微生物與抑郁癥

微生物與抑郁癥第一頁，共二十一頁，2022年，8月28日抑郁癥簡介抑郁癥是一種情感障礙性疾病，核心癥狀是情感、興趣和愉快感缺乏及意志減退，還有不適宜的負(fù)罪感、自殺念頭、力不從心、失眠、食欲障礙等癥狀。世界衛(wèi)生組織2001年的報(bào)告，抑郁癥是全球致殘較為嚴(yán)重的心理疾病，其發(fā)病率在不斷上升，在世界十大醫(yī)療疾病負(fù)擔(dān)中排名，到2020年可能上升首位(WHO，2001)。第二頁，共二十一頁，2022年，8月28日抑郁癥的發(fā)病機(jī)理抑郁的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，一般是由社會、環(huán)境和個體三因素作用。關(guān)于抑郁發(fā)生機(jī)制的假說，但大都只能解釋某些的理由，除了應(yīng)激性生活事件和個性特點(diǎn)等心理學(xué)解釋，抑郁癥神經(jīng)生化機(jī)制的假說有：單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說、BDNF假說等。第三頁，共二十一頁，2022年，8月28日單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說：抑郁癥是患者腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT和去甲腎上腺素(NE)減少所致，還可能與腦內(nèi)多巴胺(DA)功能異常有關(guān)，多種抑郁癥藥物是糾正大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)來產(chǎn)生療效的。

神經(jīng)營養(yǎng)因子假說：BDNF有推動突觸生長、維持神經(jīng)元存活的作用，條件導(dǎo)致腦內(nèi)BDNF缺少、大腦相應(yīng)功能的紊亂則會導(dǎo)致抑郁，而抗抑郁藥物則是增加腦中BDNF的含量、提高突觸的可塑性和推動神經(jīng)元的存活來發(fā)揮其治療抑郁的效果。第四頁，共二十一頁，2022年，8月28日壓力如何使人崩潰前額葉皮層鄰近頭部前額，能作為控制中心協(xié)調(diào)注意力、判斷力、決策能力、洞察力、計(jì)劃能力、回憶能力等高級認(rèn)知功能。前額葉皮層是大腦中較晚進(jìn)化出來的部位，它甚至對暫時(shí)性、日常性的焦慮和擔(dān)憂都很敏感。最近的研究表明，巨大的、不可控制的壓力會引發(fā)一系列神經(jīng)化學(xué)反應(yīng)，不僅會減弱前額葉皮層的控制力，還會加強(qiáng)那些在進(jìn)化上比較古老的大腦區(qū)域的影響力。也就是說，大腦將思維和情感的控制權(quán)從前額葉皮層轉(zhuǎn)移到了比較原始的區(qū)域。一旦這些比較古老的區(qū)域接管了控制權(quán)，我們就會發(fā)現(xiàn)自己處于深度焦慮的狀態(tài)，或者無法抑制平時(shí)很好約束的沖動。第五頁，共二十一頁，2022年，8月28日適量的去甲腎上腺素和多巴胺可以結(jié)合上一些受體，后者能夠強(qiáng)化與前額葉皮層的連接。而在壓力下，控制情緒的杏仁核在壓力狀態(tài)下能夠?qū)е氯ゼ啄I上腺素和多巴胺的過量生成。這會讓前額葉皮層喪失功能。比如，過量的去甲腎上腺素將會導(dǎo)致前額葉皮層中神經(jīng)元的離子通道打開，中斷神經(jīng)連接，削弱前額葉皮層控制情緒和沖動的能力。

第六頁，共二十一頁，2022年，8月28日第七頁，共二十一頁，2022年，8月28日微生物與抑郁癥微生物與抑郁癥的引發(fā)微生物與抑郁癥的治療抗抑郁藥物的微生物發(fā)酵法第八頁，共二十一頁，2022年，8月28日1、微生物與抑郁癥的引發(fā)醫(yī)生很早就發(fā)現(xiàn)，在感染了梅毒（syphilis）、鏈球菌（streptococcus）之類的病原體后，如果不進(jìn)行治療，人就會出現(xiàn)嚴(yán)重的精神問題。現(xiàn)在，越來越多的科學(xué)家認(rèn)識到，以前一些歸咎于神經(jīng)或心理缺陷的精神疾病，其實(shí)是微生物引起的。一些研究表明，微生物感染本身不會中斷大腦發(fā)育，而是由感染引起的身體免疫反應(yīng)影響到了神經(jīng)系統(tǒng)，并造成傷害。而這其中最主要的是微生物所產(chǎn)生的細(xì)胞因子。第九頁，共二十一頁，2022年，8月28日1)細(xì)胞因子與抑郁癥細(xì)胞因子指的是由多種細(xì)胞，包括免疫細(xì)胞為傳遞信號而生成的小分子。

細(xì)胞因子在感染期間大量生成，但功能并不僅限于免疫系統(tǒng)，它們對大腦發(fā)育同樣重要。當(dāng)科學(xué)家們將細(xì)胞因子加入實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)細(xì)胞中時(shí)，細(xì)胞的生長出現(xiàn)了異常，高濃度的細(xì)胞因子會干擾細(xì)胞生長和細(xì)胞之間的連接。有研究表明抑郁癥患者體內(nèi)促炎癥細(xì)胞因子IL-6、IL-1、IFN-γ、TNF-α的水平超出正常人水平。第十頁，共二十一頁，2022年，8月28日2)腸道微生物與抑郁癥腸道微生物與抑郁癥有很緊密的關(guān)系，它們能夠在一定程度上影響抑郁癥的發(fā)展與康復(fù)。a、腸道微生物群對腸道免疫功能的影響尤為突出,例如不同類型的腸道乳酸菌可以激活不同的樹突狀細(xì)胞,活化不同種類的T細(xì)胞,從而改變宿主的防御類型。b、當(dāng)生活環(huán)境發(fā)生改變，腸道正常菌群的生活環(huán)境發(fā)生了變化，腸道正常菌群在種類、數(shù)量、毒力等方面都會發(fā)生變化，有些平時(shí)與機(jī)體共存的致病菌由于得不到制約，就會使人得病，而那些平時(shí)正常提供營養(yǎng)物質(zhì)、幫助消化吸收的細(xì)菌也會受到抑制而減少，從而出現(xiàn)“不服水土”的癥狀。第十一頁，共二十一頁，2022年，8月28日2、微生物與抑郁癥的治療腸道益生菌有利于抑郁癥的治療關(guān)于微生物與抑郁癥的研究并不多，但越來越多的臨床實(shí)驗(yàn)顯示，抑郁癥患者腸道微生物處于一種嚴(yán)重失衡的狀態(tài)。臨床試驗(yàn)提示補(bǔ)充益生菌能夠可能是一種新的和的抑郁癥治療策略。證據(jù)如下：第十二頁，共二十一頁，2022年，8月28日1)在抑郁癥患者中，也會出現(xiàn)胃腸病、過敏等并發(fā)癥，對這些并發(fā)疾病的治療即能改善情緒，提高生活質(zhì)量分?jǐn)?shù)。大量臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，益生菌治療胃腸病、過敏等具有良好的效果，且無副作用。

2)有研究表明，抑郁癥患者體內(nèi)脂質(zhì)過氧化現(xiàn)象，而益生菌具有抗氧化能力，防止脂質(zhì)過氧化，這對抑郁可能具有一種保護(hù)作用。

第十三頁，共二十一頁，2022年，8月28日3)抑郁癥患者會出現(xiàn)慢性炎癥。體內(nèi)促炎癥和抗炎癥反應(yīng)失衡，免疫反應(yīng)偏向于炎癥方向，促炎癥細(xì)胞因子上升而抗炎癥細(xì)胞因子降低，即促炎癥/抗炎癥細(xì)胞因子比率降低；抗抑郁藥物減輕炎癥，改善病情。增加抗炎癥細(xì)胞因子的效果仍有爭議，臨床研究證據(jù)，益生菌具有良好的抗炎癥作用，糾正免疫失衡，降低促炎癥細(xì)胞因子。益生菌能減輕抑郁癥患者的炎癥情況，至少改善那些由細(xì)胞因子的抑郁癥狀。第十四頁，共二十一頁，2022年，8月28日4)抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT降低，微生物可能影響色氨酸代謝，激活吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)，使色氨酸犬尿氨酸途徑降解而耗竭色氨酸，從而引發(fā)抑郁，犬尿氨酸途徑還會產(chǎn)生一些神經(jīng)毒性的代謝產(chǎn)物，如喹啉酸，損害神經(jīng)。而益生菌可降低IDO活性，增加5-HT前體色氨酸的可性來增加5-HT從而改善情緒。

第十五頁，共二十一頁，2022年，8月28日5)臨床試驗(yàn)，服用含有益生菌發(fā)酵酸奶，改善情緒低落被試的情緒(Benton，Williams，＆Brown，2006)。最新一項(xiàng)健康志愿者的研究，補(bǔ)充一種益生菌制劑PF(含L.helveticus和β.longum)可能對患者的焦慮和抑郁等的一般標(biāo)志如自我批評分?jǐn)?shù)和解決等具有有益的效果(Messaoudietal.，2010)。第十六頁，共二十一頁，2022年，8月28日b、微生物暴露改善郁抑癥英美兩國一項(xiàng)聯(lián)合研究顯示，在現(xiàn)代工業(yè)化社會，適量暴露于多種微生物及其抗原可能有助于預(yù)防和治療嚴(yán)重抑郁障礙（MDD）。研究者經(jīng)檢索PubMed及MEDLINE上與免疫功能、衛(wèi)生假說及MDD相關(guān)的動物試驗(yàn)和人體研究，對與MDD有潛在相關(guān)可能的免疫變量數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧研究。結(jié)果為，經(jīng)共同進(jìn)化過程，多種微生物可“訓(xùn)練”人體免疫系統(tǒng)對許多潛在促炎刺激因子產(chǎn)生耐受。缺乏對多種微生物的暴露，可引起致抑郁細(xì)胞因子基礎(chǔ)水平升高和脆弱個體對心理社會應(yīng)激物產(chǎn)生過度的免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)了抑郁的發(fā)生。第十七頁，共二十一頁，2022年，8月28日3、抗抑郁藥物的微生物發(fā)酵法發(fā)酵法制備S_腺苷_L_甲硫氨酸S_腺苷_L_甲硫氨酸(SAM)是廣泛存在于生物體內(nèi)具有重要生理活性的一種代謝中間體，對于抑郁癥具有顯著療效。通過這些酵母菌株的大規(guī)模發(fā)酵及后期的提取精制，可獲得具有生物活性的SAM根據(jù)所采用的菌株，可將微生物發(fā)酵法分為兩類:一類是誘變菌株的微生物發(fā)酵，另一類是重組菌株的微生物發(fā)酵。第十八頁，共二十一頁，2022年，8月28日b)微生物法制備抗抑郁藥R2托莫西汀中間體

托莫西汀是去甲腎上腺素遞質(zhì)再攝取抑制劑，能選擇性抑制突觸前去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，增強(qiáng)去甲腎上腺素的翻轉(zhuǎn)效應(yīng)，延長在突觸裂隙釋放的去甲腎上腺素的活性，從而達(dá)到改善抑郁癥患者的癥狀。

光學(xué)純的3-氯-1-苯丙酮是R2托莫西汀的中間體。R-(+)-托莫西汀是消旋體托莫西汀藥效的2倍,是S-(-)-托莫西汀藥效的9倍。第十九頁，共二十一頁，2022年，8月28日浙江大學(xué)歐志敏等從20株酵母菌中篩選出了兩種還原3-氯-1-苯丙酮生成高光學(xué)純度R-3-氯-1-苯丙醇的較好菌株SaccharomycesB5和Candida104,R-3-氯-1-苯丙醇的對映體過剩值為100%.研究了溫度、pH、反應(yīng)時(shí)間、底物質(zhì)量濃度、菌體添加量