2型糖尿病口服降糖藥新進展11

2型糖尿病口服

降糖藥物新進展糖尿病患病率的增長情況Zimmetetal.DiabMed2003;20:693–702全世界患病率2003:1.89億2025:3.24億增長72%糖尿病嚴(yán)重威脅人類健康

Source: WHOandIDF …而且,流行性日益加劇糖尿病患者*（百萬人全球）200020303+million死亡1+million截肢500,000+腎衰300,000+失明USD150+billion直接護理開支疾病本身已經(jīng)讓我們付出沉重的代價…糖尿病每年給全世界帶來的影響舉例*1+million截肢中國2型糖尿病患者血糖控制現(xiàn)狀

——HbA1c分布情況潘長玉等，中國城市中心醫(yī)院糖尿病健康管理調(diào)查，

《中華內(nèi)分泌代謝雜志》20：420-424，2004達(dá)標(biāo)率%血糖達(dá)標(biāo)患者人數(shù)不足26%25.929.544.601020304050<6.56.5~7.5>7.5胰島素治療胰島素和口服藥口服藥沒有治療美國成年人糖尿病治療情況中國2007版2型糖尿病防治指南中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008；24（2）：2a1-22.飲食、運動、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素3個月后HbA1c>6.5%3個月后HbA1c>6.5%超重/肥胖患者（BMI≥24）飲食、運動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素3個月后HbA1c>6.5%非超重患者（BMI<24）促胰島素分泌

磺脲類格列奈類口服降糖藥分類促進葡萄糖吸收

雙胍類抑制腸道葡萄糖吸收糖苷酶抑制劑增加胰島素敏感性噻唑烷二酮類促胰島素分泌劑磺脲類藥物:sulfonylureas,SU非磺脲類藥物:瑞格列奈 那格列奈

磺脲類作用機理

①與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca++通道，細(xì)胞內(nèi)Ca++升高，促使胰島素胞泌；刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素②胰外作用（增加胰島素敏感性）

a．減輕肝臟胰島素抵抗

b．減輕肌肉組織胰島素抵抗

磺脲類分類第一代磺脲類：甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲類格列苯脲(glibenclamide)優(yōu)降糖格列齊特(gliclazide)達(dá)美康格列吡嗪(glipizide)美吡噠格列喹酮(gliquidone)糖適平第三代磺脲類格列美脲(glimepiride)亞莫利

藥代動力學(xué)藥物最大量日次數(shù)代謝/排泄作用時間(mg/d)(h)(h)格列本脲1.25-151-3肝腎16-2410格列美脲2-81肝腎16-245-9格列吡嗪2.5-302-3肝腎16-242.5-4格列喹酮15-1802-3肝膽81-2格列齊特40-3201-2肝腎10-2410-12瑞易寧5-201肝腎247（格列吡嗪控釋片）達(dá)美康緩釋片30-1201肝腎2412-20磺脲類副作用①磺脲類主要副作用為低血糖--低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。②可能的心血管不良反應(yīng)？？--有爭論

UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應(yīng)（缺血預(yù)適應(yīng)）。餐前30min服用兩種SU類藥物一般不同時應(yīng)用每種SU類藥物一般不超過其極量輕、中度腎功能不全，可用糖適平一旦發(fā)生真性繼發(fā)性失效，應(yīng)及早采用聯(lián)合治療或胰島素磺脲類注意事項原發(fā)性SU類藥物失效

新診斷的糖尿病，應(yīng)用SU類藥物1—3月以上，劑量達(dá)日最大量的1/2或2/3以上，F(xiàn)BG>10.0mmol/L,同時排除飲食、運動和應(yīng)激等因素。繼發(fā)性SU類藥物失效

開始治療一年有效以上，其后排除飲食、運動和應(yīng)激等因素，足量使用足夠長時間沒達(dá)到良好的血糖控制。格列奈類瑞格列奈（repaglinide，諾和龍）

--餐時血糖調(diào)節(jié)劑與磺脲類藥物相似，作用位點不同。在于恢復(fù)胰島素早時相分泌，葡萄糖依賴性，低血糖反應(yīng)少。初始劑量0.5mg，tid，餐前，最大單劑量<4mg；

諾和龍的藥代動力學(xué)特點

諾和龍?可模擬生理性胰島素分泌應(yīng)答快速起效、快速達(dá)峰，確保餐時胰島素快速應(yīng)答快速代謝，兩餐間胰島素分泌恢復(fù)到基礎(chǔ)水平達(dá)峰時間：1小時半衰期：1小時起效時間：0-30分鐘清除時間：4-6小時格列奈類

那格列奈（nateglinide，唐力）氨基酸衍生物，與B細(xì)胞上磺脲類藥物受體亞單位結(jié)合，刺激胰島素分泌快而短暫。起始劑量30-60mg/次，tid，最大劑量120mg/次，餐前服用。促進葡萄糖吸收——雙胍類（1）作用機理①減少肝臟葡萄糖的輸出②促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉③降低脂肪和葡萄糖的氧化④增加小腸葡萄糖的轉(zhuǎn)換雙胍類（2）種類

①苯乙雙胍（降糖靈）②二甲雙胍（格華止）（3）用法小劑量開始，餐中或餐前，250mg/次，根據(jù)血糖調(diào)整劑量。雙胍類（4）藥代動力學(xué)①攝取6小時內(nèi)，從小腸吸收②達(dá)峰時間為1－2小時③半衰期為4－8小時④從腎臟中清除雙胍類（5）副作用①常見有消化道反應(yīng)，惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉②乳酸性酸中毒：多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意雙胍類禁忌癥腎功能減退(女Cr>124umol/L；男Cr>124umol/L）肝功能減退缺血、缺氧狀態(tài)急性并發(fā)癥孕婦，酗酒者，老年人>80歲

二甲雙胍在2型糖尿病中首選2007年ADA糖尿病治療指南α-葡萄糖苷酶抑制劑作用于小腸上皮細(xì)胞刷狀緣競爭性與葡萄糖淀粉酶結(jié)合并抑制其活性延緩淀粉及寡多糖向葡萄糖、果糖轉(zhuǎn)化減低餐后血糖α-葡萄糖苷酶抑制劑（1）藥代動力學(xué)：達(dá)峰時間：1－1.5小時；半衰期：2.7-9.6小時（2）片劑量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg，進餐第一口服用（3）副作用消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉。α-葡萄糖苷酶抑制劑適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者與磺脲類藥物聯(lián)用有互補作用與胰島素聯(lián)合治療1、2型糖尿病糖耐量低減的治療胰島素增敏劑--噻唑烷二酮類（thiazolidinedione，TZD）（1）分類環(huán)格列酮(ciglitazone)匹格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)羅格列酮(rosiglitazone)吡格列酮（pioglitazone（2）作用機理①高選擇性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,過氧化物酶增殖體激活受體γ)②促進外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取，羅格列酮增強脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位③曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和腫瘤壞死因子α，減少胰島素抵抗。④減少肝中糖異生作用⑤無胰島素存在時,不具備降糖作用（4）胰島素增敏劑用法

羅格列酮4-12mg/d，起始劑量4mg/d

吡格列酮15-45mg/d，15mg/d開始（5）胰島素增敏劑副作用

①頭痛、乏力、腹瀉②使用曲格列酮患者可有肝損害，甚至致命③與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖④部分患者的體重增加⑤可加重水腫⑥可引起貧血和紅細(xì)胞減少

小結(jié)藥物促胰島素分泌雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑種類磺脲類非磺脲類

苯乙雙胍（降糖靈）二甲雙胍（格華止）阿卡波糖伏格列波糖羅格列酮吡格列酮作用機理刺激胰島素分泌加強外周組織（肌）對葡萄糖的攝取延緩腸道碳水化合物的吸收提高細(xì)胞對胰島素作用的敏感性，減輕胰島素抵抗服法餐前30分鐘服用餐時或餐后服用餐時第一口飯服用每日固定一個時間服用副作用主要是低血糖腹脹、厭食、腹瀉、惡心、嘔吐腹脹、排氣增加、腹痛、腹瀉與磺脲類、胰島素合用，部分病人可出現(xiàn)低血糖

小結(jié)藥物促胰島素分泌雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑種類磺脲類非磺脲類

苯乙雙胍（降糖靈）二甲雙胍（格華止）阿卡波糖伏格列波糖羅格列酮吡格列酮作用機理刺激胰島素分泌加強外周組織（?。ζ咸烟堑臄z取延緩腸道碳水化合物的吸收提高細(xì)胞對胰島素作用的敏感性，減輕胰島素抵抗服法餐前30分鐘服用餐時或餐后服用餐時第一口飯服用每日固定一個時間服用副作用主要是低血糖腹脹、厭食、腹瀉、惡心、嘔吐腹脹、排氣增加、腹痛、腹瀉與磺脲類、胰島素合用，部分病人可出現(xiàn)低血糖

小結(jié)藥物促胰島素分泌雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑種類磺脲類非磺脲類

苯乙雙胍（降糖靈）二甲雙胍（格華止）阿卡波糖伏格列波糖羅格列酮吡格列酮作用機理刺激胰島素分泌加強外周組織（?。ζ咸烟堑臄z取延緩腸道碳水化合物的吸收提高細(xì)胞對胰島素作用的敏感性，減輕胰島素抵抗服法餐前30分鐘服用餐時或餐后服用餐時第一口飯服用每日固定一個時間服用副作用主要是低血糖腹脹、厭食、腹瀉、惡心、嘔吐腹脹、排氣增加、腹痛、腹瀉與磺脲類、胰島素合用，部分病人可出現(xiàn)低血糖

小結(jié)藥物促胰島素分泌雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑種類磺脲類非磺脲類

苯乙雙胍（降糖靈）二甲雙胍（格華止）阿卡波糖伏格列波糖羅格列酮吡格列酮作用機理刺激胰島素分泌加強外周組織（?。ζ咸烟堑臄z取延緩腸道碳水化合物的吸收提高細(xì)胞對胰島素作用的敏感性，減輕胰島素抵抗服法餐前30分鐘服用餐時或餐后服用餐時第一口飯服用每日固定一個時間服用副作用主要是低血糖腹脹、厭食、腹瀉、惡心、嘔吐腹脹、排氣增加、腹痛、腹瀉與磺脲類、胰島素合用，部分病人可出現(xiàn)低血糖

小結(jié)藥物促胰島素分泌雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑種類磺脲類非磺脲類

苯乙雙胍（降糖靈）二甲雙胍（格華止）阿卡波糖伏格列波糖羅格列酮吡格列酮作用機理刺激胰島素分泌加強外周組織（?。ζ咸烟堑臄z取延緩腸道碳水化合物的吸收提高細(xì)胞對胰島素作用的敏感性，減輕胰島素抵抗服法餐前30分鐘服用餐時或餐后服用餐時第一口飯服用每日固定一個時間服用副作用主要是低血糖腹脹、厭食、腹瀉、惡心、嘔吐腹脹、