心血管系統(tǒng)藥

關(guān)于心血管系統(tǒng)藥第1頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四學(xué)習(xí)目標(biāo)

掌握：心血管系統(tǒng)藥物的分類；洛伐他汀、硝酸異山梨酯、硝苯地平、地爾硫zaozi1、普萘洛爾、可樂(lè)定、酚妥拉明、卡托普利、氯沙坦、呋塞米、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯、美西律、胺碘酮、米力農(nóng)、腎上腺素、麻黃堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途；兒茶酚胺類理化通性。

熟悉：上述各類典型藥物以外的其他藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和用途；鈣通道阻滯劑、β受體拮抗劑在心血管疾病的應(yīng)用范圍；兒茶酚胺類藥物化學(xué)穩(wěn)定性及制劑使用貯存過(guò)程的防變質(zhì)措施。

了解：各類藥物的作用機(jī)制、研究進(jìn)展；硝酸酯類的安全性；RAAS與高血壓的關(guān)系；強(qiáng)心苷類的毒性；腎上腺素能受體的分類及其生理功能。

第2頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四授課內(nèi)容

第一節(jié)調(diào)節(jié)血脂藥物

第二節(jié)抗心絞痛藥第三節(jié)抗高血壓藥第四節(jié)抗心律失常藥

第五節(jié)強(qiáng)心藥

第六節(jié)腎上腺素能藥物

第3頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

心血管系統(tǒng)包括心臟、血管及血液，系統(tǒng)受多種調(diào)節(jié)系統(tǒng)控制，如植物神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和體液等調(diào)節(jié)，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，都會(huì)導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。由于心血管疾病病變部位廣泛、病變種類多樣、病變患者眾多，因此是一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病，包括高血脂、心絞痛、心律失常、高血壓和心力衰竭等，是目前人類死亡的首因，成為名副其實(shí)的人類健康“頭號(hào)殺手”。第4頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)調(diào)節(jié)血脂藥物

按作用機(jī)制分類

一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑二、影響膽固醇和甘油三酯代謝藥

第5頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（一）概述一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶為體內(nèi)膽固醇生物合成的限速酶HMG-CoA還原酶抑制劑類藥物選擇性地抑制該酶活性，從而阻斷體內(nèi)膽固醇合成。本類藥物是調(diào)血脂藥研究的一個(gè)突破性進(jìn)展。第6頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

第一代洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀第7頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四氟伐他汀第二代第三代阿托伐他汀第8頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）典型藥物洛伐他汀化學(xué)名：

（S）-2-甲基丁酸（4R,6R）-6-[2-[（1S,2S,6R,8S,8αR）-1,2,6,7,8,8α-六氫-8-羥基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基]四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮-8-酯。

第9頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味，略有引濕性；在三氯甲烷中易溶，在丙酮中溶解，在乙腈或乙醇中略溶，在水中不溶；在230nm、238nm、246nm的波長(zhǎng)處有最大吸收（乙腈）。本品是前體藥物，結(jié)構(gòu)中具有內(nèi)酯環(huán)，口服后可被水解為較穩(wěn)定的β-羥基酸而顯效。體外內(nèi)酯環(huán)也不穩(wěn)定，在酸性或堿性溶液中可迅速水解為β-羥基酸。洛伐他汀

第10頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四內(nèi)酯環(huán)上的羥基在與空氣中的O2發(fā)生氧化反應(yīng)，生成吡喃二酮衍生物，光照促進(jìn)其氧化。側(cè)鏈酯鍵由于空間位阻效應(yīng)而較穩(wěn)定，不易水解。本品能降低血中膽固醇，并能增加HDL，用于高膽固醇血癥為主的高脂血癥。不良反應(yīng)較少且輕微。第11頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四阿托伐他汀化學(xué)名：

[R-（R*,R*）]-2-（4-氟苯基）-β,δ-二羥基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[（苯胺基）羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。第12頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四體內(nèi)代謝：主要由細(xì)胞色素P450代謝，代謝為鄰羥基、對(duì)羥基化衍生物及各種β-氧化物，原藥及代謝物在肝臟和肝臟外代謝后98％隨膽汁排出。半衰期為20~30h。本品臨床常制成鈣鹽使用，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥；防治冠心病和腦中風(fēng)。阿托伐他汀第13頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四HMG-CoA還原酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展過(guò)程簡(jiǎn)介上世紀(jì)七十年代初，日本科學(xué)家在霉菌代謝物的研究中意外地發(fā)現(xiàn)了一種物質(zhì)，該物質(zhì)能抑制HMG-CoA還原酶的活性，顯著降低膽固醇水平，該物質(zhì)后來(lái)命名為美伐他?。╩evastatin）。美伐他汀的發(fā)現(xiàn)，是人類調(diào)血脂藥物研究的一個(gè)里程碑。各國(guó)投入大量的人力和物力開發(fā)HMG-CoA還原酶抑制劑。在短短的十幾年時(shí)間里，碩果累累，開發(fā)出了十幾個(gè)目前臨床常用藥物。其中洛伐他汀是由美國(guó)默克公司開發(fā)的首個(gè)上市的他汀類藥物。第14頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、影響膽固醇和甘油三酯代謝藥（一）苯氧乙酸類1.概述膽固醇在體內(nèi)的生物合成是以乙酸為原料，因此人們合成了大量的乙酸衍生物，干擾膽固醇的生物合成，以達(dá)到降低膽固醇的目的。最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸類衍生物有較強(qiáng)的降低膽固醇的作用。目前臨床上常用的本類藥物有30多個(gè)。第15頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四氯貝丁酯本類藥物中最先用于臨床的藥物，但因不良反應(yīng)較多，尤其是會(huì)造成膽結(jié)石，所以目前臨床上少用。芐氯貝特第16頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四非諾貝特吉非羅齊非鹵代的苯氧戊酸衍生物

第17頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.典型藥物非諾貝特化學(xué)名：2-甲基-2-[4-（4-氯苯甲?；┍窖趸鵠丙酸異丙酯。又名普魯脂芬。第18頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四白色或類白色結(jié)晶性粉末；在三氯甲烷中極易溶解,在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶；在286nm的波長(zhǎng)處有最大吸收（無(wú)水乙醇）；mp78℃~82℃。非諾貝特

有機(jī)氯，經(jīng)氧瓶燃燒后顯氯化物的特征反應(yīng)。酯結(jié)構(gòu)，因空間位阻大而較穩(wěn)定。若在醇制氫氧化鉀中加熱，也可水解。本品主要用于治療高血脂癥，具有明顯的降低膽固醇、甘油三酯和升高HDL的作用。第19頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）煙酸類煙酸是一種水溶性B族維生素（VitPP），臨床用于治療糙皮病。之后發(fā)現(xiàn)有抗動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的作用。但煙酸有較大的刺激性，通常將其制成酯的前藥使用。煙酸類藥物的作用機(jī)制與維生素作用無(wú)關(guān)。第20頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四戊四煙酯R=阿昔莫司環(huán)煙酯尼可莫爾煙酸類似物，作用與煙酸相當(dāng)，但無(wú)煙酸的副作用。第21頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四其他類型調(diào)血脂藥膽酸排泄促進(jìn)劑：通過(guò)加速膽酸的排泄而降低血中膽固醇的含量，如考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊。不飽和脂肪酸類：臨床用于高膽固醇和高甘油三酯血癥及減肥，如亞油酸、月見(jiàn)草油等。黏多糖及多糖類：作用以降低血中甘油三酯為主，如藻酸雙酯鈉、硫酸軟骨素A等。第22頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)抗心絞痛藥心絞痛是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、狹窄或痙攣，心肌急劇的暫時(shí)性缺血和缺氧所引起的一種臨床綜合癥。治療的措施：增加供氧量或減少耗氧量?？剐慕g痛藥分類硝酸酯及亞硝酸酯類鈣通道阻滯劑類β受體拮抗劑類其他類第23頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、硝酸酯及亞硝酸酯類（一）概述

硝酸酯及亞硝酸酯類是最早應(yīng)用于臨床的抗心絞痛藥物。作用機(jī)制：釋放血管內(nèi)皮舒張因子（即NO），使血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張。故本類藥物又名NO供體藥物。連續(xù)使用硝酸酯類藥后易產(chǎn)生耐受性。為防止產(chǎn)生耐受性，用藥同時(shí)可與富-SH的化合物1,4-二巰基-3,3-丁二醇配伍使用。第24頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四亞硝酸異戊酯最先用于抗心絞痛藥物硝酸甘油抗心絞痛本類藥物的首選第25頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四硝酸甘油的劑量與不良反應(yīng)人們最初試用硝酸甘油治療心絞痛時(shí)發(fā)現(xiàn)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的頭疼現(xiàn)象，經(jīng)過(guò)反復(fù)臨床驗(yàn)證，最終發(fā)現(xiàn)問(wèn)題在劑量方面：仿照亞硝酸異戊酯100～300mg的劑量使用，而硝酸甘油只需0.5～1mg即可，劑量過(guò)大則出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。第26頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四丁四硝酯戊四硝酯硝基增多，作用維持時(shí)間延長(zhǎng)硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯維持時(shí)間仍然較長(zhǎng)易透過(guò)血腦屏障最大特點(diǎn)：無(wú)首過(guò)效應(yīng)，生物利用度達(dá)100%第27頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）典型藥物硝酸甘油化學(xué)名：1,2,3-丙三醇三硝酸酯。第28頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四本品為淡黃色、不透明的油狀液體；無(wú)臭，味甜。具揮發(fā)性和吸潮性。吸潮后成塑膠狀。具硝酸酯類的通性：受到撞擊或高熱時(shí)易發(fā)生爆炸。酯：在中性和弱酸性條件下較穩(wěn)定，但在堿溶液中容易水解。鑒別：堿溶液中水解生成硝酸根離子和丙烯醛，前者在硫酸酸性溶液中與二苯胺作用生成深藍(lán)色醌型化合物；后者有惡臭味。本品因首過(guò)效應(yīng)明顯，生物利用度僅8%，所以須舌下含服，1~3分鐘起效，是預(yù)防和治療各型心絞痛的首選藥物。也可用于支氣管哮喘、腎絞痛和膽絞痛等。硝酸甘油第29頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四硝酸異山梨酯

化學(xué)名：1,4:3,6-二脫水-D-山梨醇二硝酸酯。又名消心痛。第30頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四硝酸異山梨酯

1.制備山梨醇在硫酸催化下經(jīng)二甲苯脫水生成二脫水山梨醇，再經(jīng)硝酸酯化即得。2.鑒別本品加水和硫酸，混勻放冷，沿管壁緩緩加入硫酸亞鐵試液，液層接界面呈棕色環(huán)。

注：加水和硫酸是使其水解成硝酸，氧化硫酸亞鐵呈棕色。第31頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.穩(wěn)定性硝酸酯類通性：受熱或受到撞擊易發(fā)生爆炸。本品的結(jié)晶有穩(wěn)定型與不穩(wěn)定型兩種，藥用為穩(wěn)定型。不穩(wěn)定型放置幾天可轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型。酯：干燥狀態(tài)較穩(wěn)定，但在酸、堿溶液中容易水解。4.臨床應(yīng)用本品有擴(kuò)張冠脈作用，舌下含服用于治療心絞痛急性發(fā)作，口服用于預(yù)防心絞痛發(fā)作。臨床也用于冠狀循環(huán)功能不全、心肌梗死等疾病的預(yù)防和治療。第32頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四NO的“前世今生”

NO主要來(lái)源于煤炭及石油的燃燒、工業(yè)產(chǎn)生的廢氣、汽車的尾氣。因NO排放到空氣中會(huì)污染空氣，形成光化學(xué)煙霧或形成酸雨，危害人類健康和破壞人類生活環(huán)境，所以NO以前一向都是名聲不好。但自上世紀(jì)80年代中期發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)的生理效應(yīng)后，NO的境遇完全改變。1992年被著名的Science雜志評(píng)為年度“明星分子”，三位美國(guó)學(xué)者因發(fā)現(xiàn)NO是心血管系統(tǒng)的信使分子而獲得1998年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

NO目前在醫(yī)藥界倍受重視，因其不僅具有重大的理論價(jià)值，而且還有廣闊的應(yīng)用前景。第33頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、鈣通道阻滯劑

概述

鈣通道阻滯劑又稱為鈣拮抗劑。作用機(jī)制：抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流。是治療心血管疾病的重要藥物：抗心絞痛、抗心律失常和抗高血壓。分類二氫吡啶類芳烷基胺類苯并硫氮雜卓類二苯哌嗪類第34頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（一）二氫吡啶類共同結(jié)構(gòu)：二氫吡啶環(huán)。是使用最早、應(yīng)用最廣、特異性最高、作用最強(qiáng)的鈣拮抗劑。臨床應(yīng)用廣泛：用于治療心絞痛、高血壓和心律失常等。第35頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四硝苯地平尼群地平尼莫地平

氨氯地平第36頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

典型藥物

硝苯地平化學(xué)名：2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯。又名心痛定、硝苯吡啶。第37頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四硝苯地平

1.性狀本品為黃色結(jié)晶性粉末；在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶；mp171℃~175℃。

2.鑒別本品以丙酮溶解，加20％氫氧化鈉溶液，振搖，溶液顯橙紅色。3.穩(wěn)定性本品遇光極不穩(wěn)定，發(fā)生光化學(xué)歧化反應(yīng)，降解物均對(duì)人體有害，故在生產(chǎn)、儲(chǔ)存和使用過(guò)程中均應(yīng)遮光、密封。第38頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

4.體內(nèi)代謝首過(guò)效應(yīng)較弱（酯的空間位阻較大），口服幾乎完全被腸道吸收，作用維持時(shí)間長(zhǎng)，達(dá)6~7h，作用強(qiáng)大，為硝酸甘油的20倍。在體內(nèi)經(jīng)肝代謝，代謝物均無(wú)活性，70%~80%由腎排泄。

5.臨床應(yīng)用本品有強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管作用。臨床用于預(yù)防和治療冠心病、心絞痛，為頑固性、重度高血壓的首選。第39頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四化學(xué)名：2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。尼群地平第40頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四本品為黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味；在丙酮或三氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中幾乎不溶；mp157℃~161℃。本品加丙酮溶解，加20％氫氧化鈉溶液，溶液顯橙紅色。鑒別反應(yīng)與硝苯地平相同。本品對(duì)光不穩(wěn)定，遇光易變質(zhì)。在生產(chǎn)、儲(chǔ)存和使用過(guò)程中應(yīng)注意避光。本品為選擇性作用于血管平滑肌的鈣通道阻滯劑，能降低心肌耗氧量，對(duì)缺血性心肌有保護(hù)作用，可用于冠心病及高血壓的治療，尤其是兩種疾病并發(fā)的患者。尼群地平第41頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四化學(xué)名：2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙酯異丙酯。尼莫地平第42頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四淡黃色結(jié)晶性粉末或粉末；無(wú)臭，無(wú)味；在丙酮、三氯甲烷或乙酸乙酯中易溶，在甲醇或乙醇中溶解，在水中幾乎不溶；mp124℃~128℃。加新制硫酸亞鐵試液和硫酸，再加氫氧化鉀，強(qiáng)烈振搖，沉淀由灰綠色變紅棕色。對(duì)光不穩(wěn)定，遇光易變質(zhì)。本品選擇性作用于腦血管平滑肌，擴(kuò)張腦血管，用于各種缺血性腦血管疾病，如腦梗死后遺癥、腦動(dòng)脈硬化和腦溢血后遺癥等。尼莫地平

第43頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）芳烷基胺類主要藥物有維拉帕米和加洛帕米。兩者均是由罌粟堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時(shí)發(fā)現(xiàn)的，其結(jié)構(gòu)和活性都與罌粟堿有關(guān)。維拉帕米

加洛帕米第44頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四典型藥物鹽酸維拉帕米化學(xué)名：（±）-α-[3-[[2-（3,4-二甲氧苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-α-異丙基苯乙腈鹽酸鹽。又名異搏定、戊脈安。第45頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四本品為白色粉末；無(wú)臭；在甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶，在水中溶解；mp141℃~145℃。游離堿維拉帕米為黏稠油狀液體，淡黃色。本品水溶液加硫氰酸鉻銨試液，生成淡紅色沉淀。其水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。本品臨床上用于治療心律失常和抗心絞痛。鹽酸維拉帕米第46頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（三）苯并硫氮雜卓類鹽酸地爾硫卓化學(xué)名：順-（+）-5-[（2-二甲氨基）乙基]-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-4（5H）-酮鹽酸鹽第47頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦；在水、甲醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中不溶；mp207.5℃~212℃。水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。首過(guò)效應(yīng)較大，生物利用度為25%~60%；存在肝腸循環(huán)，使其作用維持時(shí)間延長(zhǎng)。本品為高度特異性的鈣通道阻滯劑，具有擴(kuò)張血管作用，特別是對(duì)大的冠狀動(dòng)脈和側(cè)支循環(huán)有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用，廣泛用于治療包括變異型心絞痛在內(nèi)的多種缺血性心臟病及陳舊性心肌梗死引起的心絞痛。鹽酸地爾硫卓第48頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（四）二苯哌嗪類主要藥物有桂利嗪、氟桂利嗪。兩者對(duì)血管平滑肌有直接擴(kuò)張作用，能顯著改善腦循環(huán)和冠狀循環(huán)，主要用于腦血栓形成、腦動(dòng)脈硬化、腦外傷后遺癥等。桂利嗪氟桂利嗪第49頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、β受體拮抗劑（一）概述

β受體分為β1受體和β2受體。兩者在體內(nèi)的分布不同：β1受體主要分布在心??；β2受體主要分布在血管和支氣管平滑肌。

β受體拮抗劑類藥物是20世紀(jì)60年代發(fā)展起來(lái)的一類治療心血管疾病的優(yōu)良藥物。臨床上廣泛用于治療心律失常、心絞痛、高血壓、心肌梗死等。本類藥可分為三類：①非選擇性β受體拮抗劑，如普萘洛爾、索他洛爾；②選擇性β1受體拮抗劑，如阿替洛爾、美托洛爾；③非典型的β受體拮抗劑，如拉貝洛爾。第50頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四普萘洛爾索他洛爾阿替洛爾美托洛爾拉貝洛爾第51頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四典型藥物鹽酸普萘洛爾化學(xué)名：1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽。又名心得安。第52頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微甜后苦；在水或乙醇中溶解；有紫外吸收；mp162℃~165℃。本品水溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)，生成淡紅色沉淀。水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。本品堿性中較穩(wěn)定，在稀酸溶液中或遇光易分解變質(zhì)。本品口服生物利用度高，主要在肝內(nèi)代謝；也能由側(cè)鏈氧化。本品臨床上用于心絞痛、高血壓和各種心律失常，如竇性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)及顫動(dòng)等室上性心動(dòng)過(guò)速、房性或室性早搏等。鹽酸普萘洛爾第53頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

普萘洛爾與諾貝爾獎(jiǎng)

20世紀(jì)50年代中期，英國(guó)科學(xué)家JamesBlack設(shè)想，治療冠心病與其增加供氧量，不如阻斷交感神經(jīng)，減少耗氧量，當(dāng)時(shí)只有效果不太理想的α受體拮抗劑，所以其開始了β受體拮抗劑的研究。

1957年發(fā)現(xiàn)的3,4-二氯異丙腎上腺素有較強(qiáng)的內(nèi)源性擬交感活性。

1964年Black在異丙腎上腺素的構(gòu)效關(guān)系的研究中開發(fā)了普萘洛爾，可廣泛用于抗心絞痛、抗高血壓和抗心律失常，挽救了數(shù)以萬(wàn)計(jì)的患者。

1988年瑞典諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)授予Black醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)，認(rèn)為從200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來(lái)，β受體拮抗劑是藥物治療心血管疾病最偉大的突破。第54頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四四、其他類雙嘧達(dá)莫化學(xué)名：2,2′,2′′,2′′′-[（4,8-二哌啶基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,6-二基）雙次氨基]-四乙醇。又名雙嘧哌啶醇、潘生丁。第55頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四為黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦；在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶；在稀酸溶液中溶解；mp162℃~168℃。對(duì)光不穩(wěn)定，對(duì)熱穩(wěn)定。乙醇溶解，顯強(qiáng)的綠色熒光，加酸后熒光消失。稀鹽酸溶解加鉻酸鉀試液，顯紅紫色，振搖后紅紫色消失。本品為抗血小板藥。臨床用于預(yù)防血栓性疾病，治療慢性冠狀動(dòng)脈功能不全、心絞痛等，但不適于急性心絞痛。雙嘧達(dá)莫第56頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)抗高血壓藥高血壓是一種最常見(jiàn)的心血管疾病。血壓高低受各種因素綜合調(diào)控，主要有自主神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS、內(nèi)皮素系統(tǒng)等，其中某環(huán)節(jié)失調(diào)即會(huì)引發(fā)高血壓?？垢哐獕核幱址Q為降壓藥，能有效降低血壓。降壓藥意義：降低血壓并減輕或預(yù)防由高血壓引起各種并發(fā)癥，保護(hù)心、腦、腎等重要器官不受損傷，降低發(fā)病率和死亡率，延長(zhǎng)患者的生命和提高患者的生命質(zhì)量。第57頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

按藥物作用部位和作用機(jī)制分類1.作用于中樞的抗高血壓藥2.作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓藥3.抗腎上腺素藥4.影響RAAS藥物（1）ACEI（2）ATⅡ受體拮抗劑5.利尿藥6.鈣通道阻滯劑藥第58頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（一）概述一、作用于中樞的抗高血壓藥本類藥物主要作用于中樞性交感神經(jīng)，激動(dòng)中樞α2受體，抑制交感神經(jīng)沖動(dòng)傳出而降壓。代表藥物：可樂(lè)定和甲基多巴。甲基多巴甲基多巴在體內(nèi)代謝為去甲腎上腺素，強(qiáng)烈激動(dòng)中樞α2受體而降壓。降壓作用溫和且持久。α-氨基酸結(jié)構(gòu)：與茚三酮試液顯深紫色。第59頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）典型藥物鹽酸可樂(lè)定化學(xué)名：2-[（2,6-二氯苯基）亞氨基]咪唑烷鹽酸鹽。又名氯壓定、可樂(lè)寧。第60頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鹽酸可樂(lè)定

1.性狀白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦；在水或乙醇中溶，在乙醚中不溶；mp311℃~318℃。游離可樂(lè)定為白色沉淀，mp141℃~148℃。異構(gòu)體：存在亞胺型和氨基型兩種互變異構(gòu)體，通常以亞胺型為主。第61頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.鑒別本品加亞硝基鐵氰化鈉溶液、氫氧化鈉試液和碳酸氫鈉，振搖后呈紫色，放置后顏色更深。本品水溶液顯氯化物的特征反應(yīng)。

3.體內(nèi)代謝易透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞。約一半藥物在肝內(nèi)代謝，使咪唑環(huán)裂解而失效，其余自腎以原形排泄。第62頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

4.臨床應(yīng)用用于中度和重度高血壓，降壓作用迅速，與氫氯噻嗪合用可減輕副作用和降低用藥量。因能抑制胃腸道的分泌和蠕動(dòng)，所以尤其適于有消化潰瘍病的高血壓患者。嗎啡類毒品的戒毒藥。第63頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓藥本類藥物的降壓機(jī)制：干擾遞質(zhì)NA的各過(guò)程，最終使末梢遞質(zhì)耗竭，無(wú)法傳遞神經(jīng)沖動(dòng)到效應(yīng)器，造成交感神經(jīng)功能減弱，因而血管擴(kuò)張，心率減慢、血壓降低。代表藥物：利血平。利血平第64頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四又名蛇根堿或利舍平。最早應(yīng)用于臨床的降壓藥。是從蘿芙木中提取的一種生物堿。利血平光照易被氧化和發(fā)生差向異構(gòu)化反應(yīng)而變質(zhì)失效，應(yīng)遮光、密封貯存。降壓特點(diǎn)：緩慢、溫和、持久。本品廣泛用于輕度和中度高血壓，因有安定作用，所以對(duì)老年和精神病的患者尤其適用。利血平第65頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、抗腎上腺素藥本類藥物拮抗腎上腺素受體產(chǎn)生抗腎上腺素作用。分類α受體拮抗劑和β受體拮抗劑。1.分為α受體拮抗劑降壓作用。詳見(jiàn)本章第六節(jié)腎上腺素能藥物。2.β受體拮抗劑。臨床上用于治療心律失常、心絞痛、高血壓等心血管系統(tǒng)疾病。詳見(jiàn)本章第二節(jié)抗心絞痛藥。第66頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四四、影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在血壓調(diào)節(jié)中具有重要的作用。目前用于臨床的藥物主要有兩類：①血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）。常用藥物有卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利等。②血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）受體拮抗劑。常用藥物有氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等。第67頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四依那普利卡托普利福辛普利賴諾普利常用ACEI類藥物第68頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四常用ATⅡ受體拮抗劑氯沙坦纈沙坦厄貝沙坦第69頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（一）ACEI類卡托普利化學(xué)名：1-[（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。又名巰甲丙脯酸。第70頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四卡托普利

1.制備合成方法：以2-甲基丙烯酸為原料與鹵化氫加成反應(yīng)，產(chǎn)物與氯化亞砜反應(yīng)得3-鹵代-2-甲基丙酰氯，與L-脯氨酸?；频名u甲丙脯酸，與氫硫酸銨反應(yīng)即得本品。第71頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4.穩(wěn)定性本品結(jié)構(gòu)中的-SH有還原性，遇光或在水溶液中，易被氧化生成二硫化物。加入抗氧劑或螯合劑可延緩氧化。3.鑒別與亞硝酸鈉晶體和硫酸混合試液作用顯紅色。2.性狀有類似蒜的特臭，味咸；在水中溶解；mp104℃~110℃5.臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)廣泛用于各種原發(fā)性高血壓和充血性心力衰竭。有咳嗽、皮疹、瘙癢、味覺(jué)障礙等副作用。第72頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四馬來(lái)酸依那普利化學(xué)名：N-[（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸順丁烯二酸鹽。又名恩那普利、苯丁酯脯酸。第73頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四馬來(lái)酸依那普利烯鍵：滴加高錳酸鉀試液，紫紅色即消失。酯鍵：水溶液易發(fā)生水解，水溶液在pH3時(shí)最穩(wěn)定。本品結(jié)構(gòu)不含-SH。本品為前體藥物，口服后在體內(nèi)水解為活性物質(zhì)苯丁羥脯酸（依那普利那），強(qiáng)烈抑制ACE，從而降低血壓。本品抑制ACE作用比卡托普利強(qiáng)10倍，且作用更持久。臨床用于治療各型高血壓及充血性心力衰竭。第74頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑本類藥物可以阻斷ATⅡ所產(chǎn)生的各種藥理作用。本類藥物選擇性高，可避免因BK蓄積而引起的咳嗽，這方面優(yōu)于ACEI類降壓藥。氯沙坦化學(xué)名：2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四氮唑-5-基）[1,1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇。又名科索亞。第75頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四氯沙坦淡黃色結(jié)晶；mp183.5℃~184.5℃。四氮唑環(huán)1位N具酸性，強(qiáng)度中等，可與堿成鹽，臨床用其鉀鹽。口服吸收良好，不受食物影響，幾乎不透過(guò)血腦屏障，經(jīng)肝代謝，其代謝物或藥物原形經(jīng)肝和腎排泄。ATⅡ受體拮抗劑，臨床上用于治療各型原發(fā)性高血壓。第76頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ腎素ACE+ATⅡ受體直接收縮小動(dòng)脈促NA分泌促醛固酮釋放血壓升高腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS或RAS）調(diào)節(jié)血壓示意圖第77頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四RAAS在調(diào)節(jié)血壓方面起重要作用。在RAAS不同階段抑制或阻斷某些活性物質(zhì)（如腎素、ATⅠ轉(zhuǎn)化酶、ATⅡ受體等）都可達(dá)到降壓目的。目前用于臨床的兩類藥物（即ACEI和ATⅡ受體拮抗劑）。腎素抑制劑是開發(fā)抗高血壓藥物的一個(gè)方向，目前這類藥物多是肽類。第78頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四五、利尿藥利尿藥是作用于腎，促進(jìn)體內(nèi)水、電解質(zhì)的排出，使尿量增加的藥物。作用增加尿量防治腎衰治療各類組織或器官水腫加速排毒降低血容量和Na+而降壓按作用機(jī)制分類①碳酸酐酶抑制劑②Na+-K+-2Cl－同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑③Na+-Cl－同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑④腎內(nèi)皮細(xì)胞鈉通道阻滯劑⑤鹽皮質(zhì)激素受體拮抗藥第79頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（一）碳酸酐酶抑制劑本類藥物通過(guò)抑制酸酸酐酶，減少H2CO3的形成。結(jié)果Na+、K+、HCO3－和水分排出增多而產(chǎn)生利尿作用。本類藥物最先應(yīng)用于臨床的是乙酰唑胺。乙酰唑胺因利尿作用較弱、不良反應(yīng)較多，目前很少用于治療水腫。能減少眼睛房水生成，降低眼壓，臨床上用于治療青光眼。第80頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）Na+-K+-2Cl－同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑本類藥物都屬高效能利尿藥。利尿機(jī)制：藥物能特異性地與Cl－競(jìng)爭(zhēng)腎小管的Na+-K+-2Cl－共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的Cl－結(jié)合部位，使Cl－、Na+、K+和水分重吸收大大減少，產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用。明顯損害聽力。主要藥物有呋塞米和依他尼酸。第81頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四呋噻米化學(xué)名：2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺?；?4-氯苯甲酸。又名速尿。第82頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四本品乙醇溶液緩緩滴加對(duì)二甲氨基苯甲醛試液即顯綠色，漸變深紅色。加NaOH試液使成鈉鹽，滴加硫酸銅試液，生成綠色沉淀。本品與碳酸鈉試液加熱至完全碳化，殘?jiān)鼮V液顯氯化物的特征反應(yīng)。高效能利尿藥，作用強(qiáng)而快，但作用時(shí)間短。主要用于心臟性水腫，腎性水腫，肺水腫，肝硬化腹水；多用于其他利尿藥無(wú)效的嚴(yán)重病例。還可用于預(yù)防急性腎衰和機(jī)體中毒時(shí)加速毒物的排泄。呋噻米第83頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四依他尼酸化學(xué)名：[2,3-二氯-4-（2-亞甲基丁?；┍窖趸鵠乙酸。又名利尿酸。第84頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四側(cè)鏈的亞甲基可以在水溶液中水解成甲醛，甲醛與變色酸、硫酸反應(yīng)顯深紫色。雙鍵：可使酸性高錳酸鉀試液褪色。本品與無(wú)水碳酸鈉混合，熾灼后放冷，殘?jiān)鼮V液顯氯化物的特征反應(yīng)。利尿作用強(qiáng)而迅速，口服30min，靜注5～10min生效。作用可維持6~8h。體內(nèi)部分以原藥形式排泄，部分經(jīng)肝臟代謝與谷胱甘肽或巰基尿酸結(jié)合后排泄。臨床上用于急性肺水腫，腎性水腫，腦水腫，充血性心力衰竭等，或?qū)ζ渌蛩師o(wú)效的嚴(yán)重水腫。腎功能衰竭者慎用。依他尼酸第85頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（三）Na+-Cl－同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑本類藥又稱為中效能利尿藥。本類藥也稱為降壓利尿藥：臨床降血壓的利尿藥絕大部分用的都是本類藥物。優(yōu)點(diǎn)：降壓溫和，不良反應(yīng)少。作用機(jī)制：通過(guò)抑制腎小管的Na+-Cl－同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，抑制NaCl的重吸收而產(chǎn)生中等強(qiáng)度的利尿作用。

本類藥物又稱為噻嗪類利尿藥：結(jié)構(gòu)大多數(shù)含噻嗪環(huán)。常用藥物有氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺和氯噻酮。氯噻酮長(zhǎng)效利尿降壓藥。非噻嗪類中效利尿藥。第86頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四氫氯噻嗪化學(xué)名：6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物。又名雙氫克尿塞。第87頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四氫氯噻嗪

1.制備本品以間氯苯胺為原料，在催化劑的作用下與過(guò)量的氯磺酸反應(yīng)，生成4-氯-6-氨基-間苯二磺酰氯，在氯化銨溶液中通入氨氣至弱堿性，生成4-氯-6-氨基-間苯二磺酰胺，加入甲醛加熱與兩氨基縮水成環(huán)即得本品。

第88頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.穩(wěn)定性本品固體穩(wěn)定，室溫放置5年，未見(jiàn)顯著降解。水溶液可發(fā)生水解，加熱和加堿會(huì)加速水解，水解生成二磺酰氨基間氯苯胺和甲醛。3.鑒別二磺酰氨基間氯苯胺含芳伯氨基，經(jīng)重氮化后再與變色酸、硫酸反應(yīng)，生成紅色偶氮化合物。水解生成的甲醛，加變色酸、濃硫酸后，顯藍(lán)紫色。結(jié)構(gòu)中含有機(jī)氯，與碳酸鈉加熱至完全碳化，殘?jiān)芤猴@氯化物的特征反應(yīng)。4.臨床應(yīng)用臨床上用于多種類型的水腫及高血壓的治療，大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)應(yīng)補(bǔ)充氯化鉀。第89頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

吲達(dá)帕胺化學(xué)名：N-（2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚基）-3-氨磺?；?4-氯-苯甲酰胺。又名吲達(dá)胺。第90頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四吲達(dá)帕胺加過(guò)氧化氫試液，加熱后濾過(guò)，濾液加三氯化鐵和氫氧化鈉試液，即產(chǎn)生棕紅色沉淀。本品氫氧化鈉飽和液加硫酸銅試液，即產(chǎn)生黃色或棕色沉淀。本品有利尿和降壓的作用，可直接松弛血管平滑肌，使利尿作用可長(zhǎng)達(dá)36h。臨床用于治療高血壓及水和電解質(zhì)滯留性病癥，特別是水腫或腹水。第91頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四最強(qiáng)的保鉀排鈉利尿藥（四）腎內(nèi)皮細(xì)胞鈉通道阻滯劑本類藥物屬保鉀排鈉型利尿藥。作用機(jī)制：藥物能選擇性地抑制腎內(nèi)皮細(xì)胞鈉通道，抑制Na＋的重吸收，Na＋-K＋交換隨之減少，故K＋的排出減少。本類藥有氨苯蝶啶和阿米洛利。氨苯蝶啶

阿米洛利第92頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（五）鹽皮質(zhì)激素受體拮抗藥醛固酮為內(nèi)源性激素，由腎上腺皮質(zhì)分泌，與受體結(jié)合后調(diào)節(jié)體內(nèi)水鹽代謝，具排K+保Na+保水作用。螺內(nèi)酯與醛固酮化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，對(duì)抗醛固酮而利尿。螺內(nèi)酯化學(xué)名：17β-羥基-3-氧代-7α-（乙酰硫基）-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯。又名安體舒通。第93頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四甾環(huán)：加硫酸顯橙黃色，有強(qiáng)烈的黃綠色熒光。經(jīng)硫酸加熱破壞，呈深紅色，同時(shí)生成硫化氫氣體，使?jié)駶?rùn)的醋酸鉛試紙顯黑色（硫元素鑒別）；將此溶液傾入水中，成為黃綠色乳狀液?？諝庵蟹€(wěn)定，其制劑很少發(fā)生降解。低效能利尿藥，一般用于醛固酮增多的頑固性水腫，單獨(dú)使用可產(chǎn)生高血鉀癥，故腎功能不全和高血鉀患者慎用。常與高效能利尿劑合用以平衡血鉀。螺內(nèi)酯第94頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第四節(jié)抗心律失常藥VaughanWilliams分類法Ⅰ類鈉通道阻滯劑阻滯鈉通道

ⅠA類適度阻滯鈉通道如：奎尼丁

ⅠB類輕度阻滯鈉通道如：利多卡因

ⅠC類明顯阻滯鈉通道如：普羅帕酮Ⅱ類β受體拮抗劑抑制交感神經(jīng)活性如：普萘洛爾Ⅲ類鉀通道阻滯劑延長(zhǎng)ERP和APD如：胺碘酮Ⅳ類鈣通道阻滯劑阻鈣離子緩慢內(nèi)流如：維拉帕米第95頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、鈉通道阻滯劑（一）概述

ⅠA類藥物：即膜穩(wěn)定劑。代表藥：奎尼丁、普魯卡因胺。奎尼丁普魯卡因胺金雞納樹皮中提取的生物堿治療陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)和早搏等。用電子等排原理由局麻藥普魯卡因的結(jié)構(gòu)改造而成，即由-NH-取代-O-。作用類似奎尼丁，但更安全。第96頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ⅠB類藥物：輕度阻滯鈉通道。代表藥：利多卡因、美西律。利多卡因是一個(gè)常用的局部麻醉藥。各種室性心律失常的首選藥。利多卡因美西律美西律原是抗驚厥藥和局麻藥。1972年發(fā)現(xiàn)抗心律失常作用，臨床用于室性心律失常。第97頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ⅠC類藥物：明顯阻滯鈉通道。代表藥：普羅帕酮普羅帕酮抗心律失常。結(jié)構(gòu)與普萘洛爾類似，兼有β-受體阻滯作用和鈣拮抗作用。第98頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）典型藥物鹽酸美西律化學(xué)名：（±）-1-（2,6-二甲基苯氧基）-2-丙胺鹽酸鹽。又名慢心律、脈律定。第99頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鹽酸美西律

1.鑒別本品水溶液加碘試液生成紅棕色復(fù)鹽沉淀（伯胺結(jié)構(gòu)）。本品水溶液顯氯化物的特征反應(yīng)。第100頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

2.體內(nèi)代謝本品口服幾乎完全吸收，2~4h作用達(dá)高峰，維持時(shí)間6~8h。主要在肝內(nèi)代謝，少部分以原形從尿中排出，而大部分則被代謝成各種羥基化合物。

3.臨床應(yīng)用本品具有抗心律失常作用，還有抗驚厥和局部麻醉作用，臨床主要用于急、慢性室性心律失常，特別是對(duì)心肌梗塞急性期患者療效更好。第101頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四化學(xué)名：3-苯基-1-[2-[3-（丙氨基）-2-羥基丙氧基]苯基]-1-丙酮鹽酸鹽。又名心律平。

鹽酸普羅帕酮第102頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦；在水中極微溶解；有紫外吸收；mp171℃~174℃。酮基：能與羰基試劑生成鮮艷顏色沉淀，如與二硝基苯肼試液生成金黃色沉淀。水溶液顯氯化物的特征反應(yīng)。本品具有抗心律失常作用，同時(shí)具有β受體阻滯作用和微弱的鈣拮抗作用。臨床上用于防治室性或室上性心律失常，口服用于室性早搏、房性早搏、心房纖顫和心房撲動(dòng)。第103頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、鉀通道阻滯劑本類藥能選擇性地延長(zhǎng)有效不應(yīng)期（ERP）和動(dòng)作電位時(shí)程（APD），選擇性在作用于心房肌、心室肌和浦肯野纖維細(xì)胞，對(duì)傳導(dǎo)速度影響較小。鉀通道是最復(fù)雜的一大類離子通道，廣泛分布于各類組織細(xì)胞中。作用于心肌細(xì)胞的電壓敏感性鉀通道阻滯劑，使K+離子外流速率減慢，心律失常消失，恢復(fù)竇性心率。主要藥物有胺碘酮。第104頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鹽酸胺碘酮化學(xué)名：（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽。又名乙胺碘呋酮，胺碘達(dá)隆。第105頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鹽酸胺碘酮酮基：與羰基試劑2,4-二硝基苯肼反應(yīng)生成黃色沉淀。有機(jī)碘：加硫酸微熱，產(chǎn)生紫色的碘蒸氣。顯氯化物的特征反應(yīng)?？诜章?，生物利用度不高，起效極慢，一般1周左右才顯效，維持時(shí)間長(zhǎng)，半衰期長(zhǎng)達(dá)9~44天，分布廣泛，在多種器官和組織內(nèi)可蓄積。廣譜抗心律失常藥。選擇性阻滯鉀通道，延長(zhǎng)房室結(jié)、心房肌和心室肌的APD和ERP，還有抗顫作用及擴(kuò)張冠狀血管的作用。適用于各種原因引起的室上性和室性心律失常，如心房纖顫、心房撲動(dòng)、心動(dòng)過(guò)速及預(yù)激綜合癥等。第106頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第五節(jié)強(qiáng)心藥CHF：指心臟病發(fā)展到一定程度，心臟即使充分發(fā)揮代償機(jī)制仍然不能泵出足夠的血液以滿足全身組織需要而產(chǎn)生的一種綜合癥。強(qiáng)心藥是臨床治療CHF的主要藥物。根據(jù)作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)，強(qiáng)心藥分為四類1.強(qiáng)心苷類2.磷酸二酯酶抑制劑3.β1受體激動(dòng)劑4.鈣敏化劑第107頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、強(qiáng)心苷類使用歷史悠久。廣泛地分布在有毒的植物或動(dòng)物中。能選擇性地作用于心臟，抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，使心肌收縮作用加強(qiáng)。強(qiáng)心苷安全范圍極窄。因合成藥物效果不理想，所以仍為治療CHF的重要藥物。本類藥物臨床用藥主要有去乙酰毛花苷、地高辛。第108頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四去乙酰毛花苷苷元：甾核和五元內(nèi)酯環(huán)糖：3個(gè)D-洋地黃毒糖和1個(gè)D-葡萄糖第109頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

地高辛（又名狄戈辛、異羥基洋地黃毒苷）口服吸收，主要以原形從腎排泄，少量經(jīng)肝代謝。臨床上用于治療CHF和某些心律失常（如心房纖顫、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速等）。第110頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四天然強(qiáng)心苷類藥物使用歷史概況人類使用含強(qiáng)心苷類植物的歷史久遠(yuǎn)。在二千多年前，古羅馬人就會(huì)使用海蔥治療水腫。隨后歐洲人用洋地黃治療炎癥、膿腫、頭痛等，十五世紀(jì)有人用其治療心力衰竭。1785年英國(guó)醫(yī)生首次報(bào)道洋地黃治療水腫有效，并提及其對(duì)心臟的作用。1814年首次認(rèn)為洋地黃對(duì)心臟和血管有直接作用。十九世紀(jì)中葉，洋地黃廣泛用于治療發(fā)熱、炎癥、出汗等多種病癥。二十世紀(jì)初，洋地黃用于治療心房顫動(dòng)，二十年代發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物。六十年代闡明其強(qiáng)心的作用機(jī)制。第111頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、磷酸二酯酶抑制劑PDEI：帶有正性肌力作用和血管擴(kuò)張作用的抗CHF藥物。PDEI選擇性地抑制磷酸二酯酶，減少cAMP的分解，從而增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量而呈現(xiàn)強(qiáng)心作用。PDEI常用的藥物有氨力農(nóng)和米力農(nóng)。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：吡啶聯(lián)吡啶酮類化合物，性質(zhì)穩(wěn)定。氨力農(nóng)米力農(nóng)第112頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四米力農(nóng)化學(xué)名：1,6-二氫-2-甲基-6-氧-[3,4′-雙吡啶]-5-腈。又名米利酮。第113頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四米力農(nóng)氨力農(nóng)的第二代藥物，對(duì)磷酸二酯酶選擇性更高，抑酶作用較氨力農(nóng)強(qiáng)10~20倍。兼有增強(qiáng)心肌纖維對(duì)Ca2+的敏感性的作用。

顯著降低充血性心力衰竭患者體循環(huán)和肺循環(huán)血管阻力，增加心輸出量和每搏指數(shù)，但不增加心肌耗氧量。臨床主要用于短期靜脈給藥治療急性心力衰竭。第114頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第六節(jié)腎上腺素能藥物腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)在體內(nèi)具有重要的生理功能，可調(diào)節(jié)人體的血壓、心律、胃腸道及腺體運(yùn)動(dòng)或分泌、支氣管舒縮等。腎上腺素受體可分為兩大類：①α受體，含α1和α2亞型；②β受體，含β1和β2亞型。腎上腺素能藥物是一類能與腎上腺素能受體結(jié)合的藥物分類①擬腎上腺素藥；②抗腎上腺素藥。第115頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、擬腎上腺素藥物（一）分類按藥理作用分類①直接作用型②間接作用型③混合作用型按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類①苯乙胺類兒茶酚胺類非兒茶酚胺類②苯異丙胺類第116頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）理化通性1．酸堿兩性（1）酸性基團(tuán)：鄰二酚羥基（2）堿性基團(tuán)：氨基2．不穩(wěn)定性（1）易氧化性（2）部分旋光異構(gòu)化3．顯色反應(yīng)（1）與FeCl3試液配位呈色（2）與H2O2試液氧化呈色第117頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（三）代謝（1）兒茶酚胺類藥物的代謝，主要由MAO和COMT所催化。MAO催化氧化脫氨反應(yīng)，COMT催化3-酚羥基的甲基化。（2）非兒茶酚胺類藥物及苯異丙胺類藥物因無(wú)兒茶酚結(jié)構(gòu)，不被COMT所催化代謝，不易代謝轉(zhuǎn)化。第118頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（四）構(gòu)效關(guān)系1．苯環(huán)和氨基相隔兩個(gè)碳原子，作用最強(qiáng)，碳鏈增長(zhǎng)為三個(gè)碳原子，活性下降。2．氨基上的取代基顯著影響α和β受體效應(yīng)：取代基的體積越大，α受體效應(yīng)越弱，而β受體效應(yīng)則越強(qiáng)。3．環(huán)上酚羥基存在一般使作用增強(qiáng)，但易被COMT催化代謝而失活，維持時(shí)間較短；苯環(huán)上無(wú)酚羥基，維持時(shí)間較長(zhǎng)，但作用減弱。4．多數(shù)該類藥物在氨基的β位有羥基，產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體，活性有顯著差別，一般左旋體具有較大活性。5．在氨基的α位引入甲基，可使β2受體效應(yīng)增強(qiáng)，同時(shí)空間位阻增加使時(shí)效延長(zhǎng)。第119頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（五）典型藥物

化學(xué)名：（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羥基乙基]-1,2-苯二酚。又名副腎素。腎上腺素第120頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四腎上腺素

1.性狀本品在水中極微溶；mp206℃~212℃（熔融時(shí)同時(shí)分解）；本品顯酸堿兩性，臨床用藥常制成鹽酸鹽使用。

2.鑒別本品稀鹽酸溶液加三氯化鐵試液顯翠綠色；加氨試液，即變紫色，最后變成紫紅色。本品稀鹽酸溶液加過(guò)氧化氫試液，煮沸，即顯血紅色。第121頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.不穩(wěn)定性氧化變質(zhì)：含鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，見(jiàn)光和遇空氣易氧化變質(zhì)變色。先氧化為紅色，后經(jīng)聚合反應(yīng)變成棕色。在中性或堿性水溶液中不穩(wěn)定。凡變色的藥物不能再供藥用。部分消旋化：本品在pH過(guò)高或過(guò)低、受熱會(huì)由左旋體部分變?yōu)橛倚w（療效為左旋的1/15）而降低藥效。4.臨床應(yīng)用本品為腎上腺素受體激動(dòng)藥，對(duì)α和β受體均有較強(qiáng)的激動(dòng)作用。臨床主要用于抗休克（如青霉素過(guò)敏性休克的首選藥）、支氣管哮喘、心臟驟停的搶救、升高血壓、止血等。第122頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四重酒石酸去甲腎上腺素化學(xué)名：（R）-4-（2-氨基-1-羥基乙基）-1,2-苯二酚重酒石酸鹽一水合物。又名重酒石酸正腎上腺素。第123頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四重酒石酸去甲腎上腺素含鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，見(jiàn)光和遇空氣易氧化變質(zhì)變色。本品水溶液加三氯化鐵試液顯翠綠色；滴加碳酸氫鈉試液，即變藍(lán)色，后變成紅色。本品加酒石酸氫鉀飽和液溶解，加碘溶液，放置5min，加硫代硫酸鈉試液，溶液為無(wú)色或僅顯微紅色或淡紫色（與腎上腺素或異丙腎上腺素的區(qū)別）。水溶液加10%氯化鉀溶液，在10min內(nèi)析出結(jié)晶性沉淀。腎上腺素受體激動(dòng)藥，具有很強(qiáng)的血管收縮作用。臨床上靜滴用于治療休克，口服用于治療上消化道出血。第124頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鹽酸異丙腎上腺素化學(xué)名：4-[（2-異丙氨基-1-羥基）乙基]-1,2-苯二酚鹽酸鹽。又名喘息定。第125頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鹽酸異丙腎上腺素鄰苯二酚結(jié)構(gòu)：見(jiàn)光和遇空氣易氧化變質(zhì)變色，在堿性溶液中更易變色。水溶液加三氯化鐵試液顯深綠色；滴加碳酸氫鈉溶液，即變藍(lán)色，后變成紅色。水溶液加鹽酸試液和碘溶液，放置5min，加硫代硫酸鈉溶液，顯淡紅色。水溶液顯氯化物的特征反應(yīng)。β腎上腺素受體激動(dòng)藥，能擴(kuò)張支氣管、興奮心臟。臨床用于治療支氣管哮喘、過(guò)敏性哮喘、慢性肺氣腫，也用于房室傳導(dǎo)阻滯。第126頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鹽酸多巴胺化學(xué)名：4-（2-氨基乙基）-1,2-苯二酚鹽酸鹽。第127頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鹽酸多巴胺鄰苯二酚結(jié)構(gòu)：見(jiàn)光和遇空氣易氧化變質(zhì)變色。水溶液加三氯化鐵試液顯墨綠色；滴加氨溶液，即變紫紅色。水溶液顯氯化物的特征反應(yīng)。多巴胺受體激動(dòng)藥，作用于腎臟、胃腸及冠狀血管的多巴胺受體，使這些血管擴(kuò)張；同時(shí)可直接興奮α和β受體，但對(duì)β2受體作用較弱。臨床上用于各種類型的休克，如中毒性休克、出血性休克、中樞性休克等。第128頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鹽酸多巴酚丁胺化學(xué)名：4-[2-[[1-甲基-3-（4-羥苯基）丙基]氨基]乙基]-1,2-苯二酚鹽酸鹽。第129頁(yè)，共143頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鹽酸多巴酚丁胺鄰苯二酚結(jié)構(gòu)：見(jiàn)光和遇空氣易氧化變質(zhì)變色。水溶液加三氯化鐵試液顯綠色；加氨溶液，即變?yōu)樗{(lán)紫色、紫色，最后呈紫紅色。水溶液顯氯化物的特征反應(yīng)。