第二章食品毒理學(xué)基本概念

其次章食品毒理學(xué)基礎(chǔ)第一節(jié)毒物、毒性和毒作用一、毒物（toxicsubstance,toxicant，poison）

在確定條件下，以較小的劑量進(jìn)入機(jī)體，能干擾正常的生理功能或生化過程，引起短暫或永久性的病理變更，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。毒物與非毒物之間并沒有確定的界限，使二者之間發(fā)生互變的重要條件是劑量。

任何化學(xué)物質(zhì)都有引起機(jī)體損傷的潛力例如，藥物在其治療劑量范圍內(nèi)發(fā)揮療效，而超出該范圍達(dá)到中毒劑量時(shí)，則成為毒物，如三氧化二砷。另一方面，很多人體必需微量元素超過限量一樣具有危害，如硒。上一內(nèi)容回主書目返回下一內(nèi)容返回

上一內(nèi)容下一內(nèi)容回主書目毒物來源及其分類(1)工業(yè)化學(xué)品(2)食品中的有毒物質(zhì)-自然物質(zhì)，衍生物，污染物，添加劑(3)環(huán)境污染物(4)日用化學(xué)品(5)農(nóng)用化學(xué)品(6)醫(yī)用化學(xué)品(7)生物毒素(8)軍事毒物第一節(jié)

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定義和術(shù)語植物毒素(e.g蓖麻毒素，相思子毒素，烏頭堿毒素)蓖麻子相思子烏頭屬植物箭毒木上一內(nèi)容回主書目返回下一內(nèi)容返回

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定義和術(shù)語動(dòng)物毒素(e.g蛇毒，蝎毒，蜂毒，蜘蛛毒，蟾蜍毒液，河豚毒素)上一內(nèi)容回主書目返回下一內(nèi)容返回

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定義和術(shù)語霉菌毒素(e.g黃曲霉毒素，赭曲霉毒素)中毒（poisoning）中毒是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性變更后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。如酗酒（乙醇）引起血清轉(zhuǎn)氨酶上升、脂肪肝、酒精性肝硬化及神經(jīng)行為異樣。外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體，部分原型或代謝產(chǎn)物對(duì)靶器官發(fā)揮損害作用，同時(shí)機(jī)體自身還有一系列抵擋損害的作用。當(dāng)外源化學(xué)物損害作用的強(qiáng)度超過機(jī)體的抗損害作用時(shí)，機(jī)體就可能出現(xiàn)一系列的中毒癥狀和體征，甚至導(dǎo)致死亡。二、毒性、毒效應(yīng)、危急性評(píng)價(jià)毒性（toxicity）與毒效應(yīng)毒性指化學(xué)物能夠引起機(jī)體損害作用的固有的實(shí)力。毒效應(yīng)指毒物對(duì)生物體的有害作用。毒性與毒效應(yīng)的關(guān)系：前者是化學(xué)物本身所固有的、不變的生物學(xué)性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，毒性是無法變更的；后者是確定條件下的毒作用表現(xiàn)，變更條件就可能影響毒效應(yīng)。

危急度評(píng)價(jià)-危急度與平安性危急度和平安性都屬于統(tǒng)計(jì)學(xué)概念。前者指化學(xué)毒物在確定條件下造成機(jī)體損害的概率；后者與其相反，指化學(xué)毒物在特定條件下不引起機(jī)體出現(xiàn)損害效應(yīng)的概率。從理論上講，平安性是指無危急度或危急度低至可以忽視的程度。可是人類在日常的生活與生產(chǎn)過程中從事的每一項(xiàng)活動(dòng)都伴隨確定的危急度，并不存在確定平安或危急度為零的狀況，故平安性只能是相對(duì)的。可接受的危急度與實(shí)際平安劑量可接受的危急度(acceptablerisk)的概念。可接受的危急度是指公眾和社會(huì)在精神、心理等各方面均能承受的危急度。如上例狀況，則在此劑量下，致癌物和致畸物引起人群中的腫瘤發(fā)生率或畸胎發(fā)生率分別不會(huì)超過10-6或10-3。危急度評(píng)價(jià)-定義危急度評(píng)價(jià)是在綜合分析人群流行病學(xué)調(diào)查、毒理學(xué)試驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測和健康監(jiān)護(hù)等多方面探討資料的基礎(chǔ)上，對(duì)化學(xué)毒物損害人類健康的潛在實(shí)力進(jìn)行定性和定量的評(píng)估，以推斷損害可能發(fā)生的概率和嚴(yán)峻程度。目的是確定可接受的危急度，為政府管理部門正確地作出衛(wèi)生和環(huán)保決策、制訂相應(yīng)的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)供應(yīng)科學(xué)依據(jù)，從而最大限度地保障廣袤人民群眾的身體健康。一、危害性認(rèn)定，即危害識(shí)別危害性認(rèn)定(hazardidentification)是危急度評(píng)價(jià)的第一階段，為定性評(píng)價(jià)階段。目的是確定待評(píng)化學(xué)毒物在確定條件下與機(jī)體接觸后，能否產(chǎn)生損害效應(yīng)；效應(yīng)的性質(zhì)和特點(diǎn)如何；化學(xué)毒物與損害效應(yīng)之間有無因果關(guān)系。危急度評(píng)價(jià)-流程(一)危害性認(rèn)定的科學(xué)依據(jù)在進(jìn)行探討之前，首先要獲得足夠的相關(guān)科學(xué)資料作為依據(jù)，這是認(rèn)定的基礎(chǔ)。1.待評(píng)化學(xué)毒物的資料：包括化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化特性方而的資料，如化學(xué)結(jié)構(gòu)式、溶解度、燃點(diǎn)、沸點(diǎn)等；有關(guān)用途、運(yùn)用方式和范圍等方面的資料以及在環(huán)境中穩(wěn)定性如何，能否發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)或較弱的衍生物方面的資料等。2.人群流行病學(xué)調(diào)查資料：這類資料能干脆反映特定化學(xué)毒物與機(jī)體接觸后所造成的損害作用。資料的來源包括在職業(yè)性接觸人群或環(huán)境污染區(qū)居民中進(jìn)行的調(diào)查、藥物毒性的臨床視察、意外事故的緣由追查和對(duì)志愿人員的試驗(yàn)與檢測等。設(shè)計(jì)周密的人群流行病學(xué)調(diào)查資料?？蔀槲：π哉J(rèn)定供應(yīng)最有價(jià)值的科學(xué)依據(jù)。

3.毒理學(xué)試驗(yàn)資料：由于志向的人群流行病學(xué)調(diào)查資料一般難以獲得，毒理學(xué)試驗(yàn)資料常被用為危急度評(píng)價(jià)的主要依據(jù)。毒理學(xué)試驗(yàn)探討最大的優(yōu)點(diǎn)是可以人為地限制試驗(yàn)條件，解除很多混雜干擾因素的影響，獲得比較確定的受試物與機(jī)體損害效應(yīng)之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系和因果關(guān)系，在此基礎(chǔ)上評(píng)價(jià)和預(yù)料對(duì)人體造成危害的可能性。動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)：依據(jù)已駕馭的待評(píng)化學(xué)物質(zhì)資料選用最敏感的試驗(yàn)動(dòng)物，確定動(dòng)物的年齡、性別、各組染毒劑量與染毒方式、染毒期限和視察指標(biāo)等。急性毒性試驗(yàn)、局部毒性試驗(yàn)、較長時(shí)間的試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)、致畸試驗(yàn)和長期致癌試驗(yàn)及代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)等。體外試驗(yàn)運(yùn)用包括哺乳動(dòng)物的組織、器官和細(xì)胞，微生物、植物和非哺乳動(dòng)物等各種層次的多種生物材料進(jìn)行。如Ames試驗(yàn)、外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)、V79細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)以及大鼠、小鼠的器官培育等多種試驗(yàn)方法常常被用來篩檢待評(píng)物質(zhì)在致突變和致癌方面的特殊毒性。二、劑量—反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)(dose-responseassessment)是危急度評(píng)價(jià)的其次階段，又是定量危急度評(píng)價(jià)(quantitativeriskassessment)的第一步。其目的是：在認(rèn)定待測物質(zhì)具有危害性的基礎(chǔ)上，依據(jù)人群流行病學(xué)調(diào)查資料和毒理學(xué)探討結(jié)果，闡明不同劑量水平的待測物質(zhì)與接觸群體中出現(xiàn)的關(guān)鍵的有害效應(yīng)發(fā)生率之間的定量關(guān)系，確定特定接觸劑量下評(píng)價(jià)人群危急度的基準(zhǔn)值(criteria)。毒物分類

1.有閾值化學(xué)毒物：化學(xué)物質(zhì)對(duì)于機(jī)體產(chǎn)生的一般毒效應(yīng)，如引起生理生化過程的異樣變更、器官/細(xì)胞病理組織學(xué)的變更等，只有達(dá)到某一劑量水平常才能發(fā)生，且隨著劑量增加而加重，屬于有閾值效應(yīng)，這樣的化學(xué)毒物應(yīng)按有閾值毒物進(jìn)行評(píng)價(jià)。2.無閾值化學(xué)毒物：目前認(rèn)為，化學(xué)毒物的致癌作用-以及致體細(xì)胞和生殖細(xì)胞突變的作用在零以上的任何劑量均可發(fā)生，即具有零閾劑量-反應(yīng)關(guān)系。具體說來，凡屬于國際癌癥探討機(jī)構(gòu)IARC分類標(biāo)準(zhǔn)中2B組以上的化學(xué)毒物，可以認(rèn)為是致癌物，如苯丙(A)芘。依據(jù)待評(píng)物質(zhì)的性質(zhì)和特點(diǎn)不同，區(qū)分為有閾值化學(xué)毒物和無閾值化學(xué)毒物進(jìn)行劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)。(一)有閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)有閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)評(píng)價(jià)方法即平安評(píng)價(jià)法。通過評(píng)價(jià)確定待評(píng)物質(zhì)不引起機(jī)體出現(xiàn)任何有害效應(yīng)的最高劑量(NOAEL)或出現(xiàn)有害效應(yīng)的最低劑量(LOAEL)來計(jì)算和推算出參考劑量（RfD），即預(yù)期人群一生中出現(xiàn)有害效應(yīng)確定概率極低時(shí)，個(gè)體或人群的終身暴露水平，相當(dāng)于可接受的每日攝入量。作為基準(zhǔn)值來評(píng)價(jià)危急人群在某種接觸劑量下的危急度，并估算該物質(zhì)在各種環(huán)境介質(zhì)中的最高容許濃度。由于要經(jīng)過從動(dòng)物向人的外推，涉種間和種內(nèi)差異，須要用不確定性系數(shù)UF加以修正。(二)無閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)

這類化學(xué)毒物的致突變或致癌效應(yīng)在除零而外的全部劑量均可能發(fā)生。因此，對(duì)無閾值化學(xué)物的劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)是回答致癌物劑量或濃度與人群患癌反應(yīng)率之間的定量關(guān)系。三、暴露評(píng)定-沒有暴露，就不存在危急暴露評(píng)定(exposureassessment)是危急度評(píng)價(jià)的第三個(gè)階段，目的是確定危急人群接觸待評(píng)化學(xué)毒物的總量，闡明暴露特征，為危急度評(píng)價(jià)供應(yīng)牢靠的接觸數(shù)據(jù)或估測值。暴露分為外暴露劑量和內(nèi)暴露劑量。外暴露劑量：可用相應(yīng)環(huán)境介質(zhì)中的測定濃度來估計(jì)；內(nèi)暴露劑量可通過內(nèi)暴露的生物標(biāo)記來反應(yīng)，如體液中可鐵寧的濃度反應(yīng)香煙;血液中苯乙烯、鉛、鎘、砷;脂肪組織中多氯聯(lián)苯、DDT、DDE、TCDD.四、危急度特征分析危急度特征分析(riskcharacterization)是危急度評(píng)價(jià)的最終總結(jié)階段。通過對(duì)前三個(gè)階段的評(píng)定結(jié)果進(jìn)行綜合、分析、推斷，估算在暴露人群中，有害效應(yīng)發(fā)生率(即危急度)的估計(jì)值及其可信或不確定程度，具體說明有害化學(xué)物質(zhì)可能引起的公眾健康問題，最終形成管理人員可利用和易懂的文件，為政府管理機(jī)構(gòu)決策供應(yīng)科學(xué)依據(jù)。五危急度管理危急度管理(riskmanagement)是以危急度評(píng)價(jià)的結(jié)果為依據(jù)，制訂有效的法規(guī)條例和管理措施并予以實(shí)施，以達(dá)到愛護(hù)人民群眾身體健康的目的。包括3個(gè)要素：危急度評(píng)價(jià)(riskevaluation)、擴(kuò)散和暴露限制(emissionandexposurecontrol)、危急性監(jiān)測(riskmonitoring)。三、毒性作用及其分類毒性作用（toxiceffect）指化學(xué)物本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到確定數(shù)量并與組織大分子相互作用，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良或有害的生物學(xué)變更，毒性作用也就是毒效應(yīng)，又可稱為不良效應(yīng)或有害效應(yīng)。毒性作用的具體表現(xiàn)包括：各種功能障礙；應(yīng)激實(shí)力下降；維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)實(shí)力降低；對(duì)于環(huán)境中其它有害因素敏感性增高等。反映毒性作用的兩類指標(biāo)：特異指標(biāo)如有機(jī)磷農(nóng)藥抑制血液中膽堿酯酶活性，使乙酰膽堿積累于神經(jīng)突觸處，引起瞳孔縮小、肌肉抖動(dòng)、肺水腫等中毒表現(xiàn)。如苯胺可致紅細(xì)胞內(nèi)高鐵血紅蛋白形成，各組織器官缺氧，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及其它臟器的一系列損害。這類指標(biāo)的出現(xiàn)與特定化學(xué)物之間有著明確的因果關(guān)系，常有助于中毒機(jī)制的闡明。但對(duì)于某些化學(xué)物，尤其是新合成的化學(xué)物而言，這樣的指標(biāo)在完成系統(tǒng)的毒理學(xué)探討之前常難以確定，而且由于指標(biāo)的多種多樣，無法對(duì)不同化學(xué)物的毒性大小進(jìn)行比較。死亡指標(biāo)該指標(biāo)簡潔、客觀、易于視察；可作為衡量不同化學(xué)物毒性大小的標(biāo)準(zhǔn)；急性毒性評(píng)價(jià)中，死亡是常常運(yùn)用的主要指標(biāo)；比較粗糙，不能反映毒性作用的本質(zhì)。不同階段試驗(yàn)可視察化學(xué)物的不同毒性終點(diǎn)（toxicendpoint）急性毒性試驗(yàn)：以受試物引起的機(jī)體死亡為毒性終點(diǎn)指標(biāo)；亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)：以受試物造成的生理、生化和代謝等過程的異樣變更為毒性終點(diǎn)指標(biāo)；遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)：以受試物導(dǎo)致的基因突變、染色體畸變、腫瘤形成、胚胎畸形等為毒性終點(diǎn)指標(biāo)。化學(xué)物的毒性作用分類速發(fā)與遲發(fā)作用immediateeffectanddelayedeffect局部與全身作用localeffectandsystemiceffect）可逆與不行逆作用reversibleeffectandirreversibleeffect超敏反應(yīng)hypersensitivityreaction高敏感性與高耐受性

hypersensibilityandhyperresistibility特異質(zhì)反應(yīng)idiosyncraticreaction1．速發(fā)性與遲發(fā)性作用

（immediateeffectanddelayedeffect）速發(fā)作用：指某些外源化學(xué)物在一次暴露后的短時(shí)間內(nèi)引起的即刻毒作用，如氰化物引起的急性中毒。一般來說，接觸化學(xué)物后快速中毒，說明其吸取、分布快，作用干脆；反之則說明吸取緩慢或需經(jīng)代謝活化。中毒后快速復(fù)原，說明化學(xué)物能很快被排出或被解毒，反之則說明排泄或解毒效率低，或已產(chǎn)生病理性損害難以復(fù)原。遲發(fā)作用：指一次或多次暴露某種外源化學(xué)物后，經(jīng)確定的時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒作用，如三鄰甲苯磷酸酯為代表的有機(jī)磷類化合物引起的遲發(fā)性神經(jīng)毒性。2．局部與全身作用

（localeffectandsystemiceffect）局部作用：指某些外源化學(xué)物在機(jī)體暴露部位干脆造成的損害作用，如酸堿對(duì)皮膚的腐蝕作用，吸入氫氰酸對(duì)呼吸道粘膜的刺激作用。全身作用：指外源化學(xué)物被機(jī)體吸取并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用，如CO引起的全身性缺氧，鉛引起的血液、消化、神經(jīng)、生殖等多系統(tǒng)病變。某些化學(xué)物兼有這兩種作用四乙基鉛在接觸部位對(duì)皮膚有損害作用，吸取后分布到全身，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及肝和腎等實(shí)質(zhì)性臟器產(chǎn)生毒性作用。某些嚴(yán)峻的局部作用也可間接引起全身作用，如嚴(yán)峻的酸堿灼傷后，可引起腎臟損害。3．可逆與不行逆作用

（reversibleeffectandirreversibleeffect）可逆作用：指停止暴露于外源化學(xué)物后可漸漸消逝的毒作用，常見于接觸化學(xué)物的劑量較低、接觸時(shí)間較短、損傷較輕時(shí)。不行逆作用：指停止暴露于外源化學(xué)物后，其毒作用接著存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步進(jìn)展，如矽肺、肝硬化、神經(jīng)系統(tǒng)損傷和惡性腫瘤?；瘜W(xué)物的毒性作用是否可逆，主要取決于受損組織的修復(fù)和再生實(shí)力。肝臟再生實(shí)力強(qiáng)，其多數(shù)損傷是可逆的。中樞神經(jīng)再生實(shí)力很差甚至缺乏再生實(shí)力，其損傷多為不行逆的。4．超敏反應(yīng)

（hypersensitivityreaction）超敏反應(yīng)：指機(jī)體對(duì)某些抗原初次應(yīng)答后，再次接觸相同抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。化學(xué)物所致的超敏反應(yīng)特點(diǎn)：在低劑量下即可發(fā)生；難以視察到劑量-反應(yīng)關(guān)系；損害作用表現(xiàn)多種多樣，輕者僅有皮膚癥狀，重者可致休克、甚至死亡。5．特異質(zhì)反應(yīng)

（idiosyncraticreaction）特異質(zhì)反應(yīng)：指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異樣的反應(yīng)性（過強(qiáng)或過弱），主要由于基因多態(tài)性造成，與超敏反應(yīng)無關(guān)。例如某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對(duì)于某些化學(xué)物表現(xiàn)出異樣的反應(yīng)性。假如血清中先天性缺乏膽堿酯酶，不能將肌肉松弛劑琥珀酰膽堿剛好分解，當(dāng)被賜予一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)劑量肌肉松弛劑琥珀酰膽堿時(shí)，則呈現(xiàn)持續(xù)性的肌肉松弛甚至窒息。假如先天性缺乏NADH-高鐵血紅蛋白還原酶，則對(duì)亞硝酸鹽類或其它可致高鐵血紅蛋白血癥的化學(xué)物質(zhì)（如苯胺）特別敏感。四、損害作用與非損害作用

外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)可以引起確定的生物學(xué)效應(yīng)，包括損害作用與非損害作用。其中損害作用是外源化學(xué)物毒性的具體表現(xiàn)，也是毒理學(xué)的主要探討內(nèi)容。須要留意的是，正如在健康和疾病之間沒有一個(gè)決然的分界，還存在亞健康狀態(tài)和亞疾病狀態(tài)一樣，有時(shí)也難以推斷化學(xué)物引起的究竟是損害作用還是非損害作用。在毒理學(xué)探討中，常運(yùn)用正常值來區(qū)分損害作用與非損害作用。通常正常值的確定方法為，選擇一群按目前標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為是“健康”或“正?！钡膫€(gè)體，進(jìn)行某項(xiàng)指標(biāo)的測定，作為正常值的范圍。另外，還要設(shè)立未經(jīng)受試物處理的比照組，與試驗(yàn)組進(jìn)行相同指標(biāo)的測定。比照組的測定值應(yīng)在正常值范圍內(nèi)，并與試驗(yàn)組的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正常值和比照組五.選擇性毒性（selectivetoxicity）指一種化學(xué)物只對(duì)某種生物、某個(gè)靶器官組織或者某些高危人群產(chǎn)生毒性作用，而對(duì)其它種類生物、其它器官組織或者其他人群無害。反應(yīng)停對(duì)人類有明顯的致畸作用，但對(duì)猴、大鼠和小鼠則無此作用。苯只對(duì)人誘發(fā)白血病，對(duì)動(dòng)物至今未成功建立苯誘發(fā)白血病的模型。4445（二）靶器官（targetorgan)是外源化學(xué)物發(fā)揮主要毒性效應(yīng)的器官。如甲基汞—腦，鎘—腎，CCl4—肝毒效應(yīng)的強(qiáng)弱取決于毒物在靶器官的濃度，但毒物蓄積的器官未必是靶器官。如鉛蓄積于骨，但骨并非靶器官；DDT蓄積于脂肪組織，但不對(duì)脂肪組織產(chǎn)生毒作用。多種因素確定一個(gè)毒物的靶器官?；瘜W(xué)物出現(xiàn)選擇毒性的緣由1、物種和細(xì)胞學(xué)差異如細(xì)菌有細(xì)胞壁，而人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，利用這些差異研制出來的各種抗菌藥物，可以殺死致病菌而對(duì)人體細(xì)胞無害。2、不同生物或組織器官生物轉(zhuǎn)化過程的差異如細(xì)菌不能干脆吸取葉酸，而是利用對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶來合成葉酸。而磺胺類藥物在分子結(jié)構(gòu)上類似于對(duì)氨基苯甲酸，可以競爭性拮抗對(duì)氨基苯甲酸參與葉酸的合成，故對(duì)細(xì)菌有選擇毒性。哺乳動(dòng)物能從食物中干脆吸取葉酸，故磺胺藥對(duì)人體細(xì)胞無害。3、不同組織器官對(duì)化學(xué)物親和力的差異如CO與血紅蛋白的二價(jià)鐵具有高度親和力，濃集于紅細(xì)胞中阻斷氧的攝取和釋放，發(fā)揮其毒性。除草劑百草枯主要蓄積在肺內(nèi)，導(dǎo)致肺組織損傷并纖維化，丟失通氣功能。4、不同組織器官對(duì)化學(xué)物所致?lián)p害的修復(fù)實(shí)力的差異如腦組織的再生實(shí)力很差，一旦發(fā)生實(shí)質(zhì)性的損害就很難復(fù)原。肝臟的再生實(shí)力很強(qiáng)，損傷后假如脫離接觸，就可望得到修復(fù)，復(fù)原正常功能。六.毒效應(yīng)譜（Spectrumoftoxiceffects）指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于化學(xué)物的性質(zhì)和作用強(qiáng)度，引起多種變更，隨著劑量的增加可表現(xiàn)為：機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷（化學(xué)物和或其代謝物在體內(nèi)的量及分布）增加；意義不明的生理和生化變更；亞臨床變更；臨床中毒；甚至死亡；毒效應(yīng)譜還包括致突變、致癌和致畸胎作用。死亡臨床中毒亞臨床改變意義不明的生理生化改變外源性化合物在體內(nèi)負(fù)荷增加對(duì)健康有影響

損害作用對(duì)健康有潛在影響

非損害作用條件可逆七.毒物興奮效應(yīng)生物學(xué)作用外源性化學(xué)物“無毒”或“有益”劑量中毒劑量致死劑量酒精（血中乙醇水平）0.05%0.1%0.5%一氧化碳（血漿蛋白結(jié)合％）<10%20~30%>60%司可巴比妥(鎮(zhèn)靜藥)（血液濃度）0.1mg/dL0.7mg/dL>1mg/dL阿司匹林0.65gm（2片）9.75gm（30片）34gm（105片）異丁苯丙酸(布洛芬)（抗炎、鎮(zhèn)痛藥）400mg（2片）1,400mg（7片）12,000mg(60片)PrinciplesofClinicalToxicology(T.GosselandJ.Bricker)八、生物學(xué)標(biāo)記生物學(xué)標(biāo)記（biomarker,biologicalmarker）指針對(duì)通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而接受的檢測指標(biāo)?？梢苑譃椋罕┞渡飳W(xué)標(biāo)記biomarkerofexposure效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)記biomarkerofeffect易感生物學(xué)標(biāo)記biomarkerofsusceptibility從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系探討與應(yīng)用生物學(xué)標(biāo)記的意義可精確推斷機(jī)體接觸化學(xué)物的實(shí)際水平；有利于早期發(fā)覺特異性損害并進(jìn)行防治；對(duì)于闡明毒作用機(jī)制、建立劑量-反應(yīng)關(guān)系、進(jìn)行毒理學(xué)資料的物種間外推具有重要意義；是闡明毒物接觸與健康損害之間關(guān)系的有力手段。1.暴露生物學(xué)標(biāo)記（biomarkerofexposure）對(duì)各種組織、體液或排泄物中存在的外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源化學(xué)物作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可供應(yīng)關(guān)于化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。暴露生物學(xué)標(biāo)記又可分為：體內(nèi)劑量標(biāo)記：可以反映機(jī)體中特定外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量，可以精確推斷其機(jī)體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)記：可以反映外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物與某些靶細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物的含量。如環(huán)氧乙烷可與血紅蛋白形成加合物，這些加合物的形成往往預(yù)示著毒效應(yīng)的起始，而加合物的數(shù)量則確定了毒效應(yīng)的強(qiáng)度。故生物效應(yīng)劑量標(biāo)記的運(yùn)用有助于精確的建立劑量-反應(yīng)關(guān)系。2.效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)記（biomarkerofeffect）機(jī)體中可以測出的生理、生化和行為等方面的異樣或病理組織學(xué)等方面的變更，可以反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康損害效應(yīng)的信息。效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)記包括：早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)記：反映的是化學(xué)物質(zhì)與組織細(xì)胞作用后，在分子水平產(chǎn)生的變更。如DNA損傷、癌基因活化和抑癌基因失活、代謝活化酶的誘導(dǎo)和代謝解毒酶的抑制、特殊蛋白質(zhì)形成及抗氧化實(shí)力降低等。結(jié)構(gòu)和功能變更效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)記：反映的是化學(xué)物質(zhì)造成的組織器官功能失調(diào)或形態(tài)學(xué)變更。如谷丙轉(zhuǎn)氨酶活力增高表示有肝臟損傷，-氨基--酮戊酸脫水酶(ALAD)受抑制表示血紅素合成障礙。疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)記：反映的是化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)，常用于疾病的篩選與診斷。如成人血清甲胎蛋白的出現(xiàn)常與肝臟腫瘤有關(guān)，心肌梗死患者表現(xiàn)為血清谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性增高。3.易感生物學(xué)標(biāo)記（biomarkerofsusceptibility）反映機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物毒作用敏感程度的指標(biāo)，主要用于易感人群的篩檢與監(jiān)測，在此基礎(chǔ)上可實(shí)行有效措施進(jìn)行有針對(duì)性的預(yù)防。由于易感性的不同，性質(zhì)與劑量相同的化學(xué)物質(zhì)在不同個(gè)體中引起的毒效應(yīng)常有很大差異，這種差異的產(chǎn)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，其中遺傳因素起到了特別重要的作用。探討表明，機(jī)體內(nèi)代謝酶的多態(tài)性干脆影響化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的結(jié)局和與生物大分子相互作用的活性，這與某些疾病的高發(fā)親密相關(guān)。如具有谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M10/0基因型（不能產(chǎn)生活性酶蛋白的基因型）的個(gè)體，患肺癌的危急性遠(yuǎn)高于正常人。如患有著色性干皮癥的病人，由于有多種DNA修復(fù)酶的遺傳缺陷，對(duì)于紫外線和某些化學(xué)誘變劑所致的DNA損傷特別敏感，其細(xì)胞易于發(fā)生突變甚至癌變。如：攜帶NQO1C609TT/T基因型個(gè)體發(fā)生苯中毒的危急性是具有C/T基因型和C/C基因型個(gè)體的2.82倍。其次節(jié)劑量、劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系一.劑量（dose）-機(jī)體暴露的毒物數(shù)量

確定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的重要因素。其概念較為廣泛，可包括以下幾種：賜予劑量（administereddose）：又稱潛在劑量（potentialdose），指機(jī)體實(shí)際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量。應(yīng)用劑量（applieddose）：指干脆與機(jī)體的生物屏障接觸可供吸取的量。吸取劑量（absorbeddose）：又稱內(nèi)劑量（internaldose），指已被吸取進(jìn)入體內(nèi)的量。送達(dá)劑量（delivereddose）：指吸取劑量中可到達(dá)所關(guān)注的器官組織的部分生物有效劑量（biologicallyeffectivedose）：又稱靶劑量（targetdose），指送達(dá)劑量中到達(dá)毒作用部位的部分。暴露特征暴露特征是確定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的另一個(gè)重要因素，它包括：暴露途徑暴露期限暴露頻率1.暴露途徑

機(jī)體最常見的接觸外源化學(xué)物的途徑為:經(jīng)口（胃腸道）吸入（呼吸道）經(jīng)皮膚吸取各種注射途徑二、效應(yīng)與反應(yīng)效應(yīng)（effect）效應(yīng)是量反應(yīng)（gradualresponse），表示暴露于確定劑量外源化學(xué)物后，引起的一個(gè)生物個(gè)體、器官或組織的生物學(xué)變更。此種變更的程度用計(jì)量單位來表示，如有機(jī)磷農(nóng)藥抑制血液中膽堿酯酶活性，其程度可用酶活性單位的測定值表示。反應(yīng)（response）反應(yīng)是質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse），指暴露于某外源化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占的比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、患病率、腫瘤發(fā)生率等。其視察結(jié)果屬于計(jì)數(shù)資料，不能以具體的數(shù)值表示，只能以“有或無”、“陰性或陽性”、“正?；虍悩印?、“死亡或存活”等來表示。量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)之間的相互轉(zhuǎn)換在確定的條件下，量反應(yīng)可以轉(zhuǎn)換為質(zhì)反應(yīng)。如尿中-ALA的濃度大于或等于4mg時(shí)，診斷為輕度鉛中毒，低于此值則不能診斷，那么以該值為界，即可將量反應(yīng)轉(zhuǎn)換為質(zhì)反應(yīng)。劑量-效應(yīng)關(guān)系&劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship）劑量-效應(yīng)關(guān)系表示外源化學(xué)物的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系，即隨著化學(xué)物的劑量增加，對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)的程度增加。如空氣中的CO濃度增加，導(dǎo)致紅細(xì)胞中碳氧血紅蛋白含量隨之上升。劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship）劑量-反應(yīng)關(guān)系表示外源化學(xué)物的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)的發(fā)生率之間的關(guān)系，即隨著化學(xué)物的劑量增加，出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比例增加。如急性吸入毒性試驗(yàn)中，隨著苯的濃度增高，各試驗(yàn)組的小鼠死亡率也相應(yīng)增加。三.劑量-效應(yīng)關(guān)系曲線的形式劑量反應(yīng)曲線常見類型★直線化學(xué)物質(zhì)劑量的變更與反應(yīng)的變更成正比。

假如人體或動(dòng)物對(duì)外源化學(xué)物易感性完全相同，則在某個(gè)劑量全部個(gè)體都發(fā)生相同的毒作用。少見?！铮有吻€可見于劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系中

對(duì)稱S型曲線和非對(duì)稱S型曲線（常見）

當(dāng)群體中的全部個(gè)體對(duì)某一化學(xué)物質(zhì)的敏感性差異呈正態(tài)分布時(shí)，劑量與反應(yīng)率之間的關(guān)系表現(xiàn)為對(duì)稱S形曲線。如敏感性差異呈偏態(tài)分布，則表現(xiàn)為非對(duì)稱S形曲線?！飹佄锞€為一條先陡峭后平緩的曲線，類似于數(shù)學(xué)中的對(duì)數(shù)曲線，又稱為對(duì)數(shù)曲線型。常見于劑量-效應(yīng)關(guān)系中?！铩癠”型曲線U型曲線通常被稱為毒物興奮性劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線，即在低劑量條件下表現(xiàn)為適當(dāng)?shù)拇碳し磻?yīng)，而在高劑量條件下表現(xiàn)為抑制作用。機(jī)制：（1）、為反抗外來刺激，機(jī)體產(chǎn)生的應(yīng)激調(diào)整機(jī)制（2）、酶或受體結(jié)合位點(diǎn)的飽和，使得不同劑量的同一物質(zhì)表現(xiàn)出完全不同的效應(yīng)。（3）、化學(xué)物質(zhì)本身具有多種作用方式劑量－反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換反應(yīng)率與概率單位之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系

反應(yīng)率（%）s概率單位0.1-322.3-2315.9-1450.00584.11697.72799.938S型曲線轉(zhuǎn)換為直線后，可以全面反映化學(xué)物質(zhì)的毒性特征兩種化學(xué)物質(zhì)的危急性比較第三節(jié)毒性損傷的常用表示方法一、致死劑量或濃度確定致死劑量或濃度（absoluteletheldose

orconcentration，LD100orLC100）指化學(xué)物引起一組受試對(duì)象全部死亡所須要的最低劑量或濃度。如降低劑量或濃度，即有存活者。但由于個(gè)體差異的存在，受試群體中總是有少數(shù)高耐受性或高敏感性的個(gè)體，LD100或LC100常有很大的波動(dòng)性。因此，一般不把LD100或LC100作為評(píng)價(jià)或比較化學(xué)物毒性大小的指標(biāo)。最小致死劑量或濃度（minimalletheldoseorconcentration，MLD，LD01or

MLC，LC01）指化學(xué)物引起一組受試對(duì)象中的個(gè)別成員出現(xiàn)死亡的最低劑量或濃度。如低于此劑量或濃度，即不能引起死亡。最大耐受劑量（maximumtoleratedose，MTD

）指一組受試試驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的外源化學(xué)物的最大劑量。半數(shù)致死劑量或濃度（medianletheldoseorconcentration，LD50or

LC50

）指化學(xué)物引起一組受試對(duì)象中半數(shù)成員出現(xiàn)死亡所須要的劑量或濃度，又稱致死中量。LD50或LC50是評(píng)價(jià)化學(xué)物急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對(duì)不同化學(xué)物進(jìn)行急性毒性分級(jí)的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)?；瘜W(xué)物的急性毒性與LD50或LC50呈反比，即急性毒性越大，LD50或LC50的數(shù)值越小。二、閾值（thresholddoseorthresholdconcentration，TDorTC）

指化學(xué)物引起一組受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最稍微的異樣變更所須要的最低劑量或濃度。低于此的劑量或濃度都不應(yīng)產(chǎn)生任何損害作用，故又可稱為最小有作用水平（minimaleffectlevel，MEL）。一般認(rèn)為外源化學(xué)物的一般毒性和致畸作用的劑量-反應(yīng)關(guān)系是有閾值的，而遺傳毒性致癌物和致突變物的劑量-反應(yīng)關(guān)系是否存在閾值尚沒有定論。視察到有害作用的最低水平（lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL）但事實(shí)上，能否視察到外源化學(xué)物造成的損害作用在很大程度上受到檢測技術(shù)靈敏性和精確性的限制，另外受試對(duì)象的數(shù)量對(duì)此也有影響。因此，所謂的閾值可用視察到有害作用的最低水平來表示。指在規(guī)定的暴露條件下，通過試驗(yàn)和視察，一種化學(xué)物引起機(jī)體出現(xiàn)某種有害作用的最低劑量或濃度。三、最大無作用劑量（maximalno-effectlevel，ED0orEC0）指化學(xué)物在確定的條件下與機(jī)體接觸，用最先進(jìn)的檢測方法和最靈敏的視察指標(biāo)不能發(fā)覺任何損害作用的最高劑量或濃度。幾種化學(xué)物不同指標(biāo)的閾劑量（mg/kg）化學(xué)品形態(tài)學(xué)改變臨床癥狀肌肉工作能力條件反射乙酸乙酯7.03.01.50.5對(duì)二氧乙圜7.55.0-0.5硝基丙烷5.8-0.20.1四硝基甲烷0.10.10.0030.003二乙烷3.02.02.00.25摘自《衛(wèi)生毒理學(xué)基礎(chǔ)》徐厚恩

五、毒作用帶（toxiceffectzone）指閾值劑量作用下線與致死毒作用上線之間的距離急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone，Zac）為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50／Limac。Zac值小，說明化學(xué)物從產(chǎn)生稍微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危急性大；反之，則說明引起急性中毒死亡的危急性小。某些化學(xué)物因具有顏色或特殊氣味，易于引起警覺而實(shí)行有效措施避開死亡發(fā)生，致使Zac值變大。為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch＝Limac／Limch。Zch值大，說明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由稍微的慢性毒效應(yīng)到較為明顯的急性中毒之間的劑量范圍寬，發(fā)生發(fā)展過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危急性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危急性小。慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone，Zch）第四節(jié).食品中殘留物的平安限值對(duì)毒效應(yīng)有閾值的化學(xué)物平安限值（safetylimit）是指為愛護(hù)人類健康，對(duì)生產(chǎn)和生活環(huán)境中與健康相關(guān)的各種因素所規(guī)定的