藥綜備考藥物化學(xué)知識(shí)點(diǎn)抗腫瘤藥

第一節(jié)概述1、腫瘤分類良性腫瘤：瘤一包在莢膜內(nèi)，增殖慢，不轉(zhuǎn)移惡性腫瘤：不包在莢膜內(nèi)，增殖迅速，能轉(zhuǎn)移癌，上皮組織引起的惡性腫瘤，如皮膚、神經(jīng)組織、消化道組織；肉瘤，中胚層組織；母細(xì)胞瘤，胚胎細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、未成熟組織2、抗腫瘤藥分類直接作用于DNA，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物鹽酸氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替派、絲裂霉素C、白消安、卡莫司汀、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴朋、順伯、喜樹堿、多柔比星、博來霉素、放線菌素D、高三尖衫酯堿干擾DNA和核酸合成的藥物氟尿嘧啶、阿糖胞甘、疏嘌吟、甲氨蝶吟抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成的藥物秋水仙堿、長(zhǎng)春堿、紫杉醇干擾腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)的藥物蛋白激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑其他抗腫瘤藥物端粒和端粒酶抑制劑、激活天然的抑癌基因P53、誘導(dǎo)分化劑、抗腫瘤疫苗第二節(jié)直接作用于DNA的藥物1、作用于DNA藥物的分類烷化劑氮芥類：鹽酸氮芥、環(huán)磷酰胺；乙撐亞胺類：亞胺醌、絲裂霉素C；甲磺酸酯：白消安；亞硝基尿類：卡莫司??；三氮烯咪唑類：達(dá)卡巴嗪；肌類：丙卡巴朋金屬伯配合物順伯、卡伯作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶藥物Topol:喜樹堿；TopoII：多柔比星、柔紅霉素博來霉素、放線菌素D、高三尖衫酯堿2、烷化劑該類藥物在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子（DNA、RNA、酶）中富含電子的基團(tuán)（-NH2、-OH、疏基、-COOH、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使DNA分子喪失活性或發(fā)生斷裂3、烷化劑的各類（一）氮芥類作用機(jī)理通過和DNA上鳥嘌呤（G）和胞嘧啶（T）堿基發(fā)生烷基化，產(chǎn)生DNA鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)或DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)而抑制DNA的合成，阻止細(xì)胞分裂脂肪族類與芳香族類作用的區(qū)別★脂肪族類其N上電子云密度較大，堿性較強(qiáng)，在游離狀態(tài)或生理狀態(tài)下易與B位的Cl作用生成高度活潑的氯丙啶^，為親電性的強(qiáng)烷化劑，極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化

反應(yīng)。其烷化歷程為雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）,反應(yīng)速度取決于烷化劑和親核中心的濃度。芳香族類N原子和苯環(huán)產(chǎn)生共軛，降低了N的電子云密度，降低了N的堿性，其作用機(jī)理也發(fā)生改變，失去Cl形成碳正離子的中間體，再與親核中心作用。烷化歷程為單分子的親核取代反應(yīng)（SN1），反應(yīng)速度取決于烷化劑的濃度。降低藥物毒性的方法★降低N的電子云密度，使N的堿性減弱，從而降低藥物的烷基化能力，降低抗腫瘤活性，同時(shí)降低其毒性結(jié)構(gòu)載體部分 烷基化部分CH2cH2cl 2cH2cl、CH2cH2cl=1…工：CH2cH2cl芥子氣 氮芥烷基化部分：可改善藥物在體內(nèi)的吸收，分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)藥物un_.rCHun_.rCH2CH2CI3n"ch2ch2cihci鹽酸氮芥cih2ch2cxcih2ch2c'nch2chcoohNHRR=H,美法倫R=NHCHO,氮甲最早使用的抗腫瘤化疔 用于治療精原細(xì)胞瘤、惡性淋巴肉瘤、藥物（1946年），用于 多發(fā)性骨髓瘤等。治療淋巴肉瘤，肺癌，慢性白血病等。★環(huán)磷酰胺12年簡(jiǎn)答題環(huán)磷酰胺(eyeIophosphamide)CH2cH2。心。一o'l、CH2cH2cl-(又名癌得星，Endoxan,Cytoxan)立體結(jié)構(gòu)：N原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰氨基，使N上的電子云密度得到分散，降低N的親和性，降低Cl的烷基化能力，從而降低毒性代謝

正常組織：4-酮基環(huán)磷酰胺、竣基環(huán)磷酰胺（無毒）腫瘤組織：丙烯醛、磷酰氮芥、氮芥（強(qiáng)烷化劑、毒性強(qiáng)）環(huán)磷酰胺的代謝OHCNH_,CH2cH2cl支“'CH2cH2cl

環(huán)磷酰胺邸、_jCH2cH2cl2cH2cl醛基代謝物腫瘤細(xì)胞,CH2cH2cl_OHCNH_,CH2cH2cl支“'CH2cH2cl

環(huán)磷酰胺邸、_jCH2cH2cl2cH2cl醛基代謝物腫瘤細(xì)胞,CH2cH2cl_N __KCH2cH2cl4?羥基環(huán)磷酰胺,CH2cH2cl、CH2cH2cl4?酮基環(huán)磷酰胺,CH2cH2cl、CH2cH2cl竣酸代謝物h『hch。+?”藍(lán)落

丙烯醛S。磷酰氮芥AH-N去甲氮芥,CH2cH2cl

、CH2cH2cl（二）乙撐亞胺（氯丙啶類）（二）塞替派：可認(rèn)為是替派（中間為0）的前體藥物N塞替派絲裂霉素C絲裂霉素C(MitomycinC)代謝：絲裂霉素C在體內(nèi)酶作用下將醌還原成半醌，再脫去一分子甲醇生成雙功能的烷化劑。與DNA的鳥嘌吟和胞嘧咤堿基結(jié)合，使DNA交聯(lián)?；瘜W(xué)性質(zhì)水溶性貯存穩(wěn)定，酸、堿、高溫加速其分解Ph〈7,轉(zhuǎn)變成1-羥基2,6-二氨基絲裂霉烯Ph〉7水解成6-羥基絲裂霉烷(三)甲磺酸酯類(三)藥物：白消安

勺一CH20so2cH3

設(shè)一CH20so2cH3(四)機(jī)理：甲磺酸酯基是良好的離去基團(tuán)，生成的碳正離子可與DNA中鳥嘌吟結(jié)合產(chǎn)生單分子或雙分子交聯(lián)，毒害腫瘤細(xì)胞(四)亞硝基尿類卡莫司汀OCIH2cHzC-N從NNOH卡莫司丁(Carmustine)OCIH2cHzC-N從NNOH卡莫司丁(Carmustine)洛莫司?。↙omustine）本類藥物都具有B-氯乙基亞硝基服的結(jié)構(gòu),洛莫司丁易于通過血-腦屏障，特別適合于治療腦瘤和神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,也能夠用于何杰金氏病、肺癌和惡性淋巴瘤等?；瘜W(xué)性質(zhì)：酸性穩(wěn)定，堿性不穩(wěn)定，分解生成CO2作用機(jī)理N-亞硝基的存在使得該N與鄰近羰基之間的鍵變得不穩(wěn)定，在生理?xiàng)l件下生成親電性基團(tuán)，這些親電性基團(tuán)使DNA的堿基和磷酸酯殘基烷基化，導(dǎo)致鏈間交聯(lián)和單鏈的斷裂（五）三氮咪唑類作用機(jī)理：藥物的代謝產(chǎn)物對(duì)DNA進(jìn)行烷基化而產(chǎn)生抗腫瘤活性，而不是抑制鳥嘌吟的合成藥物：達(dá)卡巴嗪（六）肼類鹽酸丙卡巴朋4、金屬伯配合物順伯作用機(jī)理使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂反式無抗腫瘤活性的原因伯配合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后水解成的化合物會(huì)進(jìn)一步去質(zhì)子化生成羥基合的配位離子。這些離子活潑，在體內(nèi)與DNA的2個(gè)鳥嘌吟堿基N7配位結(jié)合成一個(gè)封閉的五元螯合環(huán)，從而破壞了2條多核甘酸鏈上嘌吟基和胞嘧啶之間的H鍵，擾亂DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，使其局部失活而失去DNA復(fù)制能力。而反式箱配合物無此作用。其他藥物卡柏（碳鉑）、奧沙利柏構(gòu)效關(guān)系中性配合物的抗腫瘤活性比離子配合物高烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代順箱中的氨，可明顯增加其治療指數(shù)雙齒配位體取代2個(gè)單齒配位體，活性T取代的配位體有足夠水解速度，不能太快，足以讓配合物有足夠穩(wěn)定性到達(dá)作用部位NO3->H2O>Cl->Br->I->N3->SCN->NH3>CN-高毒性活性非活性 3低毒性平面正方形和八面體構(gòu)型的鉑配合物活性高于其他構(gòu)型5、博來霉素作用機(jī)制：直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA,使DNA鏈斷裂和裂解，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡化學(xué)結(jié)構(gòu)左邊部分：多個(gè)氨基酸、糖及嘧啶環(huán)、咪唑右邊部分：平面的二睡唑環(huán)作用左邊部分與Fe2+形成螯合物，激活藥物右邊部分與DNA的小溝中特定部分結(jié)合，導(dǎo)致DNA裂解性質(zhì)博來霉素可和Cu、Fe、Zn、Co等多種金屬形成1：1的配合物BLM-Cu（II）是最穩(wěn)定的配合物，具有保護(hù)BLM被代謝失活的生物功能放線菌素D機(jī)制：抑制以DNA為模版的RNA多聚酶，從而抑制RNA的合成高三尖杉醇作用機(jī)制抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的起始階段，抑制DNA聚合酶的活性，導(dǎo)致DNA合成下降，抑制蛋白質(zhì)合成6、作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（Topo）作用催化超螺旋DNA鏈解旋時(shí)，使DNA分子中的結(jié)合位點(diǎn)暴露，從而使參與復(fù)制或轉(zhuǎn)錄的各種調(diào)控蛋白質(zhì)發(fā)揮作用TopoI:催化DNA單鏈的斷裂再連接反應(yīng)Topol：同時(shí)切斷DNA雙鏈，使一段DNA通過切口，然后斷端按原位連接而改變DNA的超螺旋狀態(tài)分類Topol:喜樹堿、伊立替康、拓?fù)涮婵礣opol：多柔比星、柔紅霉素、柔毛霉醌（嵌入型）鬼臼毒（非嵌入型）作用于Topol的藥物嵌入型作用機(jī)理：插入d到DNA相鄰的堿基對(duì)之間，以嵌入形式與DNA雙螺旋形成可逆結(jié)合，從而DNA和TopoII形成的復(fù)合物僵化，最終使DNA斷裂非嵌入型作用機(jī)理：鬼臼毒為強(qiáng)的微管抑制劑，主要抑制細(xì)胞的分裂蒽醌類抗腫瘤藥的構(gòu)效關(guān)系蕙釀?lì)惪鼓[瘤藥物多柔比星（阿霉素，Doxorubicin）1、A環(huán)幾何結(jié)構(gòu)和取代基對(duì)保持其活性至關(guān)重要，C-13的羰基、C-9羥基與DNA雙螺旋的堿基對(duì)產(chǎn)生H鍵作用2、C-9、C-7位手性不能變，否則失去活性；若9、10位引入雙鍵，A環(huán)結(jié)構(gòu)改變活性喪失3、C-9取代基由-OH換成-CH3,則蒽醌與DNA親和力下降，使活性喪失第三節(jié)干擾DNA合成的藥物（亦稱抗代謝抗腫瘤藥）1、抗代謝藥物分類嘧啶拮抗物尿嘧啶：氟尿嘧啶胞嘧啶：阿糖胞昔嘌呤拮抗物：疏嘌吟葉酸拮抗物：甲氨蝶吟、氨基蝶吟2、喀啶拮抗物氟尿嘧啶IO^N5-氟尿I］密口定類

結(jié)構(gòu)用F取代尿嘧啶的H,因?yàn)镕、H兩者原子半徑相近，氟化物體積與原化合物幾乎相等，加上C-F鍵很穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解，因此可代替正常代謝物，抑制胸甘酸合成酶作用機(jī)理5-FU及其衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾烁仕幔‵UDRP），與胸腺嘧啶合成酶（TS）結(jié)合，再與輔酶5,10-次甲基四氫葉酸作用，由于C-F鍵穩(wěn)定，導(dǎo)致不能有效合成胸腺嘧啶脫氧核甘酸（TDRP），使TS酶失活，抑制DNA合成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡臨床應(yīng)用絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸部癌實(shí)體腫瘤的首選藥鹽酸阿糖胞甘阿糖胞普(CytarabineHydrochloride)阿扎胞昔阿糖胞普(CytarabineHydrochloride)阿扎胞昔(Azacitidine)作用機(jī)理本品轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞甘（ARA-CTP）發(fā)揮抗癌作用，ARA-CTP通過抑制DNA多聚酶及少量滲入DNA，阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)改造阿糖胞昔在體內(nèi)的胞嘧啶脫氨酶作用下易脫氨失活，其NH2用鏈烴基酸?；岩鬓卓刮锸栲┮鳎?-MP）作用機(jī)理疏喋吟在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃喋吟核甘酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止肌昔酶轉(zhuǎn)變?yōu)橄俑仕?，抑制DNA、RNA的合成性質(zhì)6-MP水溶性差，在亞硫酸鈉溶液中形成磺疏喋吟鈉使S-S鍵斷裂成水溶性r-s-so3-衍生物應(yīng)用：各種急性白血病葉酸拮抗物作用機(jī)制與二氫葉酸還原酶（DHFR）不可逆結(jié)合，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，阻止DNA、RNA合成臨床應(yīng)用：緩解急性白血病甲氨蝶吟（MTX）化學(xué)性質(zhì)MTX在強(qiáng)酸性不穩(wěn)定，酰胺基會(huì)水解，生成谷氨酸、蝶吟算而失活MTX和亞葉酸鈣合用可降低毒性的原因MTX大劑量滴注引起中毒，可用亞葉酸鈣解救。MTX無抗腫瘤作用，但可提供四氫葉酸，所以與MTX合用可降低毒性，不降低抗腫瘤活性第四節(jié)抗有絲分裂的藥物1、作用機(jī)制作用于細(xì)胞中的微管，阻止染色體向兩極中心體移動(dòng)，抑制細(xì)胞分裂、增殖2、分類在微管蛋白上有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物：秋水仙堿、鬼臼毒在微管蛋白上有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物：長(zhǎng)春（新）堿作用在聚合狀態(tài)微管的藥物：紫杉醇3、在微管蛋白上有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)秋水仙堿結(jié)構(gòu)中C環(huán)是與微管蛋白結(jié)合的部位機(jī)制藥物與結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后，阻止微管蛋白的聚合反應(yīng)，阻止紡錘體形成，染色體不能向兩極移動(dòng)，最后因細(xì)胞和結(jié)構(gòu)異常而致細(xì)胞死亡臨床應(yīng)用抗痛風(fēng)和抗風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛因其毒性大，已不用其治療腫瘤4、在微管蛋白上有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物作用機(jī)制藥物長(zhǎng)春（新）堿臨床應(yīng)用長(zhǎng)春堿：各種實(shí)體瘤；長(zhǎng)春新堿：兒童急性白血病5、作用在聚合狀態(tài)微管的藥物作用機(jī)制誘導(dǎo)、促使微管蛋白聚合成微管、抑制形成微管的解聚，產(chǎn)生穩(wěn)定微管束一正常態(tài)受阻一不能形成有絲分裂紡錘體一抑制細(xì)胞分裂、繁殖結(jié)合位點(diǎn)已成為聚合狀態(tài)的微管；而秋水仙堿、長(zhǎng)春堿類在游離的微管蛋白二聚體藥物紫杉醇臨床應(yīng)用卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌比較阿糖胞甘和環(huán)胞昔結(jié)構(gòu)，為什么環(huán)胞昔的作用時(shí)間較長(zhǎng)？阿糖胞昔在體內(nèi)會(huì)迅速被肝的胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞甘。因此本品的口服吸收較差，通常通過靜脈滴注給藥，才能得到較好效果。環(huán)胞甘為合成阿糖胞甘的中間體