出凝血性疾病研究進(jìn)展內(nèi)科學(xué)進(jìn)展

關(guān)于出凝血性疾病研究進(jìn)展內(nèi)科學(xué)進(jìn)展第1頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三第2頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三第3頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三出血性疾病分類

ClassificationofHemorrhagicDisorders

一、血管壁異常先天性或遺傳性遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥獲得性過敏性紫癜結(jié)締組織病感染第4頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三出血性疾病分類

ClassificationofHemorrhagicDisorders

二、血小板異常血小板數(shù)量減少骨髓抑制ITPDIC脾功能亢進(jìn)血小板質(zhì)量異常遺傳性血小板無力癥巨大血小板綜合癥獲得性抗血小板藥物第5頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三出血性疾病分類

ClassificationofHemorrhagicDisorders

三、凝血異常遺傳性血友病A血友病B其它遺傳性凝血因子缺乏癥獲得性

重癥肝病VitK缺乏癥尿毒癥第6頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三出血性疾病分類

ClassificationofHemorrhagicDisorders

四、抗凝及纖溶異常主要為獲得性疾病肝素過量華發(fā)林過量獲得性血友病毒蛇咬傷溶栓過量第7頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三出血性疾病分類

ClassificationofHemorrhagicDisorders

五、復(fù)合性止血機(jī)制異常先天性或遺傳性血管性血友?。╲onWillebrendDiseases,vWD）獲得性彌散性血管內(nèi)凝血（DisseminatedIntravascularCoagulation,DIC）第8頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三血栓栓塞性疾病的定義和分類血栓形成導(dǎo)致血管栓塞動(dòng)脈血栓與靜脈血栓易栓癥：指某些遺傳性或獲得性危險(xiǎn)因素導(dǎo)致止血機(jī)制異常而發(fā)生血栓栓塞性疾病

第9頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三

血管壁損傷

血管

收縮

膠原

釋放組織因子

內(nèi)源性凝血途徑

X

外源性凝血途徑

血小板

粘附、聚集

Xa

凝血酶原(II)

凝血

酶(IIa)

初期止血血栓二期止血血栓（白色血栓）（紅色血栓）第10頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三問題一？血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后在止血過程中發(fā)揮什么作用？vonWillebrandFactor,vWF血管性血友病因子

血小板粘附TissueFactor,TF組織因子啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)Collagen膠原啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)Thrombomoduline,TM血栓調(diào)節(jié)蛋白

啟動(dòng)蛋白C抗凝系統(tǒng)一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)

第11頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三問題二？血小板在止血過程中發(fā)揮什么作用？PlateletmembraneglycoproteinIb(GPIb)血小板膜糖蛋白Ib

血小板粘附Plateletmembraneglycoprotein

(GpIIb/IIIa)血小板膜糖蛋白IIb/IIIa

血小板聚集Thrombozane

A2(TXA2)血栓素A2

釋放反應(yīng)使血管收縮、血小板誘聚PlateletFactor3(PF3)

血小板3因子提供凝血反應(yīng)界面

直接啟動(dòng)內(nèi)源系統(tǒng)第12頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三問題三？凝血因子的激活(種類、合成部位、與維生素K的關(guān)系、穩(wěn)定性)凝血反應(yīng)(瀑布學(xué)說、系列性酶促反應(yīng)過程、最終產(chǎn)物）凝血因素在止血中如何發(fā)揮作用？第13頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三凝血瀑布血管損傷組織因子因子VIIa因子VIIa/TFCa2+FactorX因子Xa凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白交聯(lián)的纖維蛋白因子XIIIa因子XIIIFactorIXa因子VIIIaCa2+PL因子VIII因子VaCa2+PLFactorV因子XIa因子XICa2+FactorIXFactorX因子XII凝血酶凝血酶原Ca2+纖維蛋白因子IX內(nèi)源性途徑

外源性途徑因子VIIFactorIXa因子Xa第14頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三問題四？

抗凝與纖維蛋白溶解機(jī)制在生理狀態(tài)下如何發(fā)揮作用？抗凝系統(tǒng)的組成及作用AntithrombinⅢ(AT-Ⅲ)抗凝血酶ⅢProteinC﹠ProteinS蛋白C、蛋白S系統(tǒng)TissueFactorPathwayInhibitor（TFPI）

組織因子途徑抑制物Heparin肝素第15頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三IIVIIaIIICa2+XaXIa內(nèi)源性途徑外源性途徑XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白凝塊XaVaPLCa2+凝血酶IIaIXaVIIIaCa2+PL凝血與抗凝系統(tǒng)組織因子途徑抑制物（TFPI）抗凝血酶IIIIIaIXaXaXIaXIIa蛋白C蛋白STMVVIIIXa第16頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三AT（抗凝血酶）主要抗凝作用

AT為主要的生理性抗凝劑（約占血漿生理性抗凝活性物質(zhì)的75％），Mr60000，主要功能是滅活絲氨酸蛋白酶。

FXIIFXI

ATFXaFIXaFIIa

XIIXIIaXIXIaIXIXa-Ca2+VIIICa2+磷脂XXa

V-Ca2+

凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白第17頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三

肝素的抗凝作用機(jī)制抗凝血酶肝素賴氨酸結(jié)合點(diǎn)47,125,136活化的絲氨酸結(jié)合點(diǎn)活化的精氨酸結(jié)合點(diǎn)Arg393-Ser394戊聚糖區(qū)凝血酶第18頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三抗凝與纖維蛋白溶解機(jī)制纖維蛋白溶解系統(tǒng)組成與激活纖溶酶原與纖溶酶纖溶酶原激活物與抑制物纖維蛋白原與纖維蛋白降解產(chǎn)物原發(fā)性纖溶與繼發(fā)性纖溶第19頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三

纖溶系統(tǒng)的組成與作用纖維蛋白原凝血酶(IIa)纖維蛋白單體纖維蛋白肽A、B纖維蛋白多聚體XIIIXIIIa交聯(lián)的纖維蛋白多聚體纖溶酶纖溶酶原纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）D-二聚體a2-抗纖溶酶(-)tPA,uPA(+)PAI(-)第20頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三血栓纖溶酶纖溶酶tPAtPAtPA纖溶酶原激活抑制物抑制物血管內(nèi)皮交聯(lián)纖維蛋白釋放可溶性

FDP降解肝代謝PAI纖維蛋白溶解(示意圖)2-PI第21頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三出血性疾病常用的實(shí)驗(yàn)室檢查篩選試驗(yàn)－BloodPlateletCount(BPC)血小板計(jì)數(shù)－ProthrombinTime(PT)凝血酶原時(shí)間－ActivatedPartProthrombinTime(APTT)部分活化的凝血酶原時(shí)間－ThrombinTime(TT)凝血酶時(shí)間－Fibrinogen(Fg)纖維蛋白原含量第22頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三凝血酶原時(shí)間PT——外源凝血因子及相關(guān)抑制物的過篩試驗(yàn)，監(jiān)控口服抗凝治療的主要手段?；罨糠帜蠲笗r(shí)間APTT——內(nèi)源凝血系統(tǒng)篩選試驗(yàn).凝血因子VIII：C、IX:C、XI:C、V:C、VII:C、X:C活性——了解各因子活性。

纖維蛋白原Fg——溶栓治療監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一.

一般凝血試驗(yàn)第23頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三常用凝血試驗(yàn)XI、IXIXaXXaII(凝血酶原)IIa(凝血酶)I(纖維蛋白原)纖維蛋白血栓VIIaXTFPI組織因子內(nèi)源性途徑外源性途徑TFPITFPIvWF+VIIITFPI,組織因子途徑抑制物;vWF,vonWillebrand因子PTAPTTFIBTTVIII第24頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三APTT,PT結(jié)果的分析

APTT(N)PT(A)APTT(A)PT(A)APTT(A)PT(N)APTT(N)PT(N)因子XIII缺乏因子XIII定性陽性

共同途徑

X,V,II,I缺陷

抗凝物質(zhì)內(nèi)源途徑缺陷無出血因子XII,PK缺乏有出血因子VIII、IX、XI缺乏外源途徑缺陷因子VII缺乏第25頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三出血性疾病的常用實(shí)驗(yàn)室檢查確診試驗(yàn)

血管異常：毛細(xì)血管鏡、vWF抗原含量血小板異常：血小板功能、血小板相關(guān)抗體(PAIg)

凝血異常：糾正試驗(yàn)、因子活性檢測(cè)抗凝異常：AT－Ⅲ、PC、PS、ACA、LA、Ⅷ:C抑制物纖溶異常：FDP、D二聚體第26頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三抗凝功能測(cè)定

抗凝血酶AT－III活性和抗原蛋白C、蛋白S活性測(cè)定

組織因子途徑抑制物TFPI凝血酶原片段1＋2凝血酶－抗凝血酶復(fù)合物TAT

凝血因子活化的標(biāo)志物

第27頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三纖溶功能測(cè)定

組織型纖溶酶原激活劑（t－PA）測(cè)定

尿激酶型纖溶酶原激活劑（u－PA）測(cè)定纖溶酶原抑制劑（PAI）檢測(cè)D－二聚體定量測(cè)定第28頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三特殊實(shí)驗(yàn)

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析氨基酸測(cè)序基因分析第29頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三診斷步驟

1、

是否屬于出血性疾病？2、

分型——血管、血小板異常，還是凝血障礙或其他疾?。?、

分類——哪一環(huán)節(jié)異常？4、

病因——先天性？獲得性？第30頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三常見出血性疾病的臨床診斷類別

Ⅰ型Ⅱ型

血管性疾病血小板疾病 凝血障礙性疾病性別 女性多見 女性多見 男性相對(duì)多見陽性家庭史較少見 罕見 多見 皮膚紫癜 常見 多見 罕見 大塊瘀斑罕見 多見 可見 關(guān)節(jié)腔出血罕見 罕見 多見 內(nèi)臟出血 罕見 常見 常見 月經(jīng)過多 少見 多見 少見手術(shù)或外傷少見 可見 多見

后滲血不止

第31頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三血小板計(jì)數(shù)正常束臂試驗(yàn)vWF:Ag血管性紫癜vWD遺擴(kuò)血小板功能血小板無力癥巨大血小板綜合癥減少骨髓PAIg等血小板生存時(shí)間ITP、TTPDIC、SLE、脾亢巨核減少巨核增生再障骨髓衰竭第32頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三PT、APTTPT(+)APTT(-)PT(-)APTT(+)PT(+)APTT(+)VII:CFVII缺乏癥、華發(fā)林過量、肝病VIII:CIX:CXI:C

血友病遺傳性獲得性TT、Fg纖維蛋白原減少或異常抗凝物質(zhì)存在SLEDIC第33頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三易栓癥Thrombophilia第34頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三定義血栓形成傾向

分類遺傳性獲得性第35頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三遺傳性易栓癥

(為單一凝血成分含量或活性改變所致的血栓性疾?。┮?、遺傳性AT缺陷癥PC缺陷癥PS缺陷癥FVLeiden異常纖維蛋白原凝血酶原G20210A凝血酶調(diào)節(jié)蛋白第36頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三遺傳性易栓癥二、獲得性/遺傳性

FVIII升高纖維蛋白原升高高同型半胱氨酸血癥第37頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三遺傳性易栓癥三、遺傳可能

富組氨酸糖蛋白血癥肝素輔因子II纖溶酶原tPA缺陷癥PAI-1增多癥第38頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三易栓癥的流行病學(xué)調(diào)查西方國(guó)家,AT、PC和PS三種天然抗凝蛋白缺陷的人群檢出率低于1%。2006年國(guó)內(nèi)4家單位聯(lián)合進(jìn)行了遺傳性易栓癥人群調(diào)查，初步證實(shí)國(guó)內(nèi)AT、PC和PS缺乏的人群檢出率分別為21.26%、11.06%和11.2%，均高于西方人群。第39頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三易栓癥的流行病學(xué)調(diào)查天然抗凝蛋白缺陷的雜合子發(fā)生血栓的危險(xiǎn)性比正常人高約10倍，以AT缺陷的危險(xiǎn)性最高。抗凝蛋白的缺陷可能是亞洲人種最常見的遺傳性易栓因素。（不少文獻(xiàn)稱在漢族DVT患者中抗凝蛋白缺陷的檢出率高達(dá)50%，以PS缺陷為主，與日本、韓國(guó)、泰國(guó)等亞洲國(guó)家的報(bào)道相似。）2006年北京協(xié)和醫(yī)院對(duì)近11年來672例靜脈血栓住院病例進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，抗凝蛋白缺陷的檢出率以PC缺陷和PC、AT聯(lián)合缺陷為主。第40頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三易栓癥的流行病學(xué)調(diào)查FⅤLeiden是高加索人群中最常見的遺傳性易栓缺陷，但在亞洲人群中極少見。凝血酶原20210A（由于凝血酶原第20210位的核苷酸發(fā)生了突變G→A，生成了異常凝血酶原）突變攜帶者血栓危險(xiǎn)性升高約3倍，在西方靜脈血栓患者中檢出率約為6%。而在亞洲各國(guó)人群中，除個(gè)別報(bào)道外，檢出率幾乎為零。由此可見，前述遺傳性易栓癥危險(xiǎn)因素只能解釋極少一部分易栓癥患者的發(fā)病機(jī)制，有必要探索易栓癥新的致病危險(xiǎn)因素。第41頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三易栓癥臨床特征一、以靜脈血栓為主二、臨床可分Ⅰ型（活性與含量平行下降）和Ⅱ型（活性下降，含量不下降）三、可有家族史四、血栓栓塞癥多在50歲前發(fā)病五、發(fā)生新生兒紫癜、皮膚壞死、DIC第42頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三

凝血亢進(jìn)抗凝血下降

纖溶活性低下血小板活性增高血栓形成第43頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三體內(nèi)的主要抗凝因子TFPITFPC系統(tǒng)(PC,PS,FV,TM,FIIa)FVa、FVIIIaATFIIa、FXa第44頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三IIVIIaIIICa2+XaXIa內(nèi)源性途徑外源性途徑XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白凝塊XaVaPLCa2+凝血酶IIaIXaVIIIaCa2+PL凝血與抗凝系統(tǒng)組織因子途徑抑制物（TFPI）抗凝血酶IIIIIaIXaXaXIaXIIa蛋白C蛋白STMVVIIIXa第45頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三AT（抗凝血酶）主要抗凝作用

AT為主要的生理性抗凝劑（約占血漿生理性抗凝活性物質(zhì)的75％），Mr60000，主要功能是滅活絲氨酸蛋白酶。

FXIIFXI

ATFXaFIXaFIIa

XIIXIIaXIXIaIXIXa-Ca2+VIIICa2+磷脂XXa

V-Ca2+

凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白第46頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三遺傳性抗凝血酶缺陷癥病因AT含量、活性下降首報(bào)Egeberg（1965）流行病學(xué)

正常人群發(fā)病率0.02%

血栓形成發(fā)病率首次DVT1%易栓癥家族0.5%-7%第47頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三臨床表現(xiàn)90%患者為DVT,25%患者有腦及內(nèi)臟部位靜脈血栓首次發(fā)病年齡16歲2/3患者發(fā)病年齡在30歲以前,15%患者在50歲以后發(fā)病家系內(nèi)及各家系間的發(fā)病率及臨床表現(xiàn)嚴(yán)重度差異很大肝素結(jié)合位點(diǎn)缺陷在雜合子中并無血栓形成危險(xiǎn),而在純合子中可見有早年的靜脈或動(dòng)脈血栓形成常染色體顯性遺傳第48頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三AT缺陷癥實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)含量測(cè)定：

火箭免疫電泳法，乳酸顆粒法，ELISA功能測(cè)定：

凝血酶或（FXa）滅活活性（不加肝素）—反映RS。肝素輔助因子活性（加肝素）—反映RS、Hbs綜合活性用發(fā)色底物法蛋白檢測(cè)：

在交叉免疫電泳中，當(dāng)不加肝素時(shí)，患者與正常人的AT蛋白泳動(dòng)速度均一樣緩慢；加肝素時(shí)，正常人、I型、IIRS型有完整的肝素結(jié)合位點(diǎn)，AT蛋白泳動(dòng)速度在第二相中加快，而IIHbs型和IIPE型，由于AT結(jié)合肝素功能下降，AT蛋白泳動(dòng)速度在第二相仍緩慢。第49頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三遺傳性蛋白C缺陷癥病因：PC含量、活性下降首報(bào)：Griffin（1981）流行病學(xué)

正常人群發(fā)生率1/200—1/300（0.2%—0.4%)

血栓形成發(fā)病率首次DVT1%易栓癥家族0.5—7%第50頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三遺傳性蛋白S缺陷癥病因

PS含量、活性下降Comp等，Schwartz等（1984）流行病學(xué)正常人群發(fā)生率<1%

血栓形成發(fā)病率

首次DVT1-2%易栓癥家族1-13%第51頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三PS缺陷癥臨床特征常染色體顯性遺傳DVT和肺梗塞多見，少見于腸系膜靜脈血栓年輕人血栓形成20%伴動(dòng)脈血栓形成PS純合子在出生后有暴發(fā)性紫癜第52頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三凝血因子VIII（FVIII）

與血栓形成第53頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三FVIII功能XXaIXaPIVIIIaIXaVIIIX酶（Tenase）第54頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三FVIII與疾病FVIII升高血栓形成降低血友病A第55頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三FVIII升高與靜脈血栓

（KosterT等，1995）FVIII:C≥150IU/dl:FVIII≤100IU/dl增高6倍FVIII:C≥150IU/dl:FVIII≤150IU/dl增高2.7倍DVT中25%存在FVIII：C水平≥150IU/dl第56頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三FVIII升高與靜脈血栓

(KraaijenhagenRA等，2000）一、FVIII升高是靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)因子FVIII：C≥175IU/dl正常對(duì)照10%一次血栓19%多次血栓33%二、血栓栓塞癥發(fā)病率與FVIII：C水平呈正相關(guān)

—FVIII：C水平每增高10IU/dl一次血栓10%多次血栓24%第57頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三易栓癥分類及其特征病因發(fā)病率%遺傳方式血栓特征血栓形成機(jī)制抗凝機(jī)制缺陷

AT缺陷2.6~8.5AD靜脈抑制絲氨酸蛋白酶能力↓HCⅡ缺陷＜1AD靜脈抑制凝血酶能力↓PC缺陷2~5AD靜脈滅活FⅤ,FⅧ能力↓PS缺陷5~6AD靜脈或動(dòng)脈滅活FⅤ,FⅧ能力↓FVLeiden20~60AD靜脈FⅤ異常，不被APC滅活纖溶減低異常纖維蛋白原0.8AD靜脈＞動(dòng)脈形成不易纖溶的異常纖維蛋白異常纖溶酶原1~2AD,AR靜脈不能生成纖溶酶FⅫ缺陷？AD靜脈或動(dòng)脈激活纖溶酶原能力↓t-PA減低？AD靜脈不能活化纖溶酶原PAI-1增高？AD靜脈或動(dòng)脈中和降低t-PA代謝缺陷高同型半胱氨酸5~6AR靜脈或動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中毒加速動(dòng)脈硬化止血功能紊亂富組氨酸糖蛋白5~6AD動(dòng)脈＞靜脈結(jié)合纖溶酶原使之失去功能注：AD=常染色體顯性遺傳AR=常染色體隱性遺傳第58頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三幾種主要易栓癥臨床表現(xiàn)第59頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三靜脈血栓病因分析第60頁，共65頁，2023年，2月20日，星期三易栓癥的檢測(cè)檢測(cè)對(duì)象的選擇

1

50歲前曾有過反復(fù)靜脈血栓栓塞癥，有血栓形成陽性家族史者應(yīng)作AT、PC、PS缺陷癥和FVLeiden檢測(cè)以及凝血酶原G20210A基因分析，但后者可在無獲得性危險(xiǎn)因子和家族史情況下發(fā)生血栓形成。2

新生兒發(fā)生內(nèi)臟血栓、暴發(fā)性紫斑、皮膚出血性壞死時(shí)應(yīng)考慮PC、PS或偶見AT缺陷癥。3

服用華法林抗凝治療時(shí)發(fā)生血栓形成者應(yīng)考慮PC和PS