免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體

免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體第1頁(yè)/共52頁(yè)

第七章主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)教學(xué)目的和要求：

掌握;MHC、HLA的概念；MHC的基因機(jī)構(gòu)和分子功能。熟悉：MHC的分子結(jié)構(gòu)遺傳學(xué)特點(diǎn)。了解：MHC在醫(yī)學(xué)上的意義。第2頁(yè)/共52頁(yè)

第一節(jié)概述第3頁(yè)/共52頁(yè)第4頁(yè)/共52頁(yè)移植抗原/組織相容性抗原：引起排斥反應(yīng)的抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)：能引起快而強(qiáng)的排斥反應(yīng)的抗原。次要組織相容性抗原系統(tǒng)：引起慢而弱的排斥反應(yīng)的抗原。主要組織相容性復(fù)合體

脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要織相容性抗原、控制細(xì)胞間相互識(shí)別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群。第5頁(yè)/共52頁(yè)

如：小鼠MHC→H-2復(fù)合體→編碼H-2抗原;

人類MHC→HLA復(fù)合體→編碼HLA抗原;*HLA（humanleukocyteantigen）：人類白細(xì)胞抗原第6頁(yè)/共52頁(yè)小鼠的MHC：H-2復(fù)合體位于小鼠的第17對(duì)染色體由Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成Ⅰ類和Ⅱ類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控Ⅲ類基因編碼補(bǔ)體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子通常所說(shuō)為MHCⅠ類和MHCⅡ類基因第7頁(yè)/共52頁(yè)人的MHC：HLA復(fù)合體HLA（humanleukocyteantigen):最初在人的白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的HLA：即人類白細(xì)胞抗原，是人的MHC，位于第6號(hào)染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控第8頁(yè)/共52頁(yè)第二節(jié)MHC分子的結(jié)構(gòu)和分布一、MHC分子的結(jié)構(gòu)

1.MHCⅠ類分子：HLA-I類分子由α鏈和β2m非共價(jià)結(jié)合組成分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)α鏈的胞外區(qū)有α1、α2、α3三個(gè)結(jié)構(gòu)域α1和α2組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α3和β2m組成免疫球蛋白樣區(qū)α3和T細(xì)胞表面的CD8分子結(jié)合第9頁(yè)/共52頁(yè)HLAⅠ類分子結(jié)構(gòu)示意圖肽結(jié)合區(qū)IgSF區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)第10頁(yè)/共52頁(yè)第11頁(yè)/共52頁(yè)抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)

由α1和α2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細(xì)胞由2個(gè)α螺旋和8個(gè)β片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納8～11個(gè)氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅠ類分子多態(tài)性的主要部位第12頁(yè)/共52頁(yè)MHC-I類分子結(jié)構(gòu)α鏈：43KDaβ鏈：12KDaα3與CD8分子結(jié)合的部位第13頁(yè)/共52頁(yè)MHCⅠ分子結(jié)合抗原肽結(jié)構(gòu)示意圖第14頁(yè)/共52頁(yè)

2.MHCⅡ類分子

HLA-II類分子由α鏈和β鏈組成的異源二聚體（糖蛋白）分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)胞外區(qū)各有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域（α1/α2、β1/β2）α1和β1組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α2和β2組成免疫球蛋白樣區(qū)β2和T細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合第15頁(yè)/共52頁(yè)肽結(jié)合區(qū)IgSF區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)HLAⅡ類分子結(jié)構(gòu)示意圖第16頁(yè)/共52頁(yè)第17頁(yè)/共52頁(yè)抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)α1和β1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細(xì)胞由2個(gè)α螺旋和8個(gè)β片層組成兩端呈開(kāi)放結(jié)構(gòu)容納10～30個(gè)氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅡ類分子多態(tài)性的主要部位（β1）第18頁(yè)/共52頁(yè)MHC-II類分子結(jié)構(gòu)α鏈：34KDaβ鏈：29KDaβ2與CD4分子結(jié)合的部位第19頁(yè)/共52頁(yè)MHCⅡ分子結(jié)合抗原肽結(jié)構(gòu)示意圖第20頁(yè)/共52頁(yè)二、MHC分子的分布經(jīng)典MHC-I類分子：廣泛分布在所有有核細(xì)胞表面；如：血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞等；

淋巴細(xì)胞——最高另：滋養(yǎng)層細(xì)胞、神經(jīng)原和精細(xì)胞不表達(dá)MHC-I分子。第21頁(yè)/共52頁(yè)經(jīng)典MHCⅡ類分子：主要分布于單核/巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和B細(xì)胞等APC表面；*被抗原激活后表達(dá)量明顯增多；*在一定情況下，活化的T細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等也表達(dá)MHCⅡ類分子。第22頁(yè)/共52頁(yè)

MHCI類與II類分子的特征

特征MHCI類分子MHCII類分子

多肽鏈a鏈（44-47kD）a鏈（32-34kD)

?2m鏈(12kD)?鏈（29-32kD)

多肽殘基位置a1和a2結(jié)構(gòu)域a1和?1結(jié)構(gòu)域與T細(xì)胞共受體結(jié)合a3區(qū)結(jié)合CD8?2區(qū)結(jié)合CD4

肽結(jié)合槽容納8-12殘基的肽容納10-30殘基的肽經(jīng)典成分HLA-A、B、CHLA-DP、DQ、DR第23頁(yè)/共52頁(yè)一、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)HLA基因復(fù)合體位于人6p21.31由HLAⅠ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成HLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括B、C、A三個(gè)座位（經(jīng)典基因）HLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，由DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)組成HLAⅢ類基因包括編碼補(bǔ)體成分的基因和炎癥相關(guān)基因第三節(jié)、MHC的基因組成及遺傳學(xué)特點(diǎn)第24頁(yè)/共52頁(yè)第25頁(yè)/共52頁(yè)第26頁(yè)/共52頁(yè)（一）HLAⅠ類基因經(jīng)典的HLAⅠ類基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三個(gè)基因座位，參與內(nèi)源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控非經(jīng)典的HLAⅠ類基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，參與免疫調(diào)控MHCⅠ類鏈相關(guān)基因（MIC）：功能基因和假基因第27頁(yè)/共52頁(yè)第28頁(yè)/共52頁(yè)（二）HLAII類基因經(jīng)典的HLAII類基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亞區(qū)，參與外源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控抗原加工相關(guān)基因：

HLA-DM：HLA-DMA/DMB----正調(diào)作用

HLA-DO：HLA-DOA/DOB------負(fù)調(diào)作用

TAP基因

LMP基因參與內(nèi)源性抗原的加工第29頁(yè)/共52頁(yè)TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing)：編碼抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體，參與內(nèi)源性抗原加工中抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)LMP（lowmolecularweightpeptide)：編碼蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶體的組成成分，參與內(nèi)源性抗原的加工第30頁(yè)/共52頁(yè)（三）HLAⅢ類基因中央?yún)^(qū)基因：位于HLAⅠ類和Ⅱ類基因之間補(bǔ)體基因和炎癥相關(guān)基因第31頁(yè)/共52頁(yè)三、HLA復(fù)合體的遺傳特征從遺傳水平上調(diào)控免疫應(yīng)答功能單元型遺傳共顯性遺傳多態(tài)性連鎖不平衡第32頁(yè)/共52頁(yè)單元型遺傳（haplotypes)單元型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各位點(diǎn)的基因組合。HLA單元型作為一個(gè)單位遺傳給下一代?；蛐停篐LA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。HLA單元型終生不變，可作為個(gè)體的遺傳標(biāo)志第33頁(yè)/共52頁(yè)第34頁(yè)/共52頁(yè)第35頁(yè)/共52頁(yè)共顯性遺傳HLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因。每對(duì)等位基因都能轉(zhuǎn)錄、翻譯成抗原，共同表達(dá)于細(xì)胞膜上第36頁(yè)/共52頁(yè)多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。一般認(rèn)為，HLA復(fù)合體通過(guò)基因突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機(jī)制可導(dǎo)致其基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，這是HLA多態(tài)性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。第37頁(yè)/共52頁(yè)連鎖不平衡（linkagedisequilibrium)

由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積。某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。第38頁(yè)/共52頁(yè)第四節(jié)、MHC分子的功能一、參與加工提呈抗原抗原提呈細(xì)胞T淋巴細(xì)胞HLA抗原肽T細(xì)胞受體抗原第39頁(yè)/共52頁(yè)第40頁(yè)/共52頁(yè)第41頁(yè)/共52頁(yè)二、參與T細(xì)胞限制性識(shí)別抗原肽HLAT細(xì)胞受體CD4/CD8(HLA-II/I類抗原識(shí)別受體)抗原提呈細(xì)胞T細(xì)胞第42頁(yè)/共52頁(yè)三、參與T細(xì)胞分化及自身耐受的建立HLA分化免疫細(xì)胞帶自身抗原的

細(xì)胞T×建立中樞性自身耐受T正常T細(xì)胞自身反應(yīng)性T細(xì)胞第43頁(yè)/共52頁(yè)四、參與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)調(diào)控HLA分子的表達(dá)水平活化活化抗原提呈細(xì)胞T淋巴細(xì)胞第44頁(yè)/共52頁(yè)一、HLA與器官移植

進(jìn)行組織器官移植時(shí)，往往因供受者之間的HLA型別不同而發(fā)生移植排斥反應(yīng)，其排斥反應(yīng)的強(qiáng)弱依次為：無(wú)親緣關(guān)系者親屬同胞同卵孿生兒＞＞＞第四節(jié)HLA與醫(yī)學(xué)第45頁(yè)/共52頁(yè)二、MHC與免疫應(yīng)答及T細(xì)胞的分化（一）參與抗原提呈與MHC限制性

MHC限制性（MHCrestriction）：TCR對(duì)抗原肽和與其形成復(fù)合物的MHC分子進(jìn)行雙重識(shí)別。即在識(shí)別APC或靶細(xì)胞表面抗原肽的同時(shí)，還需識(shí)別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的自身MHC分子。（二）參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制免疫應(yīng)答基因（Ir）：HLAⅡ類基因區(qū)（三）參與免疫細(xì)胞分化

1.MHC抗原參與早期T細(xì)胞在胸腺的分化

2.建立T細(xì)胞對(duì)自身抗原的中樞性耐受

第46頁(yè)/共52頁(yè)第47頁(yè)/共52頁(yè)

三、HLA與疾病的關(guān)系（一）R.R(relativerisk，相對(duì)危險(xiǎn)率)

R.R值越大相關(guān)性越強(qiáng)。（二）舉例

1.強(qiáng)直性脊柱炎與B272.胰島素依賴性糖尿?。?/p>