思力華慢阻肺長期治療的理想選擇

思力華慢阻肺長期治療的理想選擇第1頁/共39頁有效安全方便

——思力華?(噻托溴銨)

慢阻肺長期治療的理想選擇第2頁/共39頁主要內(nèi)容慢阻肺疾病流行病學慢阻肺長期治療的必要性慢阻肺藥物長期治療藥物選擇思力華?慢阻肺長期治療的首選第3頁/共39頁慢阻肺的定義Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013.慢性阻塞性肺疾病的特征是持續(xù)存在的氣流受限，呈進行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應的增加急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度慢阻肺急性加重是一種急性起病的過程，其特征是患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，超出日常的變異，并且導致需要改變藥物治療慢阻肺患者無論病情輕重，都可以出現(xiàn)合并癥，可對慢阻肺疾病的進展產(chǎn)生顯著影響第4頁/共39頁慢阻肺常合并其他疾病，

可對疾病的進展產(chǎn)生顯著影響90%的慢阻肺患者可出現(xiàn)合并癥；每例患者平均可合并約4種合并癥1常見合并癥：心血管疾病、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、肺癌、抑郁、糖尿病、肌肉無力、焦慮/抑郁2合并癥可對疾病的進展產(chǎn)生顯著影響2GOLD2011首次將“急性加重和合并癥”寫入定義，并強調(diào)“合并癥”是慢阻肺綜合評估的一個重要方面3。GOLD2013延用了該綜合評估方法2García-OlmosL,etal.BMCFamilyPractice.2013;14:11.Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013.Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.REVISED2011.第5頁/共39頁骨質(zhì)疏松癥是一個

容易被忽略的慢阻肺主要合并癥慢阻肺患者的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達

69%1，即使在輕-中度慢阻肺患者中發(fā)生率也超過了50%

2；骨量減少的發(fā)生率高達

67%

3骨質(zhì)疏松性骨折可導致慢阻肺患者致殘和死亡，增加疾病經(jīng)濟負擔4主要危險因素：女性；高齡；低體重；長期使用糖皮質(zhì)激素治療；內(nèi)分泌疾病5糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(GIOP)在藥物導致的骨質(zhì)疏松癥中最為常見6臨床上對于慢阻肺患者通常不進行必要的骨密度測定7，常導致骨質(zhì)疏松癥的漏診建議對于慢阻肺患者進行常規(guī)的骨密度檢查TschoppO,etal.AmJTransplant2002;2:167–172.CorsonelloA,etal.CurrOpinPulmMed.2011;17(suppl1):S21–S28.KaradagF,etal.JBoneMinerMetab2003;21:242–246.IonescuAA,etal.EurRespirJ2003;22:Suppl.46,64s–75s.Graat-VerboomL,etal.EurRespirJ2009;34:209–218.中華醫(yī)學會.臨床診療指南.骨質(zhì)疏松癥和骨礦鹽疾病分冊.人民衛(wèi)生出版社.2006年,第1版.ZeminianS,etal.EurRespirJ.2008Sep;32(3):814-5.骨密度(BMD)測定：T-Score(T值)6正常骨量減少骨質(zhì)疏松第6頁/共39頁主要內(nèi)容慢阻肺疾病流行病學慢阻肺長期治療的必要性慢阻肺藥物長期治療藥物選擇思力華?慢阻肺長期治療的首選第7頁/共39頁慢阻肺不能治愈,

長期持續(xù)控制慢阻肺病程進展是關鍵CouillardA,etal.COPD.2010;7(3):204-13.Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013.肺部和肺外因素(如合并癥)在慢阻肺的自然病程中起著重要作用，任何一個因素的改變都可影響疾病進展1與哮喘不同，現(xiàn)有治療藥物不能逆轉慢阻肺的肺和氣道損傷，慢阻肺尚不能治愈2但長期規(guī)律使用支氣管擴張劑，能持續(xù)控制慢阻肺的自然病程進展，顯著改善癥狀和預防急性加重2第8頁/共39頁慢阻肺的長期治療目標Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013.緩解癥狀(呼吸困難)改善運動耐力改善健康狀況預防疾病進展預防和治療急性加重降低死亡率以及減少癥狀降低風險慢阻肺治療目標GOLD2013:穩(wěn)定期慢阻肺的治療目標慢阻肺的長期治療必須包括合并癥(如骨質(zhì)疏松癥)的防治第9頁/共39頁主要內(nèi)容慢阻肺疾病流行病學慢阻肺長期治療的必要性慢阻肺藥物長期治療藥物選擇思力華?慢阻肺長期治療的首選第10頁/共39頁理想的慢阻肺長期治療藥物應……第11頁/共39頁

支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心藥物支氣管擴張劑作用于外周氣道,減輕氣體陷閉,減少肺容積,改善肺過度充氣減少癥狀降低風險緩解癥狀改善運動耐力改善健康狀況預防疾病進展預防和治療急性加重降低死亡率Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013.支氣管擴張劑是改善慢阻肺癥狀的核心藥物首選吸入療法長期規(guī)律使用可預防和減輕癥狀(A類證據(jù))與短效支氣管擴張劑相比，長效支氣管擴張劑使用方便，而且在癥狀持續(xù)緩解方面的療效更佳有效第12頁/共39頁思力華?是絕大多數(shù)

類型慢阻肺的一線治療用藥風險（GOLD氣流受限分級）4321≥210mMRC<2mMRC≥2CAT<10CAT≥10風險（急性加重史）癥狀（mMRC或CAT評分）一線選擇長效抗膽堿能藥物(如:思力華?)或長效β2激動劑+吸入皮質(zhì)激素C一線選擇長效抗膽堿能藥物(如:思力華?)和/或長效β2激動劑+吸入皮質(zhì)激素D二線選擇長效抗膽堿能藥物(如:思力華?)或長效β2激動劑或短效抗膽堿能藥物+β2激動劑一線選擇長效抗膽堿能藥物(如:思力華?)或長效β2激動劑BA長效抗膽堿能藥物是新版GOLD指南B、C、D組慢阻肺治療的一線選擇GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(update2013)第13頁/共39頁

必須同時關注藥物長期治療的安全性慢阻肺治療藥物的安全性總體耐受性；死亡風險；不良事件風險雖然GOLD2013提到存在合并癥不需要改變慢阻肺的治療，但同時也強調(diào)了慢阻肺治療藥物對合并癥的可能影響，以及合并癥治療藥物對慢阻肺的可能影響藥物：支氣管擴張劑；糖皮質(zhì)激素；β1-受體阻斷劑；抗高血壓藥合并癥：心血管病；骨質(zhì)疏松癥；感染等安全GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(update2013)第14頁/共39頁抗膽堿能藥物不良反應少見GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(update2013)β2受體激動劑靜息時心動過速心律失常大劑量可引起骨骼肌震顫

(無論吸入或口服)低鉀血癥

(尤其與噻嗪類利尿劑合用時)靜息狀態(tài)下機體氧耗量增加吸入糖皮質(zhì)激素伴有較高的口腔念珠菌、聲音嘶啞和皮膚瘀斑的發(fā)生率伴隨肺炎發(fā)生率增加風險曲安西龍長期治療可能伴發(fā)骨密度降低的風險增加抗膽堿能藥物全身不良反應很少見，在較大的應用劑量范圍內(nèi)也是相對安全的主要不良反應是口干目前尚未發(fā)現(xiàn)思力華?導致心血管危險的證據(jù)考慮到吸入糖皮質(zhì)激素可能存在的一些不良反應，GOLD2013更新了對ICS的推薦內(nèi)容因長期應用ICS會增加肺炎發(fā)生風險，并可能增加骨折風險，故應使用含有ICS的藥物長期治療時不應超出其適應癥范圍新增的循證醫(yī)學證據(jù)：LokeYK,etal.Thorax.

2011;66(8):699-708.第15頁/共39頁糖皮質(zhì)激素性

骨質(zhì)疏松癥(GIOP)的發(fā)生機制糖皮質(zhì)激素通過促進破骨細胞介導的骨吸收抑制成骨細胞介導的骨形成，引起骨質(zhì)疏松影響鈣穩(wěn)態(tài)：抑制小腸對鈣、磷的吸收，增加尿鈣排泄，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進對性激素的作用：降低內(nèi)源性垂體促性腺激素的水平，抑制腎上腺雄激素的合成，促黃體激素水平降低抑制骨形成：抑制成骨細胞增殖，促進成骨細胞和骨細胞凋亡其他作用：糖皮質(zhì)激素引起的疾病及肌力下降也可導致骨質(zhì)丟失；炎性疾病及合并用藥（如環(huán)孢素）可導致骨質(zhì)疏松中華醫(yī)學會.臨床診療指南.骨質(zhì)疏松癥和骨礦鹽疾病分冊.人民衛(wèi)生出版社.2006年,第1版.第16頁/共39頁慢阻肺患者長期吸入

氟替卡松和布地奈德顯著增加骨折風險對隨機-對照研究的薈萃分析對觀察研究的薈萃分析LokeYK,etal.Thorax.

2011;66(8):699-708.

當前或既往使用vs當前或既往未使用亞組:當前使用vs當前未使用亞組:既往使用vs既往未使用一項薈萃分析，共納入了16項隨機-對照研究(14項氟替卡松和2項布地奈德;n=17513)，和7項觀察研究(n=69000)，旨在評價慢阻肺患者吸入糖皮質(zhì)激素與骨折的相關性*已有骨質(zhì)疏松的患者需慎用糖皮質(zhì)激素第17頁/共39頁主要內(nèi)容慢阻肺疾病流行病學慢阻肺長期治療的必要性慢阻肺藥物長期治療藥物選擇思力華?慢阻肺長期治療的首選第18頁/共39頁思力華?長期治療慢阻肺,獲益良多

思力華?

長期治療有效安全方便減少癥狀降低風險不良反應少不增加骨質(zhì)疏松和骨折風險不增加心血管事件發(fā)生風險不增加肺炎發(fā)生風險一天一次依從性高KeatingGM.Drugs2012;72(2):273-300.第19頁/共39頁思力華?選擇性阻斷支氣管

平滑肌M3受體,持續(xù)24小時擴張氣道氣道選擇性阻斷支氣管平滑肌M3受體，與M3受體結合時間最長，持續(xù)24小時擴張氣道Disse,LifeSci.1999;64:457-464.第20頁/共39頁思力華?更有效持續(xù)改善呼吸困難噻托溴銨vs安慰劑:持續(xù)改善TDI總評分11765092260344安慰劑(n=325)噻托溴銨(n=507)*P<0.0001*****評價時間(天)TDI總評分均值ΔT-P=1.14為期1年的安慰劑對照試驗對TDI總評分均值變化情況進行了評估CasaburiR,etal.EurRespirJ.2002;19:217-24.VinckenW,etal.EurRespirJ2002;19:209–216.BrusascoV,etal.Thorax2003;58:399–404.噻托溴銨

使更多患者的呼吸困難TDI總評分改善≥1分2TDI總評分≥1分的患者比例(%)*??異丙托溴銨對照試驗(1年)2?異丙托溴銨噻托溴銨安慰劑沙美特羅01020304050安慰劑對照試驗(1年)1沙美特羅/安慰劑對照試驗(6個月)3*P<0.0001，與安慰劑對照?P<0.01，與異丙托溴銨對照

?P<0.05，與安慰劑對照有效第21頁/共39頁UPLIFT?研究

思力華?持久穩(wěn)定改善肺功能UPLIFT

?研究顯示，與安慰劑相比思力華@持續(xù)治療4年可顯著提高慢阻肺患者FEV1值，持久穩(wěn)定改善慢阻肺患者肺功能TashkinDP,CelliB,SennS,etal.A4-yeartrialoftiotropluminchronicobstructivepulmonarydisease.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.第22頁/共39頁UPLIFT?研究顯示

思力華?持續(xù)提高活動能力UPLIFT?研究亞組分析顯示，思力華?初始維持治療，可顯著提高SGRQ活動評分，持續(xù)提高慢阻肺患者活動能力TroostersT,etal.TiotropiumasafirstmaintenancedruginCOPD:secondaryanalysisoftheUPLIFTtrial.EurRespirJ.2010;36:65-73.*在研究中實現(xiàn)SGRQ活動評分差異達到4分，即最小臨床意義差值（MCID）第23頁/共39頁POET-COPD?研究:思力華?

顯著延長距首次急性加重的時間VogelmeierCetal.NEnglJMed2011;364:1093-1103.POET-COPD?

研究：噻托溴銨相比沙美特羅顯著延長距首次急性加重的時間和距首次嚴重急性加重的時間距首次急性加重的概率距首次嚴重急性加重的概率風險降低17%沙美特羅組噻托溴銨組風險比=0.83(95%CI,0.77–0.90);P<0.001時間(天)時間(天)沙美特羅組噻托溴銨組風險降低28%風險比=0.72(95%CI,0.61–0.85);P<0.001第24頁/共39頁思力華?總體耐受性良好與安慰劑組相比,思力華?總體耐受良好，主要的不良反應為口干1-2：思力華?臨床研究中未發(fā)現(xiàn)聲嘶、骨質(zhì)疏松、心悸、心率加快、骨骼肌震顫等不良反應3思力華?聯(lián)合福莫特羅、布地奈德/福莫特羅、沙美特羅或沙美特羅/氟替卡松治療，總體耐受良好，絕大多數(shù)不良事件為輕-中度2KestenS,etal.IntJChronObstructPulmonDis.

2009;4:397-409.KeatingGM.Drugs2012;72(2):273-300.思力華?產(chǎn)品說明書安全第25頁/共39頁UPLIFT?研究:與對照組相比,思力華?顯著降低

心血管事件風險和呼吸相關嚴重不良事件的發(fā)生風險噻托溴銨組n=2986對照組N=3006率比(噻托溴銨組/對照組)95%可信區(qū)間心血管系統(tǒng)3.564.210.840.73,0.98*心絞痛0.510.361.440.91,2.26房顫0.740.770.950.68,1.33心力衰竭0.610.481.250.84,1.87充血性心力衰竭0.290.480.590.37,0.96*冠狀動脈疾病0.210.370.580.33,1.01

心肌梗塞0.690.970.710.52,0.99*下呼吸道系統(tǒng)11.3213.470.840.77,0.92*支氣管炎0.370.311.200.73,1.98

COPD急性加重8.199.700.840.76,0.94*呼吸困難0.380.620.610.40,0.94*肺炎3.283.460.950.81,1.11呼吸衰竭0.901.310.690.52,0.92**p<0.05FDA得出的結論認為，目前的數(shù)據(jù)并不支持噻托溴銨吸樂會增加和腦卒中、心臟疾病發(fā)作或死亡相關的風險的結論2TashkinDP,CelliB,SennS,etal.A4-yeartrialoftiotropluminchronicobstructivepulmonarydisease.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.MicheleTM,

etal.NEnglJMed.

2010;363(12):1097-9.第26頁/共39頁為期2年的雙盲研究：思力華?治療中

肺炎發(fā)生風險較沙美特羅/氟替卡松減少1倍WedzichaJA,etal.AmJRespirCritCareMed.2008;177(1):19-26.風險比=1.94(95%CI,1.19–3.17)P=0.008第27頁/共39頁

理想的慢阻肺吸入裝置應具備的特點滿足使用者和環(huán)境的要求

使用方法簡便且易于掌握

隨時都可以使用，裝載藥物快速方便

便于攜帶，體積小，堅固

呼吸啟動，使用人體自身力量即可（無須電源等）

控制和安全性特點（可視；有聲響；可以記錄下使用的次數(shù)）所含成分完全為藥物；無有害的添加劑/載體/拋射劑（CFCs）

所含劑量可以滿足多次給藥的需求

可以反復補充劑量給藥劑量和過程不受其他因素的干擾

外部條件（比如潮濕）吸氣流速（裝置內(nèi)部阻力小)其他方面

氣霧劑緩慢釋放

可吸入的微粒比例高

肺部沉積率高

口咽部沉積率低VinckenW，PrimaryCareRespiratoryJournal(2010);19(1):10-20方便第28頁/共39頁思力華?吸樂?

特點及利益迄今為止唯一能被低至20L/分鐘的氣流速率所觸發(fā)的吸入裝置.是為思力華給藥而設計的吸入裝置*由使用者吸氣驅動的單劑量干粉吸入器可循環(huán)使用,使用壽命大于1年氣流受限程度不同的慢阻肺患者(FEV1低至16%)均能通過HandiHaler將藥物微粒吸入氣道有效消除定量吸入器相關的協(xié)調(diào)性問題*Chodosh,JournalofAerosolMedicine.2001;14(3):309-15.第29頁/共39頁思力華?依從性更好,更有利于節(jié)省醫(yī)療成本回歸分析:停藥率回歸分析:依從性該研究結果亦顯示:依從者(MPR≥0.80)的醫(yī)藥費和住院費用分別較非依從者顯著降低了37.1%(CI:0.43–0.91)和53.4%(CI:0.30–0.72)32%28%依從定義為:藥物持有率(MPR)≥0.80HalpernR,etal.PatientPreferenceandAdherence.2011:5:375–388.與沙美特羅/氟替卡松相比,噻托溴銨停藥風險降低32%與沙美特羅/氟替卡松相比,噻托溴銨的依從性提高2.25倍第30頁/共39頁UPLIFT?研究:

思力華?持續(xù)顯著提高生活質(zhì)量UPLIFT?研究：與安慰劑相比，噻托溴銨顯著降低SGRQ總評分*在研究中實現(xiàn)SGRQ活動評分差異達到4分，即最小臨床意義差值（MCID）TashkinDP,etal.A4-yeartrialoftiotropluminchronicobstructivepulmonarydisease.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.第31頁/共39頁小結慢阻肺是一種呈持續(xù)、進行性進展的慢性疾病；及早干預，長期控制其自然病程的進展，是目前的主要治療措施思力華?是GOLD2013推薦的絕大多數(shù)類型慢阻肺的一線治療用藥；長期治療獲益更多：1天1次持續(xù)24小時擴張氣道長期治療持續(xù)改善癥狀，降低未來風險持續(xù)改善呼吸困難癥狀，提高運動耐力有效預防預防急性加重，延緩疾病進展長期治療耐受良好單藥或聯(lián)合治療總體耐受良好顯著降低心血管事件風險和呼吸相關嚴重不良事件的發(fā)生風險不引起骨質(zhì)疏松，更可能減少肺炎發(fā)生一天一次，使用方便長期治療依從性好，更有利于節(jié)省醫(yī)療成本持續(xù)改善生活質(zhì)量第32頁/共39頁第33頁/共39頁溫馨提示A：互動問答共計五道題，全部為單選題，務必編寫全部五個正確答案編號后一起發(fā)送；B：手機發(fā)送短信如設置了自動簽名，請務必取消C：普通短信資費：無信息費，通信費正常D：互動問答短信內(nèi)容編寫中，注意：“：”號必須輸入。字母大小寫均可；

“+”號有無均可。第34頁/共39頁SPI:會議編碼+五道題答案編號例：SPI:000112345發(fā)送至：

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