抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物

關(guān)于抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物第1頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈硬化中常見(jiàn)而重要的類型，為一種進(jìn)展緩慢的慢性動(dòng)脈疾病，是心肌梗死和腦梗死的主要病因,也是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。

第2頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四由它引起的心腦血管病發(fā)病率與死亡率近年明顯增加。因而，抗動(dòng)脈粥樣硬化藥的研究日益受到重視。本章主要介紹調(diào)血脂藥、抗氧化藥、多烯脂肪酸類及保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥等。第3頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)調(diào)血脂藥

血脂以膽固醇脂(CE）和甘油三脂（TG）為核心，外包膽固醇（Ch）和磷脂（PL）構(gòu)成球形顆粒。再與載脂蛋白（apo）相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝。

第4頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四脂蛋白可分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）等。第5頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

凡血漿中VLDL、IDL、LDL及apoB濃度高于正常為高脂蛋白血癥，易致動(dòng)脈粥樣硬化。近年來(lái)研究證明，HDL、apoA濃度低于正常，也是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因子。

第6頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

因此，在藥物治療方面，凡能使LDL、VLDL、TC（總膽固醇）、TG、apoB降低，或使HDL、apoA升高的藥物都有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。第7頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四表-1高脂蛋白血癥的分型分型脂蛋白變化血脂變化

ICMTGTCIIaLDLTCIIbVLDL及LDL

TGTCIIIIDLTGTCIVVLDLTGVCM及VLDLTGTC第8頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

一、HMG-CoA還原酶抑制藥

（他汀類，statin）例:洛伐他?。╨ovastatin）

普伐他?。╬ravastatin）

辛伐他?。╯imvastatin）

氟伐他汀（fluvastatin）。第9頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

【藥理作用】

1.

抑制HMG-CoA還原酶，阻斷HMG-CoA向甲羥戊酸轉(zhuǎn)化；

2.

使三酰甘油和VLDL下降，而HDL和apoA1增高，對(duì)Lp(a)則無(wú)影響。

第10頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.

抑制肝臟膽固醇的合成，肝臟LDL受體表達(dá)增加，加速LDL和IDL的廓清，使血膽固醇及LDL和ApoB下降；4.抑制細(xì)胞分裂及免疫抑制作用。第11頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【臨床應(yīng)用】

原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、Ⅲ型高脂蛋白血癥、糖尿病性和腎性高脂血癥等均為首選；

對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥可降低VLDL。第12頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂

也稱膽酸隔出劑（bileacidsequestrants）。例:考來(lái)烯胺（cholestyramine)

考來(lái)替泊（colestipol）第13頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四作用特點(diǎn)：

為陰離子交換樹(shù)脂，服后吸附腸內(nèi)膽酸，阻斷膽酸的肝腸循環(huán)，亦加速肝中膽固醇的分解為膽酸，與腸內(nèi)膽酸一起排出體外，血膽固醇因而下降。第14頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四不良反應(yīng)

有便秘、反流性食管炎和惡心等，并影響脂溶性維生素、華法林、洋地黃類、噻嗪類利尿藥和β受體阻斷藥的吸收。第15頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、煙酸（nicotinicacid）

為維生素B族中的一種。

1.

大劑量應(yīng)用可抑制肝臟合成和釋放出極低密度脂蛋白；

2.

抑制脂肪細(xì)胞釋出游離脂肪酸，從而降低血三酰甘油、膽固醇和低密度脂蛋白；

3.

增高高密度脂蛋白；

4.

擴(kuò)張血管。第16頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

制劑

煙酸0.1g，3次/d，飯后服；

阿西莫司（acipimox）0.25g，3次/d；

煙酸肌醇酯（inositalhexanicotinate）

0.4-0.6g，3次/d。第17頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四四、苯氧酸類

制劑

非諾貝特（fenofibrate）,3次/d,每次100mg；

苯扎貝特（bezafibrate）,3次/d,每次200mg；

吉非羅齊（gemfibrozil）,2次/d,每次600mg；

環(huán)丙貝特（ciprofibrate）,1次/d,每次50~100mg；

第18頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【藥理作用】

本類藥物口服后，能明顯降低病人血漿TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。對(duì)LDL作用與患者血漿中TG水平有關(guān)。第19頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

對(duì)單純高甘油三脂血癥患者的LDL無(wú)影響，但對(duì)單純高膽固醇血癥患者的LDL可降低15%。此外，本類藥物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿粘度，增加纖溶酶活性等作用。第20頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【臨床應(yīng)用】

用于IIb、III、IV型高血脂癥。尤其對(duì)家族性III型高血脂癥效果更好。也可用于消退黃色瘤。對(duì)HDL-c下降的輕度高膽固醇血癥也有較好療效。

第21頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四作用點(diǎn)：

1.

增強(qiáng)脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油，也降低游離脂肪酸和膽固醇，并使高密度脂蛋白膽固醇增高。

2.

減少組織膽固醇沉積、降低血小板粘附性、增加纖維蛋白溶解活性和減低纖維蛋白原濃度，從而有抑制血凝的作用。第22頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四不良反應(yīng)

胃腸道癥狀、皮膚發(fā)癢、一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶增高和腎功能改變等。第23頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)抗氧化劑

OFR(氧自由基)直接損傷血管內(nèi)皮，還可氧化LDL，通過(guò)產(chǎn)生ox-LDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷和促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成等一系列病理過(guò)程，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的病變形成。

第24頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

因此，抗氧化劑如維生素E等具有一定的防治意義。

近年發(fā)現(xiàn)普羅布考降脂作用較弱，而抗氧化作用較強(qiáng)，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化呈現(xiàn)良好的防治效應(yīng)。第25頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四例:普羅布考（probucol）

藥理作用:

阻礙肝臟中膽固醇乙酸酯生物合成階段，降低血膽固醇和低密度脂蛋白，但也降低高密度脂蛋白；抑制低密度脂蛋白的氧化；

第26頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

劑量：

500mg，每日2次口服；

不良反應(yīng)：

胃腸道不適、頭痛、眩暈、短暫性轉(zhuǎn)氨酶增高等。第27頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四臨床應(yīng)用:

臨床用于雜合子及純合子家族性高膽固醇血癥，非家族性高膽固醇血癥及糖尿病、腎病所致的高膽固醇血癥。與考來(lái)烯胺、煙酸、HMG-CoA還原酶抑制劑合用作用加強(qiáng)。第28頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第四節(jié)多烯脂肪酸類

是指有2個(gè)或2個(gè)以上不飽和鍵結(jié)構(gòu)的脂肪酸，也稱多不飽和脂肪酸（polyunsaturated

fattyacids,PUFAs)。根據(jù)第一個(gè)不飽和鍵位置不同，可分n-6、n-3二大類。第29頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.ω-3多價(jià)不飽和脂肪酸（α-亞麻油酸，alpha-linolenicacid,ALA）如:20碳5稀酸（eicosapentaenoicacid,EPA）和22碳6稀酸（docosahexaenoic,DHA），含于魚(yú)油（魚(yú)、鯨等）和海洋生物藻及貝類等；第30頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.ω-6單價(jià)不飽和脂肪酸（亞油酸，linoleicacid，LA）如：20碳3烯酸和花生四烯酸等，植物油（玉米油、亞麻籽油和月見(jiàn)草油）含有較多。第31頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

人攝取長(zhǎng)鏈PUFAs后，易結(jié)合到血漿磷脂、血細(xì)胞、血管壁及其他組織中，改變體內(nèi)脂肪酸代謝。第32頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

實(shí)驗(yàn)表明，口服EPA、DHA或富含EPA與DHA的魚(yú)油，可使血漿TG、VLDL明顯下降，TC和LDL也下降，HDL有所升高。第33頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

并能抑制血小板集聚，使全血粘度下降，紅細(xì)胞可變性增加，出血時(shí)間略有延長(zhǎng)。長(zhǎng)期服用n-3PUFAs，能預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，使斑塊消退。第34頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

n-3PUFAs也可使白細(xì)胞表面白三烯含量減少，血小板與血管內(nèi)皮反應(yīng)減弱，并能抑制血小板活化因子、血小板衍化生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，可抑制移植血管增厚，有預(yù)防血管再造術(shù)后再更阻作用。第35頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四作用點(diǎn)：

1.降低血三酰甘油、極低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白；

2.

抑制肝臟脂質(zhì)和脂蛋白的合成，促進(jìn)膽固醇從糞便中排出。

第36頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.抑制脂質(zhì)在腸道的吸收和膽汁酸的再吸收；

4.

增高高密度脂蛋白的作用。

5.抑制血小板功能、減少血栓形成。

但是有些研究表明魚(yú)油使低密度脂蛋白易于氧化。第37頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第四節(jié)保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥

機(jī)械、化學(xué)、細(xì)菌毒素等因素都可損傷血管內(nèi)皮，改變其通透性，引起白細(xì)胞和血小板粘附，并釋放各種活性因子，導(dǎo)致內(nèi)皮進(jìn)一步損傷，最終促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。第38頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過(guò)程中，血管內(nèi)皮損傷起著重要的作用。所以保護(hù)血管內(nèi)皮免受各種因子損傷，是抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要措施。第39頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

如：硫酸多糖（polysaccharidesulfate）

肝素（heparin）

硫酸類肝素（heparansulfate）

硫酸軟骨素A（chondroitinsulfateA）

硫酸葡聚糖（dextransulfate）第40頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四作用點(diǎn)：

1.保護(hù)血管內(nèi)皮：帶大量陰電荷，吸附血管內(nèi)皮表面，防止血小板等有害因子的粘附；

2.

抑制血管平滑肌增生；

3.

預(yù)防血管狹窄。第41頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四到此結(jié)束

謝謝！第42頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四亞油酸LinoleicAcid【臨床用途】

調(diào)血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、降低膽固醇、降低甘油三酯，維持血脂代謝的平衡，并可減少膽固醇在血管壁上沉積。用于動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的預(yù)防和治療。第43頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【用法】

口服0.2~0.4g/次，每日3次，飯后服?！咀⒁馐马?xiàng)】

本品僅有輕度至中度降脂作用，不宜單獨(dú)用于治療明顯的高脂血癥。返回第44頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四硫酸軟骨素A

（康得靈）ChondroitineSulfateA【臨床用途】

對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛有一定療效。較大劑量下明顯改善缺血性心電圖改變，血脂亦有所降低。此外也用于關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、鏈霉素所致聽(tīng)覺(jué)障礙及肝炎的輔助治療。第45頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【用法】⒈口服，每次360~600mg，每日3次。⒉肌肉注射，每次40mg，每日2次。療程均為3個(gè)月。返回第46頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四非諾貝特（苯酰降酯丙酯，普魯脂芬）

Fenofibrate

【臨床用途】

顯著降低膽固醇和甘油三酯，用于高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥及混合型高脂血癥，療效確切耐受性好。第47頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【注意事項(xiàng)】⒈孕婦禁用。⒉肝、腎功能減退者慎用。⒊服藥期間應(yīng)定期檢查肝功能，若發(fā)現(xiàn)肝功能異常、血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，則應(yīng)停藥。返回第48頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四阿西莫司（吡莫酸，氧甲吡嗪，樂(lè)脂平）

Acipimox【臨床用途】

本品為煙酸衍生物，能抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，從而降低甘油三脂在肝中合成，一直LDL和VLDL合成。本品還可一直肝臟脂肪酶活性，減少HDL分解。用于Ⅱ~Ⅴ型高脂蛋白血癥。第49頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【注意事項(xiàng)】⒈對(duì)本品過(guò)敏者禁用。⒉消化道潰瘍患者禁用。⒊孕婦和哺乳期婦女慎用。⒋腎功能不全者酌情減量。返回第50頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四考來(lái)烯胺（消膽胺，消膽胺脂，降膽敏）

Colsetyramine

【臨床用途】⒈高膽固醇血癥。⒉原發(fā)性膽汁性肝硬化，及膽石癥引起的瘙癢。第51頁(yè)，共58頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【用法