慢病管理中的重要意義第1頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二目錄一、代謝綜合征的定義二、代謝綜合征的流行病學(xué)三、代謝綜合征在慢病防治中的意義四、關(guān)注代謝綜合征五、代謝綜合征的防治第2頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二一、代謝綜合征的定義第3頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二概念提出

代謝綜合征(metabolicsyndrome，MS)表現(xiàn)為多種心血管病危險(xiǎn)因素在同一個(gè)體聚集。

1923年Kylin首次將高血壓、肥胖和痛風(fēng)這組疾病定義為“x綜合征”，在人們認(rèn)識MS的過程中，其稱謂曾有“富裕綜合征”、“胰島素抵抗綜合征”、“代謝失調(diào)綜合征”等。

真正成為研究熱點(diǎn)是在1988年Reaven詳細(xì)闡述了該綜合征與胰島素抵抗的致病機(jī)制，故又稱Reaven綜合征。1999年，世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦使用“代謝綜合征”來命名，其組分主要包括糖耐量受損(糖尿病、糖耐量低減)、脂代謝紊亂、高血壓、肥胖或中心性肥胖、微量白蛋白尿等代謝異常。

第4頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二3種MS定義的區(qū)別

迄今，WHO(1999年)、歐洲胰島素抵抗研究組(EGIR，1999年)、美國國家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組(NCEP·ATPⅢ，2001年)、美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE，2003年)、國際糖尿病聯(lián)盟(IDF，2005年)等組織分別提出過各自的MS定義，但國內(nèi)外常用的是WHO和NCEP．ATPⅢ兩種定義。我國中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會也提出了適合我國人群的專用Ms定義(CDS，2004)。3個(gè)定義相同之處為MS的主要臨床結(jié)局為冠心病或心血管疾病，且在有糖尿病的患者中不排除MS的診斷。第5頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二表1代謝綜合征的三個(gè)常用定義的比較

診斷條件：*糖代謝異?；A(chǔ)上其他4項(xiàng)中至少2項(xiàng)，#為任意5項(xiàng)中至少3項(xiàng)，△為任意4項(xiàng)中至少3項(xiàng)；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；BMI：體質(zhì)指數(shù)，F(xiàn)PG：空腹血糖，2hPG：糖負(fù)荷2h后血糖值；ImmHg=0．133kPa第6頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二表中3個(gè)定義相同之處為代謝綜合癥都包括了糖尿病及其前期糖代謝紊亂、高血壓及其前期血壓邊緣升高、血脂紊亂、肥胖及中心性肥胖，而以糖代謝異常為主要條件。近年來，MS對心血管疾病的危害性已引起人們越來越多的關(guān)注。在不同個(gè)體和群體中，MS的組分又表現(xiàn)出復(fù)雜多樣性，具體到怎樣的組合才是MS，迄今看法各異，目前廣泛推薦使用的幾個(gè)定義存在著一定的差異。由于定義的不同，導(dǎo)致Ms患病率的研究結(jié)果有較大差異。

供臨床使用的代謝綜合征全球定義——國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)的代謝綜合征新定義——根據(jù)IDF新定義,必須具備以下條件才能將某一個(gè)體定義為患有代謝綜合征:第7頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二代謝綜合征全球共識第8頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二IDF新定義的意義代謝綜合征及其每個(gè)組分的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且了解不多,認(rèn)為中心性肥胖和胰島素抵抗是重要的致病因素。中心性(腹型)肥胖,通過腰圍即可確定,且與其他每個(gè)代謝綜合征組分包括胰島素抵抗獨(dú)立相關(guān),在此新定義中它是診斷代謝綜合征的必需的危險(xiǎn)因子。胰島素抵抗在日常臨床實(shí)踐中難以測定,不作為必要條件。致動脈粥樣變血脂異常包括TG升高和HDL2C降低,以及載脂蛋白B(ApoB)升高、小而密LDL及小HDL顆粒,所有這些因素都有獨(dú)立致動脈粥樣硬化作用,且常見于2型糖尿病和代謝綜合征患者。低HDL2C和高TG常與胰島素抵抗伴存,不管有無糖尿病,二者均為冠心病(CHD)危險(xiǎn)因子。第9頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二二、代謝綜合征的流行病學(xué)第10頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二

代謝綜合征的患病率在不同人群依據(jù)不同的定義，其結(jié)果小同：(1)無論應(yīng)用何種定義，白種人的患病率均高于亞洲人群，尤其是西班牙白種人。年齡為35—74歲的中國群體中，MS的標(biāo)化患病率男性為9．8％，女性為17．8％(修正ATPIII定義)。(2)性別差異住各種族中情況不同，應(yīng)用ATPllI定義，白種人一般男性高于女性，西班牙裔白種人、墨西哥裔白種人和黑人則是女性高于男性。中國的研究結(jié)果顯示女性高于男性。(3)成人患病率均隨著年齡的增加呈上升趨勢。研究結(jié)果顯示，≥50歲的白種人群中MS患病率達(dá)30％以上，≥6O歲的人群高達(dá)40％。從全球范圍看，MS的流行及增長趨勢不容樂觀。在1988至1994年美國年齡在20歲及以上的群體中，MS標(biāo)化患病率達(dá)24％(ATPⅢ定義)，在1999至2000年間MS患病率上升到27％。據(jù)估計(jì)，目前美國大約有4700萬人患有代謝綜合征。在If中國，根據(jù)NCEP-ATPIII定義約有6400萬成人患有MS，根據(jù)最新的IDF定義則上升為7700萬人。1．流行特點(diǎn)：第11頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二我國幅員遼闊，人口眾多，城市化和工業(yè)化程度不一，MS患病情況較為復(fù)雜?？傮w來看，北方高于南力‘，城市高于農(nóng)村，女性高于男件。賈偉平等報(bào)道在上海2個(gè)社區(qū)人群巾，年齡為2O一74歲的人群MS標(biāo)化患病率分別是17．14％(WHO定義)和10．95％(ATPllI定義)。11省市隊(duì)列研究結(jié)果顯示，應(yīng)用修正ATPllI定義的MS標(biāo)化患病率為13．3％(35—64歲組)?；疾÷孰S年齡的增長而增加，45歲之前男性明顯高于女性，45歲及以后女性明顯高于男性。我國香港25—74歲的一般人群中，應(yīng)用ATPllI定義及其修正定義的MS標(biāo)化患病率分別是17．1％和21．9％L26J，明顯高于內(nèi)地。而在特殊人群，例如糖尿病患者或其高危人群中，無論應(yīng)用何種定義，MS患病率更高。譚少珍等在2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用WHO、CDS及AYPllI定義所得到的患病率分別為61．4％、61．8％和48．2％，北京市東城區(qū)糖尿病高危人群中的MS患病率也分別達(dá)到22．4％、20．9％和14．6％，明顯高于一般人群。我國正處于重要的社會轉(zhuǎn)型期和經(jīng)濟(jì)的快速增長期，人們的生存環(huán)境和生活方式發(fā)生了變化，人口進(jìn)一步老齡化，未來亟需加強(qiáng)防治MS及心血管等疾病。由于Ms的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制和防治措施涉及多學(xué)科，在相關(guān)研究和防治實(shí)踐中要加強(qiáng)跨學(xué)科的交流與合作。2．我國的流行情況：第12頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二三、代謝綜合征在慢病防治中的意義第13頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，作為危險(xiǎn)因素的聚集體，MS與心血管病發(fā)病和死亡的增加相關(guān)，尤其在男性。

Isomaa等報(bào)道，在平均隨訪6．9年中，MS患者(WHO定義)冠心病和腦卒中的發(fā)病危險(xiǎn)增加了2倍，全死因(18。0％，4，6％；P<0．001)和心血管疾病死亡率也明鼎升高(12．0％，2．2％；P<0．001)。Lakka等在缺皿性心臟病危險(xiǎn)因素研究中，調(diào)整常見的心腦血管病危險(xiǎn)因素后，對1209名42—6O歲基線調(diào)查時(shí)尤心血管病、癌癥或糖尿病的芬蘭男性進(jìn)行11．4年的隨訪，結(jié)果顯示MS患者心血管病死亡危險(xiǎn)分別增加了3．2倍(美國國家甘日固醇教育計(jì)劃成人治療組定義，NCEPATPm)和2．9倍(修正WHO定義)。因此，研究制定有效篩查患有代謝綜合征高危人群的檢出定義就成為了首要問題。第14頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二四、關(guān)注代謝綜合征第15頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二1．MS的表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制

1．1MS的核心——胰島素抵抗從普通意義上講，IR即胰島素促進(jìn)葡萄糖利用能力的下降。由于葡萄糖利用減少引起血糖水平升高，繼而胰島素代償性增多．表現(xiàn)為高胰島素血癥，這是IR的直接表現(xiàn)。

目前測量IR水平的方法主要有：(1)高胰島素鉗夾試驗(yàn)；(2)間歇采樣靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)(SIGT)；(3)HOMA—IR測定，它的計(jì)算公式為：IR=胰島素(mμ/m1)×葡萄糖mmol／L)±22．5；(4)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。其中高胰島素鉗夾試驗(yàn)是檢測IR的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于操作繁瑣，難以在臨床上應(yīng)用，所以目前應(yīng)用最廣泛的仍是MOMA—IR測定

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1．2MS引起的病理生理改變IR會引起一系列的不良后果．可對重要器官產(chǎn)生損害，胰腺也是IR受累的主要器官。為了代償對胰島素需求的增加．胰島素分泌也相應(yīng)增加。在這種應(yīng)激狀態(tài)下．存在糖尿病遺傳易感因素的個(gè)體，其胰腺B細(xì)胞的凋亡速度就會加快．非常容易出現(xiàn)高血糖，從而發(fā)展成為臨床糖尿病。IR同時(shí)啟動了胰島細(xì)胞上的一系列炎癥反應(yīng)。高糖毒性和脂毒性都會對B細(xì)胞造成明顯的損害。胰島中胰淀素沉積增多，進(jìn)一步促進(jìn)B細(xì)胞凋亡IR還會對全身造成影響。IR會啟動一系列炎癥反應(yīng)，IR個(gè)體的炎癥因子標(biāo)記物，如C反應(yīng)蛋白(CRP)和細(xì)胞因子白介素一6(1L-6)水平會明顯升高。IR還會通過對內(nèi)皮功能的損害，加速動脈粥樣硬化的進(jìn)程及凝血和纖溶狀態(tài)的失衡，出現(xiàn)高凝狀態(tài)。第17頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二1．3脂肪代謝和MS內(nèi)臟脂肪堆積是MS的重要特征，也是導(dǎo)致IR的主要原因。目前認(rèn)為，內(nèi)臟脂肪含量受遺傳因素的影響，亞裔人群就具有脂肪容易堆積在內(nèi)臟的特點(diǎn)。在內(nèi)臟脂肪堆積的個(gè)體中，首先受累的臟器是肝臟。過多的游離脂肪酸沉積在肝臟，即可導(dǎo)致脂肪肝，并可引起肝酶水平升高，甚至造成肝臟結(jié)構(gòu)的改變。同樣，脂肪在胰腺堆積后可造成B細(xì)胞功能障礙。脂肪在內(nèi)臟的堆積還會引起VCDL—C升高和脂聯(lián)素水平下降等一系列重要反應(yīng)。第18頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二1．4MS與炎癥絕大多數(shù)心梗可以用9種危險(xiǎn)因素來預(yù)測，按照危險(xiǎn)性排序依次為：吸煙、血脂異常(載脂蛋白B／載脂蛋白A一1比值異常)、高血壓、糖尿病、腹型肥胖、緊張、每天水果和蔬菜攝人不足、每天缺少運(yùn)動并酗酒。加拿大Jusuf教授指出，這9種危險(xiǎn)因素總體可預(yù)測全球人群的90％以上心梗發(fā)病危險(xiǎn)。對照MS的定義，已包含上述大多數(shù)的心梗危險(xiǎn)因素。動脈硬化的炎癥學(xué)說證據(jù)越來越多，美國Rewers調(diào)查了1207例2型糖尿病(T2DM)患者冠脈鈣化(CAC)與脂聯(lián)素和可溶性白介素一2受體(S1L一2R)之問的關(guān)系．發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平低，MS異常表現(xiàn)多，s1L_2R明顯增高(內(nèi)源性免疫激活標(biāo)志)，可預(yù)測CAC的進(jìn)展，無論是否有T2DM．這種預(yù)測因素均獨(dú)立于其它心血管危險(xiǎn)因素。補(bǔ)體C水平與體質(zhì)指數(shù)(BMI)、總膽固醇、甘油三酯(TG)、血糖水平、糖化血紅蛋白(HbA)正相關(guān)，與高密度脂蛋白(HDL)水平負(fù)相關(guān)，過去有心梗病史的糖尿病患者c，水平亦較高。美國Ajjan發(fā)現(xiàn)，在C基因型中，含CSS純合子的人c水平較高。這些炎癥因素是MS的誘因，MS也可誘發(fā)炎癥，加重這種異常代謝的循環(huán)。第19頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二1．5超重與肥胖是MS的主要病因中心性肥胖是IR的標(biāo)志，在BMI相同的肥胖人群中內(nèi)臟脂肪組織超標(biāo)者比未超標(biāo)者IR的嚴(yán)重性更為明顯。MS與中心性肥胖的發(fā)病率有相當(dāng)?shù)囊恢滦?。在對青年人群的研究中，只有?nèi)臟脂肪組織的增多與MS幾個(gè)主要危險(xiǎn)因素呈線性關(guān)系。研究顯示，腰臀比、BMI和空腹胰島素水平可以很好地預(yù)測MS的發(fā)生，在校正空腹胰島素水平后腰臀比、BMI仍是很好的預(yù)測指標(biāo)。兒童時(shí)期和青春期的肥胖也預(yù)示著成年后MS的發(fā)生。監(jiān)控孩子的體重，并予以關(guān)心幫助是防止成人MS發(fā)病的重要步驟。腹部脂肪更易于分解，是FFA的主要來源。FFA已被證明是IR和B細(xì)胞毒性的重要物質(zhì)。內(nèi)臟脂肪組織血管緊張素原的蛋白表達(dá)水平是皮下組織的2倍，且分泌量隨肥胖程度的增加而增加，對血壓產(chǎn)生影響。脂肪組織11β-羥類固醇脫氫酶(11HSDI)表達(dá)升高。糖皮質(zhì)激素受體僅表達(dá)也升高，致使脂肪局部皮質(zhì)醇增多，生物效應(yīng)增加，出現(xiàn)IR、腹部內(nèi)臟脂肪更增多、高脂血癥和食欲旺盛。無論是兒童，還是成人，也無論是采用飲食、運(yùn)動，還是藥物和手術(shù)治療，只要使體重穩(wěn)定下降10％，均可使總胰島素水平降低．胰島素敏感性提高，MS的發(fā)生率將大大下降。在腰圍、TG、HDL—C、血壓和血糖等5個(gè)因素中，腰圍是MS發(fā)生、發(fā)展的核心和關(guān)鍵因素。有人提出“甘油三酯腰”的概念，即當(dāng)TG≥1．7mmo，且腰圍I>90era，則未來發(fā)生MS的可能性將增加3O倍?？梢?，控制中心性肥胖是防治MS的根本。第20頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二

2.1MS和很多臨床疾病密切相關(guān)．它和心血管、大血管病變的關(guān)系更是引人關(guān)注。MS是心血管疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。MS對心血管疾病的主要影響是加速動脈粥樣硬化，MS個(gè)體的動脈粥樣硬化程度顯著高于正常個(gè)體。有人在一項(xiàng)研究中通過彩色多普勒超聲檢測動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)來評估動脈粥樣硬化程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MS個(gè)體頸動脈IMT比正常個(gè)體高15％。除了上述內(nèi)皮功能異常、高凝狀態(tài)和炎癥因子水平升高以外．另一個(gè)加速動脈粥樣硬化過程的重要指標(biāo)是LDL-C顆粒和密度的大小。MS個(gè)體中．小而密的LDL—C水平更高，這是MS的血脂譜特征，而小而密的LDL-C正是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的主要血脂成分。2.MS的臨床意義和嚴(yán)重后果第21頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二

2．2MS的嚴(yán)重后果

目前．MS已是很常見的臨床綜合征。在血糖正常的人群中．10％成年女性和15％成年男性有MS表現(xiàn)。42％空腹血糖受損(IFG)者為MS，64％糖耐量減低(IGT)者有MS，而78％～84％的T2DM為MS。目前已確認(rèn)，MS是心血管疾病的最主要的危險(xiǎn)因素．能使冠心病和中風(fēng)的發(fā)病率增加3倍。一項(xiàng)研究隨訪了6．9年的MS患者．發(fā)現(xiàn)這些患者的死亡率高達(dá)12％，而非MS患者死亡率僅為2．2％。微量白蛋白尿是MS患者中預(yù)測心血管疾病死亡的最重要危險(xiǎn)因素。MS患者中隨各種代謝紊亂成分的增多心血管疾病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)加大．T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也加大。國外一項(xiàng)冠心病預(yù)防研究提示：基線空腹血糖>4．7mmolFL，TG的對數(shù)i>0．5log(inmolFL)，BMI~>25．65，白細(xì)胞計(jì)數(shù)的對數(shù)>0．251og．收縮壓≥145mmHg．預(yù)示著T2DM發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)較大。兒童中肥胖中高胰島素原血癥也預(yù)示著IGT和T2DM發(fā)病。在167例伴有高胰島素原血癥的兒童肥胖人群中．IGT占24％．T2DM占4％，提示MS在兒童中也是一種重要的預(yù)測因素。IJDL_e升高是預(yù)測兒童后期發(fā)展為肥胖的標(biāo)記。

MS患者的LDL-C變得小而密，致病性增強(qiáng)，發(fā)生心梗的風(fēng)險(xiǎn)加大．是大而疏的LDL-C的3．18倍。第22頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二五、代謝綜合征的防治

第23頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二5．1早期干預(yù)有助于預(yù)防糖尿病和心血管疾病

防治MS的主要目標(biāo)：對于MS個(gè)體目前提倡在還未出現(xiàn)B細(xì)胞功能異常的IR階段．就要進(jìn)行積極的干預(yù)治療，從而預(yù)防個(gè)體進(jìn)展為糖尿病和心血管病。對已有心血管病者則是預(yù)防心血管事件再發(fā)、病殘及死亡率。策略上應(yīng)針對兩種人群：(1)針對有發(fā)生MS的高危人群(I>50歲以上者；有1項(xiàng)或2項(xiàng)MS組成成分但尚不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者：有心血管病、非酒精性脂肪肝，痛風(fēng)、多囊卵巢綜合征及各種類型脂肪萎縮癥者；有肥胖、T2DM、高血壓、血脂異常，尤其是多項(xiàng)組合或MS家族史者；有心血管病家族史者。)(2)針對MS者應(yīng)針對每個(gè)個(gè)體的MS組成成分進(jìn)行多環(huán)節(jié)聯(lián)合治療。各MS組成成分理想的治療目標(biāo)是：①體重降低5％以上；②血壓<125／75mmHg：③LDL—C<2．6mmol／L、TG<I．7mmol／L、HDL—C>1．04mmol／L；④空腹血糖<6．1mmol／L、負(fù)荷后2h血糖<7．8mmol／L及糖化血紅蛋白(HbAlc)<6．5％。第24頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二肥胖病。肥胖病是MS發(fā)病的源頭，因此體重的控制極其重要。體重必須下降7％各種代謝紊亂的成分才能得到改善，并著重監(jiān)測體脂尤其是內(nèi)臟脂肪含量的變動情況。治療中生活方式重塑是一線措施。飲食調(diào)整中除熱量攝人限制外，要多食全谷類及食物纖維。應(yīng)以不飽和脂肪酸代替食物中的飽和脂肪酸或反式脂肪酸．不應(yīng)采用低脂高糖飲食。每周至少要進(jìn)行30min／d，共5次步行以上的輕或中強(qiáng)度運(yùn)動。如果生活重塑不能達(dá)到減體脂的目標(biāo)．可在此基礎(chǔ)上加用減體脂藥物。IR是MS的重要發(fā)病機(jī)制。雙胍類與格列酮類藥物分別從不同機(jī)制增加組織胰島素敏感性?！舅C萃分析表明二甲雙對伴多囊卵巢綜合征的MS者有效，可降低空腹胰島素水平、血壓及LDL—C水平，但對體質(zhì)指數(shù)(BMI)及WTR(腰臀比)影響不明顯。格列酮類藥物從藥理機(jī)制上來說是MS的針對性治療藥物，可通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化減少脂肪外溢到非脂肪組織．降低血游離脂肪酸(rrA)及TG，提高HDL—C水平。雖然格列酮類藥物對LDL-C水平?jīng)]有影響，但可改變LDL的顆粒大小及成分，減少SdLDL水平。格列酮類藥物還可通過調(diào)整脂肪細(xì)胞因子分泌而減少炎癥及凝溶異常?！垦蓙y、高血壓及糖尿病。最近他汀類的辛伐他汀4s臨床藥物試驗(yàn)的亞組分析表明，應(yīng)用其可使MS患者LDL—C水平降低37％，冠心病事件相對危險(xiǎn)降低40％．其機(jī)制可能與降低LDL—C水平及對多種心血管發(fā)病機(jī)制包括對炎癥反應(yīng)的影響。VA一HIT試驗(yàn)應(yīng)用貝特類吉非羅齊表明，5年期間HDL—C平均增加7．5％及TG降低24％，心及腦血管事件分別顯著降低22％到31％，此對有MS患者尤其有效。有高血壓及糖尿病的MS患者應(yīng)按高血壓及糖尿病防治指南來進(jìn)行防治。選擇降糖藥時(shí)則應(yīng)根據(jù)IR及p細(xì)胞功能缺陷程度及兩者之間的關(guān)系來確定。低度炎癥及凝溶異常。目前尚無直接針對纖維蛋白質(zhì)及PAI一1增高的治療藥物．間接的措施是抗血小板治療。對1O年內(nèi)心血管病發(fā)生危險(xiǎn)>1O％的人群來說，小劑量阿司匹林腸溶片的效益作用比值較高。無論在一級或二級心血管病預(yù)防中均表明小劑量阿腸片可減少心血管事件的發(fā)生率。第25頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二5．2．1PPARα/γ激動劑過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)包括α、γ和δ三種亞型。PPARa主要調(diào)節(jié)脂肪酸代謝，PPAR主要控制脂肪細(xì)胞分化。脂肪儲存障礙導(dǎo)致脂肪會在非脂肪組織的異常沉積可能是形成MS的重要原因。Muraglitazar(BMS一2985851：是一種非噻唑烷二酮(TZD)結(jié)構(gòu)的雙PPARα/γ激動劑。嚴(yán)重糖尿病db／db小鼠模型應(yīng)用本品10mg／kg／d和羅格列酮治療2周后，空腹血糖分別下降51％和30％．糖耐量試驗(yàn)曲線下面積分別下降30％和20％。本品還降低TG和皮脂醇水平，且呈劑量依賴性；并使脂聯(lián)素恢復(fù)正常。I期臨床研究表明，與45mg吡格列酮相比，本品的降糖作用更強(qiáng)，患者24h平均血糖下降46mg／dl到100mg／dl，空腹血糖下降50mg／dl到75mg／dl。本品使空腹胰島素和血壓也明顯下降．安全性與耐受性與吡格列酮相似。LY519818：本品為另一種非TZD結(jié)構(gòu)，PPAR3,占優(yōu)勢的雙PPARα/γ激動劑。151例T2DM患者隨機(jī)接受安慰劑、本品1．2mg和羅格列酮8mg治療12周。結(jié)果顯示．與安慰劑組相比．本品和羅格列酮組患者HbAIc分別下降1．20％和0．79％，HDL—C分別升高1O％和4．1％：本品組空腹TG下降86．6mg／d1．羅格列酮組無變化；本品組體重?zé)o變化，羅格列酮組體重稍增加。這類藥物很可能會成為今后MS治療的重要藥物。因?yàn)樗幬镏委烳S應(yīng)對血糖、HDL—C和TG產(chǎn)生影響，而對體重影響不大更是優(yōu)點(diǎn)。苯扎非齊(bezafibrate)：以色列Tenen—baum教授在EASD2004年年會上報(bào)告了PPARet激動劑苯扎非齊心梗預(yù)防試驗(yàn)(BIP)的結(jié)果。BIP為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，病人平均隨訪6．2年．人選者均為以前有心梗史或穩(wěn)定型心絞痛史．TC不高。但部分存在高TG。在高TG組(TG≥200mg／d1)，本品使終點(diǎn)事件下降39．5％(P=0．02)；在MS組．本品明顯降低心梗和心血管死亡的發(fā)生率。更為奇特的是。肥胖基線時(shí)血糖正常者新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)下降41％。非肥胖的空腹血糖異常者的發(fā)病率下降30％，提示在MS長期隨訪中應(yīng)用PPARa激動劑可以降低心血管事件和新發(fā)生的T2DM。

5．2MS的藥物治療第26頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二5.2．2選擇性大麻素受體拮抗劑大麻素(cannabinoid)受體1(CB1)是飲食攝人和脂肪分布的重要調(diào)節(jié)因素．與能量代謝平衡顯著相關(guān)。CB1(一／一)小鼠在標(biāo)準(zhǔn)飲食條件下．其體重與脂肪組織重量明顯低于野生型小鼠，這可能與CB1(一／一)小鼠食欲受到抑制和瘦素敏感性的增加有關(guān)，并且CB1特異性拮抗劑SR141716具有舒張血管、降低血壓和減輕臨床不顯性炎癥的作用。這使選擇性大麻素受體拮抗劑在治療MS方面有著廣闊的應(yīng)用前景。選擇性大麻素受體拮抗劑SR141716(rimohabant)10mg可明顯使體重下降和減少脂肪積聚，改善胰島素敏感性，使空腹血糖正常，改善脂質(zhì)，增加脂聯(lián)素水平。本品是第一個(gè)進(jìn)人臨床試驗(yàn)的選擇性大麻素I型受體拮抗劑，其Ⅲ期臨床研究入選13000例患者．共有500個(gè)中心參加，旨在進(jìn)一步明確CB1受體拮抗劑對肥胖、MS、脂肪代謝紊亂、T2DM和吸煙成癮的影響。ASD2004年年會發(fā)布了本品治療1年的中期研究結(jié)果。研究將繼續(xù)隨訪至2年。研究顯示，經(jīng)過1年治療．與安慰劑相比，本品20mg使體重明顯下降(8．6kg對3．6kg)，腰圍明顯減少(8．5cm對4．5cm)．HDL—C水平升高27％，TG下降10．6％．口服糖耐量試驗(yàn)顯示胰島素水平明顯改善(11．01~u／ml下降至2．3tJ．u／m1)。肥胖者發(fā)生MS的比例由基線水平的42％下降至19．6％主要不良反應(yīng)為惡心、腹瀉和眩暈，但大多輕微而短暫?？傊?，開發(fā)新型大麻素受體拮抗劑已成為未來治療肥胖和MS的方向。第27頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二5．2．3GLP一1類似物：胰高血糖素樣肽一1(GLP一1)具有抑制食欲、降低體重、保護(hù)胰島且量血糖依賴性刺激胰島素分泌的作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)exenatide和I肽酰肽酶1VfDPP—IV)抑制劑均有GLP一1類似物的作用。Exenatide：本品是皮下注射的GLP一1類似物，在磺脲類藥物失效的患者中．10mg本品每月2次皮下注射30個(gè)月后．HbA，較安慰劑組下降0．9％，41％的患者的HbA。低于7％。安慰劑組僅9％達(dá)標(biāo)。MK一0431：本品是高度選擇性DPP—IV抑制劑，口服本品后使內(nèi)源性GLP一1升高。與安慰劑相比．25mg和200mgMK一0431使血糖曲線下面積分別下降22％和26％．GLP一1水平增加1．25倍和2倍，血漿胰島素水平曲線下面積增加22％和22％，血胰高血糖素下降8％和14％。LAP237：本品是另一種口服DPP—IV抑制劑。其療效與MK一0431相似。Livaglutide：本品是第三個(gè)開發(fā)中的DPP—IV抑制劑．其降糖、降體重作用明顯。第28頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二5．2．4PTP一1B抑制劑蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP—lB)是胰島素的信號傳導(dǎo)和生物作用的主要負(fù)性調(diào)節(jié)者，可使胰島素信號大量衰減。開發(fā)PTP一1B抑制劑現(xiàn)已成為治療MS的重點(diǎn)。IDD3是PTP一1B口服抑制劑，db／db小鼠治療模型顯示，與吡格列酮相比，本品使血糖、胰島素及體重明顯下降，是一類很有發(fā)展前景的胰島素增敏劑。第29頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二5．2．5β3腎上腺素能受體激動劑TAK677是一種口服β3腎上腺素能受體激動劑。有研究顯示，其可明顯改善外周組織和肝臟對胰島素的敏感性，使HbAIC降低1．2％．血漿游離脂肪酸下降30％，體重下降3kg．是有效的MS治療藥物。第30頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二4．2．6馬來酸羅格列酮、鹽酸二甲雙胍等：在T2DM早期階段(FBG≤9mmol／L)及早使用羅格列酮，可保護(hù)胰島功能；在中期(FBG9～12mmol／L)與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合治療，可穩(wěn)定血糖；在晚期(FBG≥12mmol／L)．與胰島素聯(lián)合治療能更好地控制血糖。此外，羅格列酮在MS的治療中，除了發(fā)揮降糖作用外．還可減少心血管危險(xiǎn)的發(fā)生．因此在MS的早期．應(yīng)用羅格列酮是非常必要的治療方法。第31頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二第32頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二第33頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二第34頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二糖尿?。喝蜇?fù)擔(dān)不斷增長1AdaptedfromIDF.E-Atlas.Availableat:(accessed05.03.07).2DiabetesAtlas,thirdedition?InternationalDiabetesFederation,2006.國際糖尿病聯(lián)盟(IDF):2

全球目前有2.46億人患糖尿病預(yù)計(jì)到2025年糖尿病患者將達(dá)到3.8億人1Prevalenceestimatesofdiabetesmillitus糖尿病的患病率估計(jì)Nodata<2%2-5%5-8%8-11%11-14%14-17%>17%第35頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病視網(wǎng)膜病變引起成人失明1,2糖尿病腎病導(dǎo)致終末期腎病3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和中風(fēng)增加2-4倍5糖尿病神經(jīng)病變導(dǎo)致非損傷性的下肢截肢7,8

10個(gè)糖尿病患者中有8人最終因心血管疾病而死亡62型糖尿病與嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān)1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.

8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.第36頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病的負(fù)擔(dān)第37頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二

中國冠心病住院患者的糖代謝異常

糖尿病檢出率為52.9%

糖調(diào)節(jié)受損檢出率為24.0%

總的糖代謝異常檢出率為76.9%

單純FPG檢測的漏診率:糖尿病80.5%,IGT:87.4%中華內(nèi)分泌和代謝雜志.2006,22(1)7-10中國7大城市52所三級醫(yī)院3513例住院冠心病患者調(diào)查全體3513例:過去確診糖尿病1153例;入院后2次FPG確診糖尿病97例;其余2263例中通過OGTT發(fā)現(xiàn)糖尿病609例;所有糖尿病患者為1859例.第38頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二為什麼會如此??第39頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病是碳水化合物代謝紊亂性疾病!?糖尿病是碳水化合物代謝紊亂性疾病!主要表現(xiàn)為高血糖高血糖引起了大小血管并發(fā)癥

（單獨(dú)高血糖者

CVD危險(xiǎn)僅輕度增加）第40頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二

糖尿病患者脂代謝異常的發(fā)生率

2型糖尿病

非糖尿病 P值 (n=359) (n=1064)LDL>3.4mmol/l 72.8% 84.4% <0.001

(>130mg/dl)HDL<0.9mmol/l

24.8% 11.7% <0.001

(<35mg/dl)TG>2.3mmol/l

29.2% 13.1% <0.001

(>200mg/dl)摘自MykkanenLetal.Atherosclerosis1991;88:153-161第41頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病中的LDL致動脈粥樣硬化性總體LDL膽固醇濃度與非糖尿病患者相似LDL顆粒具有高度異質(zhì)性：LDL載脂蛋白B糖基化趨向于體積更小，分布更密集，即B型LDL.是引起CHD和動脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因子更加的易氧化小而密LDL升高的人群通常還伴有高甘油三酯和低HDL第42頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二

糖尿病人是代謝綜合征？

第43頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病(NIDDM)的潛在危險(xiǎn)GT/DM-2高胰島素血癥胰島素抵抗脂代謝異常高血壓凝血機(jī)制異常第44頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二糖代謝異常增加腦卒中危險(xiǎn)代謝綜合征？LDL_c？高血糖？第45頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二背景資料

三部委聯(lián)合調(diào)查依據(jù)我國國情，決定將營養(yǎng)調(diào)查、肥胖、高血壓及糖尿病作為一項(xiàng)國家級綜合調(diào)查項(xiàng)目，即

“中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查”。在2002年進(jìn)行首次調(diào)查并堅(jiān)持今后每5年進(jìn)行一次，以建立我國人群營養(yǎng)與健康狀況的監(jiān)測體系，定期提供能綜合反映我國居民營養(yǎng)與健康狀況的白皮書，更清楚地了解膳食營養(yǎng)與慢性疾病的關(guān)系，為國家制訂發(fā)展計(jì)劃及衛(wèi)生政策、為疾病的預(yù)防與控制提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)資源及信息共享并與國際交流接軌。第46頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二抽樣原則、方法和樣本量保證全國樣本代表性及抽樣的可行性和科學(xué)性為原則。采用多階段分層整群隨機(jī)抽樣的方法，按經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平及類型將全國各縣/區(qū)分成大城市、中小城市、一類農(nóng)村、二類農(nóng)村、三類農(nóng)村、四類農(nóng)村共6類地區(qū)。第一階段利用系統(tǒng)抽樣的方法在6類地區(qū)中抽取132個(gè)調(diào)查縣/區(qū)，第二階段在每個(gè)樣本縣/區(qū)中抽取3個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)/街道第三階段隨機(jī)整群抽樣的方法從樣本鄉(xiāng)鎮(zhèn)/街道中抽取2個(gè)村/居委會，第四階段整群抽樣法從樣本村/居委會中抽取90戶的調(diào)查家庭（其中膳食調(diào)查30戶，非膳食調(diào)查60戶）。根據(jù)營養(yǎng)調(diào)查、肥胖、高血壓、糖尿病患病調(diào)查等內(nèi)容對所需總體樣本量進(jìn)行了估計(jì)，決定以25萬人作為詢問調(diào)查及醫(yī)學(xué)體檢兩項(xiàng)內(nèi)容的樣本數(shù)，膳食調(diào)查及實(shí)驗(yàn)室檢測兩項(xiàng)內(nèi)容的樣本數(shù)一致，并從25萬人中抽取，樣本數(shù)定為7.4萬人。第47頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二本文報(bào)告人群43565人25~96歲腦卒中386例代謝綜合征全部指標(biāo)第48頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二不同年齡組伴有或不伴有高血糖（FPG>5.6mmol/l)者代謝綜合征發(fā)生情況

第49頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二

伴有高血糖的代謝綜合征人群

腦卒中發(fā)生率更高第50頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病的本性兇殘無比頑固不化原因何在

？？第51頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二020406080100–5–4–3–2–10123456診斷年數(shù)磺脲類飲食控制二甲雙胍β-細(xì)胞功能(%)*胰島素抵抗β細(xì)胞功能減退胰升糖素水平“升高”

肝糖產(chǎn)生/輸出增加β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭2型糖尿病–病理生理概述第52頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二胰島素抵抗低胰島素分泌0102030405060轉(zhuǎn)換百分率轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病患者

83%存在胰島素抵抗，70%存在胰島素缺乏15.928.7541.5X

XXX胰島素抵抗胰島素敏感(n=195)HaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975–980.第53頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二血糖控制與CVD事件和死亡第54頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二早期代謝控制可以改變

糖尿病的自然進(jìn)程并產(chǎn)生持久獲益86.06.57.07.58.08.59.001234567910試驗(yàn)期（5年）試驗(yàn)后的隨訪期HbA1c(%)0.20.400.6強(qiáng)化治療并發(fā)癥進(jìn)展的累積發(fā)病率1WritingTeamforDCCT.JAMA2002;287:2563-2569.2UKPDS.Diabetes1995;44:1249-1258.常規(guī)治療強(qiáng)化治療第55頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二達(dá)到的治療目標(biāo)糖化血紅蛋白<6.5%膽固醇<4.5mmol/l甘油三酯<1.7mmol/l收縮壓<130mmHg舒張壓<80mmHg8年后達(dá)到治療目標(biāo)的患者%p=0.06p<0.0001p=0.19p=0.001p=0.21Steno-2研究強(qiáng)化組常規(guī)組強(qiáng)化組常規(guī)組強(qiáng)化組常規(guī)組強(qiáng)化組常規(guī)組強(qiáng)化組常規(guī)組第56頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二Steno-2

初級終點(diǎn):所有心血管疾病心血管死亡非致死性心梗冠脈搭橋非致死性中風(fēng)血管重建截肢

8年后的終點(diǎn)事件第57頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二CompositeEndpointofDeathfromCVCauses,NonfatalMI,CABG,PCI,NonfatalStroke,Amputation,orSurgeryforPAD:STENO-2PrimaryCompositeEndpoint(%)MonthsofFollow-upG?dePetal.NEnglJMed2003;348:383-393.02448609636847212Conventional

TherapyIntensive

TherapyP=0.007Hazardratio=0.47(95%CI,0.24–0.73)Copyright?2003MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.第58頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二Steno-2后續(xù)試驗(yàn):任何CVD危險(xiǎn)的患者人數(shù)傳統(tǒng)強(qiáng)化80807072606546613856295025471431Yearsoffollow-up隨訪期間出現(xiàn)主要CVD事件的患者百分率HR=0.41(0.25-0.67),P=0.0003第59頁，共76頁，2023年，2月20日，星期二危險(xiǎn)的患者數(shù)傳統(tǒng)強(qiáng)化Steno-2后續(xù)研究:死亡率8080807877756972636551624357HR=0.54(0.32-0.89),P=0.0153039Yearsoffollow-up患者的死亡率(%)第60頁，共76頁，20