病理生理學(xué)課件 肝功能不全本科2015年

肝功能不全Hepaticinsufficiency濰坊醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室郭軍堂Tel-mail:blshl@第一節(jié)概述Introduction肝臟的正常功能代謝：物質(zhì)代謝物質(zhì)合成：白蛋白、凝血因子分泌與排泄：膽汁解毒：藥物、毒物及代謝廢物免疫功能：抗原遞呈肝功能不全

當(dāng)各種致病因素作用于肝臟細(xì)胞時(shí)，可不同程度地引起肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)破壞和功能異常，出現(xiàn)黃疸、出血、感染、腎功能障礙及肝性腦病等臨床綜合征，稱為肝功能不全一、肝臟疾病的常見(jiàn)病因和機(jī)制

CausesandMechanisms病毒：肝炎病毒細(xì)菌阿米巴

（一）、生物性因素

病原微生物寄生蟲(chóng)肝吸蟲(chóng)、血吸蟲(chóng)等肝炎病毒（二）、化學(xué)性因素過(guò)敏性肝損害中毒性肝損害四氯化碳、氯仿、磷、銻、砷劑等氯丙嗪、異煙肼、四環(huán)素等酒精

酒精肝臟的第二號(hào)殺手

45g酒精/天，連續(xù)5年，29.8％攝入的酒量×酒精度×0.8＝攝入的酒精量

乙醇→乙醛→乙酸線粒體結(jié)構(gòu)與功能損害抑制蛋白合成與分泌促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成抑制脂肪氧化（三）、遺傳因素肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病、半乳糖血癥（五）、營(yíng)養(yǎng)性因素（四）、免疫性因素乙型肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化營(yíng)養(yǎng)不足（膽堿、甲硫氨酸）→肝脂肪性變黃曲霉、亞硝酸鹽→

肝癌二、肝功能不全的分類急性肝功能不全○廣泛的肝細(xì)胞變性、壞死○8h內(nèi)凝血功能異常和精神癥狀慢性肝功能不全○病程較長(zhǎng)，進(jìn)展緩慢○肝細(xì)胞再生、纖維化→肝硬化三、肝臟細(xì)胞與肝功能不全

（一）、肝細(xì)胞損害和肝功能障礙物質(zhì)代謝障礙水電解質(zhì)代謝紊亂凝血功能障礙膽汁分泌和排泄障礙生物轉(zhuǎn)化功能障礙

1、物質(zhì)代謝障礙1）、糖代謝障礙肝細(xì)胞壞死肝糖原生成，儲(chǔ)備↓

G-6-P酶活性↓→肝糖原分解

胰島素滅活↓→高胰島素血癥→低血糖2)、蛋白質(zhì)代謝障礙

低蛋白血癥

（1）膠體滲透壓降低，導(dǎo)致水腫（2）白蛋白擔(dān)負(fù)的多種物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能受損

氨基酸比例失調(diào)2、水電解質(zhì)紊亂

局部因素門脈高壓血漿膠體滲透壓↓淋巴回流障礙全身因素GFR↓醛固酮↑利鈉激素活性↓1）、肝性腹水

肝性腹水

（1）低鉀血癥2）、電解質(zhì)代謝紊亂腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活醛固酮滅活減少（2）低鈉血癥抗利尿激素分泌增多抗利尿激素滅活減少稀釋性低鈉血癥，造成腦細(xì)胞水腫3、凝血功能障礙

1）正常

（1）合成全部凝血因子（除Ⅳ因子外）（2）清除活化的凝血因子（3）制造纖溶酶原（4）制造抗纖溶酶（5）清除循環(huán)中的纖溶酶原激活物在凝血與抗凝血過(guò)程中發(fā)揮重要作用

2）異常

（1）凝血因子合成↓（2）凝血因子消耗↑（3）抗凝物質(zhì)↑（FDP）

（4）膽汁淤積→脂溶性維生素K吸收不良→凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ↓

4、膽汁分泌和排泄障礙高膽紅素血癥黃疸(jaundice)血紅素血紅蛋白××××毛細(xì)膽管排泄攝取肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酯性膽紅素非酯性膽紅素運(yùn)輸酯化谷光甘肽s-轉(zhuǎn)移酶膽紅素-UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶4、膽汁分泌和排泄障礙1）、高膽紅素血癥

原因:

肝細(xì)胞受損

表現(xiàn):

黃疸2）、肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積

原因:肝細(xì)胞分泌器結(jié)構(gòu)與功能障礙

表現(xiàn):黃疸、瘙癢、出血等

5、生物轉(zhuǎn)化功能障礙藥物代謝障礙損害的肝細(xì)胞代謝能力↓白蛋白減少→影響藥物分布與代謝側(cè)支循環(huán)建立解毒功能障礙

激素滅活功能障礙---肝性腦病

---易發(fā)生藥物中毒激素代謝障礙Kupffer細(xì)胞功能障礙腸源性內(nèi)毒素血癥肝Kupffer細(xì)胞激活與肝功能不全--產(chǎn)生活性氧--產(chǎn)生多種細(xì)胞因子--釋放組織因子--內(nèi)毒素入血增加腸壁通透性增強(qiáng)；側(cè)枝循環(huán)建立--內(nèi)毒素清除減少Kupffer細(xì)胞功能受抑制（二）肝Kupffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥第二節(jié)肝性腦病Hepaticencephalopathy

一、概念、分類與分期肝性腦病的概念在排除其他已知腦疾病的前提下，繼發(fā)于肝功能紊亂的一系列嚴(yán)重的神經(jīng)精神綜合征

早期：人格改變、智力減弱、意識(shí)障礙晚期：不可逆肝昏迷甚至死亡肝性腦病的分期按照神經(jīng)精神癥狀的輕重分為四期第一期：輕微的性格及行為異常欣快、反映遲鈍、睡眠節(jié)律改變及輕度的撲翼樣震顫(前驅(qū)期)撲翼樣震顫

第二期：行為異常，嗜睡、言語(yǔ)不清、撲翼樣震顫，肌張力增強(qiáng)，腱反射亢進(jìn)，錐體束征陽(yáng)性(昏迷前期)肝性腦病第三期第三期：精神錯(cuò)亂、言語(yǔ)混亂、昏睡（但能喚醒）(昏睡期)肝性腦病第四期第四期：神志喪失、不能喚醒、沒(méi)有撲擊樣震顫，肌張力增強(qiáng)，瞳孔散大(昏迷期)肝性腦病內(nèi)源性肝性腦病外源性肝性腦病肝性腦病的分類

按原因

由急性嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死

引起，毒性物質(zhì)在通過(guò)肝臟

時(shí)未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán)。內(nèi)源性肝性腦病

多由慢性肝臟疾患引起，

毒性物質(zhì)通過(guò)分流繞過(guò)肝臟，

未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán)。外源性肝性腦病根據(jù)發(fā)生的速度急性肝性腦病：多見(jiàn)于重癥病毒性肝炎或嚴(yán)重急性肝中毒患者。慢性肝性腦病：多見(jiàn)于肝硬化，起病緩慢，病程長(zhǎng)，患者先有較長(zhǎng)時(shí)間神經(jīng)精神癥狀，而后發(fā)生昏迷。二、發(fā)病機(jī)制

(Mechanisms)氨中毒學(xué)說(shuō)

γ-氨基丁酸學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)(一)、氨中毒學(xué)說(shuō)

Theoryofammoniaintoxication

1、氨的正常代謝1）、氨的來(lái)源75%的氨來(lái)源于腸道蛋白質(zhì)氨基酸氨氧化酶尿素氨尿素酶（1）腸道產(chǎn)氨（2）腎臟產(chǎn)氨谷氨酰胺谷氨酸谷氨酰胺酶2）、氨的去路（1）合成尿素（2）以銨鹽形式由尿排出（3）轉(zhuǎn)化為谷氨酸和谷氨酰胺2、血氨增高的原因Causesofbloodammoniaincreasing

(1)尿素合成減少，氨清除不足

氨清除不足的原因①代謝障礙導(dǎo)致ATP供給不足②鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的酶系統(tǒng)嚴(yán)重受損③鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的底物不足④門體分流(2)氨的產(chǎn)生過(guò)多

①腸道產(chǎn)氨增多腸粘膜淤血、水腫食物消化、吸收和排空氨的生成增多肝功能障礙門脈血流受阻上消化道出血血液蛋白質(zhì)分解氨產(chǎn)生增加②上消化道出血正常胃底彎窿部圖No.1：有部分病人可以清晰見(jiàn)到脾臟壓跡，呈外壓性隆起，突出于胃腔內(nèi)，初學(xué)者易誤診為腫物。No.1圖No.2：呈蚯蚓狀或息肉樣，紫藍(lán)色不顯著，若被誤為息肉而取活組織，常會(huì)引起大出血。胃底部靜脈曲張No.2圖No.3：曲張的靜脈呈結(jié)節(jié)息肉樣隆起，酷似胃底腫物。胃底部靜脈曲張活動(dòng)出血No.3③肝腎綜合征肝腎綜合征氮質(zhì)血癥胃腸道的尿素產(chǎn)氨增多④腎臟產(chǎn)氨增加肝硬化腹水的患者用排鉀利尿劑應(yīng)用碳酸酐酶抑制劑見(jiàn)于腎小管泌氫⑤肌肉產(chǎn)氨增多肌肉收縮加劇

腺苷酸分解產(chǎn)氨增多乳果糖，在腸腔中分解乳酸、醋酸，降低腸腔的pH值，減少氨的吸收，達(dá)到降低血氨的作用NH3pHpHNH4+影響腸道氨吸收的因素肝功能障礙氨清除

血氨肝性腦病氨生成

2、氨對(duì)腦的毒性作用

①對(duì)谷氨酸能神經(jīng)傳遞的作用(1)氨使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變肝性腦病早期：谷氨酸能神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)氨抑制-酮戊二酸脫氫酶（KGDH）活性，但對(duì)丙酮酸脫氫酶（PD）作用較小肝性腦病晚期：谷氨酸能神經(jīng)元興奮性降低氨同時(shí)抑制KGDH和PD活性①②③④丙酮酸脫氫酶-酮戊二酸脫氫酶②

對(duì)GABA能神經(jīng)傳遞的作用谷氨酸琥珀酸氨×γ-氨基丁酸③對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)的影響興奮性遞質(zhì)乙酰膽堿減少乙酰輔酶A＋膽堿乙酰膽堿丙酮酸NH3PD（-）(2)

干擾腦細(xì)胞的能量代謝

①②③④丙酮酸脫氫酶-酮戊二酸脫氫酶（4）氨與谷氨酸結(jié)合消耗大量的ATP（1）進(jìn)入三羧酸循環(huán)的-酮戊二酸，ATP產(chǎn)生（2）NADH消耗過(guò)多，呼吸鏈遞氫受阻，ATP產(chǎn)生（3）氨抑制丙酮酸脫氫酶，乙酰輔酶A生成減少(3)氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用

與K+競(jìng)爭(zhēng)，影響K+的正常分布干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性K+內(nèi)流減少神經(jīng)沖動(dòng)的形成、傳導(dǎo)受抑制線粒體跨膜電位下降或消失

線粒體腫脹，能量代謝障礙及氧自由基生成增多（4）刺激大腦邊緣系統(tǒng)氨刺激海馬、杏仁核邊緣系統(tǒng)興奮(二)、GABA學(xué)說(shuō)TheoryofGABA

谷氨酸氨酪酸

（GABA）谷氨酸脫羧酶Liverfailure

肝衰竭Shunting門-體分流谷氨酸氨酪酸谷氨酸脫羧酶Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABA氨酪酸作用示意圖(三)、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)

Theoryoffalseneurotransmitter

1、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與清醒狀態(tài)的維持外周感受器的神經(jīng)沖動(dòng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)維持大腦皮層興奮去甲腎上腺素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)在維持腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中上行激動(dòng)系統(tǒng)具有極其重要的作用。如果這些遞質(zhì)被假性神經(jīng)遞質(zhì)取代，這一系統(tǒng)功能減弱，大腦由興奮轉(zhuǎn)變?yōu)橐种茽顟B(tài)，產(chǎn)生昏迷等情況。2、假性神經(jīng)遞質(zhì)與肝性腦病falseneurotransmitterandhepaticencephalopathy苯乙醇胺和羥苯乙醇胺等的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺相似，可同樣被神經(jīng)末梢攝取、貯存和釋放,但生理效應(yīng)遠(yuǎn)較正常遞質(zhì)為弱，故稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。概念

Falseneurotransmitters

CHOHCH2NH2HO羥苯乙醇胺Octopamine

CHOHCH2NH2苯乙醇胺Phenylethanolamine

CH2CH2NH2HOHO多巴胺Dopamine

去甲腎上腺素Norepinephrine

CHOHCH2NH2HOHOTrueneurotransmitters

正常與假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生IntestineLiverBrain酪氨酸多巴DANE酪胺苯乙胺羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪胺苯乙胺Blood酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺酪胺苯乙胺

MAO分解脫羧酶β-羥化酶假性神經(jīng)遞質(zhì)增多取代正常神經(jīng)遞質(zhì)上行激動(dòng)系統(tǒng)功能失常肝功能障礙(四)、血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)Theoryofplasmaaminoacidimbalance11氨基酸平衡思考題以上兩圖中哪一個(gè)才是正常時(shí)氨基酸平衡圖？氨基酸平衡圖1、血漿氨基酸失衡特征芳香族氨基酸(AAA)

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支鏈氨基酸(BCAA)

亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸AAA

BCAA由正常3～3.5變?yōu)?.6～1.2肝功能障礙2、血漿氨基酸失衡的發(fā)生機(jī)制pathogenesisofplasmaaminoacidimbalance血漿胰高血糖素血漿胰島素1）芳香族氨基酸增多的原因胰高血糖素組織蛋白分解代謝AAA釋放入血肝功能障礙AAA降解能力2）支鏈氨基酸減少的原因高胰島素組織攝取和利用支鏈氨基酸BCAA釋放入血肝功能障礙3、血漿氨基酸失衡與肝性腦病plasmaaminoacidimbalanceandhepaticencephalopathy

失衡的后果血腦屏障假遞質(zhì)、5-HT形成↑↑AAA↑BCAA色aa↑血液FNT5-HT??谷胺酰胺載體肝功能障礙

血BCAA

血AAA

肝性腦病腦血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展（五）、其他神經(jīng)毒質(zhì)的作用錳、硫醇、酚類、脂肪酸等可通過(guò)多種途徑干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能而發(fā)生腦病。①如硫醇抑制尿素合成干擾氨解毒；抑制線粒體呼吸；抑制腦細(xì)胞的Na+-K+-ATP酶活性②短鏈脂肪酸抑制腦細(xì)胞的Na+-K+-ATP酶活性，干擾膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)，使神經(jīng)傳遞功能障礙三、肝性腦病的影響因素

influencingfactorsofh