無(wú)菌液體制劑

關(guān)于無(wú)菌液體制劑第1頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四學(xué)習(xí)目的掌握輸液、粉針劑、眼用液體制劑定義、特點(diǎn)、常用溶劑及附加劑了解質(zhì)量要求掌握質(zhì)量控制方法熟悉生產(chǎn)工藝流程了解常用設(shè)備第2頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)大容量注射劑一、概述大容量注射劑簡(jiǎn)稱輸液，系指供靜脈滴注用的大體積注射液。除另有規(guī)定外，一般不小于100ml種類(lèi)：電解質(zhì)輸液營(yíng)養(yǎng)輸液血漿代用品第3頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四工藝流程P143三條主線水容器藥液灌裝是三者融合的關(guān)鍵部分關(guān)注潔凈度要求與原因第4頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（一）輸液的分類(lèi)電解質(zhì)輸液用以補(bǔ)充體內(nèi)的水分和電解質(zhì)，調(diào)節(jié)酸堿平衡常用有氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液營(yíng)養(yǎng)輸液營(yíng)養(yǎng)輸液通過(guò)靜脈途徑為不能正常進(jìn)食或超高代謝的患者提供人體必需的碳水化合物（糖）、脂肪、氨基酸、維生素以及微量元素等營(yíng)養(yǎng)素包括氨基酸輸液、靜脈脂肪乳、復(fù)方維生素注射液等第5頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（一）輸液的分類(lèi)膠體輸液用以調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓常用有多糖類(lèi)、明膠類(lèi)、右旋糖苷含藥輸液替硝唑、苦參堿等輸液第6頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）輸液的質(zhì)量要求pH：應(yīng)力求接近血液的pH滲透壓：等滲和偏高滲無(wú)抑菌劑無(wú)菌、無(wú)熱原、澄明度（此三項(xiàng)要求更高）第7頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、輸液的制備（一）輸液容器的洗滌1輸液容器的種類(lèi)瓶型和袋型玻璃瓶：中性玻璃塑料瓶：聚丙烯袋：聚氯乙烯或復(fù)合膜第8頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四玻璃瓶輸液組成輸液瓶橡膠塞：丁基橡膠鋁蓋第9頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2洗滌崗位的潔凈度要求普通10萬(wàn)精洗1萬(wàn)正壓18～2645～65（能達(dá)到嗎？）第10頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3洗滌常用設(shè)備水洗、酸洗、堿洗超聲洗滌效果好丁基橡膠：免洗型，只需再次消毒即可洗滌設(shè)備：膠塞清洗機(jī)、理瓶機(jī)、洗瓶機(jī)第11頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4洗滌崗位職責(zé)（參見(jiàn)安瓿洗滌崗位）5洗滌操作過(guò)程水準(zhǔn)備機(jī)器調(diào)試檢查開(kāi)機(jī)：關(guān)注效果及是否有異常停機(jī)第12頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）配液與過(guò)濾三級(jí)過(guò)濾法粗濾、精濾和終端過(guò)濾配液到灌裝結(jié)束不宜超過(guò)4小時(shí)（原因是什么？）細(xì)菌繁殖與時(shí)間的關(guān)系細(xì)菌數(shù)量與滅菌時(shí)間的關(guān)系第13頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（三）灌封1灌裝崗位的潔凈度要求灌裝操作室1萬(wàn)，灌裝及加膠塞100級(jí)軋鋁蓋10萬(wàn)，正壓，18～26，45～652灌封設(shè)備連動(dòng)生產(chǎn)線：灌裝機(jī)、塞膠塞機(jī)、軋鋁蓋機(jī)灌裝：量杯式負(fù)壓、計(jì)量泵注射式、恒壓流量計(jì)第14頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3灌封崗位職責(zé)4灌封操作過(guò)程灌封：開(kāi)機(jī)前準(zhǔn)備→開(kāi)機(jī)→停機(jī)加塞軋蓋第15頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（四）滅菌1潔凈度要求：一般生產(chǎn)區(qū)要求2滅菌常用設(shè)備熱壓滅菌柜和水浴式滅菌柜3滅菌崗位職責(zé)4滅菌操作過(guò)程開(kāi)機(jī)前準(zhǔn)備工作、裝料、程序啟動(dòng)、滅菌結(jié)束、清潔保養(yǎng)第16頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（五）質(zhì)量檢查1可見(jiàn)異物：大于50um2不溶性微粒3熱原與無(wú)菌檢查4其他檢查：含量、PH、滲透壓第17頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（六）包裝貼標(biāo)簽：檢查品名、批號(hào)、日期、使用注意事項(xiàng)、制造單位等項(xiàng)目裝箱包封送入倉(cāng)庫(kù)第18頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三輸液生產(chǎn)過(guò)程中容易出現(xiàn)的問(wèn)題及解決辦法三大問(wèn)題澄明度：微粒（炭黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維素、紙、結(jié)晶）染菌：霉團(tuán)、云霧狀、混濁、產(chǎn)氣熱原：熱原反應(yīng)第19頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四澄明度原料與附加劑輸液容器與附件生產(chǎn)工藝以及操作醫(yī)院使用時(shí)的一次性注射裝置第20頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四澄明度原料與附加劑：質(zhì)量?jī)?yōu)先輸液容器與附件：優(yōu)質(zhì)材料生產(chǎn)工藝以及操作：遵循SOP醫(yī)院使用時(shí)的一次性注射裝置:終端濾器第21頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四染菌生產(chǎn)過(guò)程污染：SOP滅菌不砌底:SOP瓶塞松動(dòng):優(yōu)質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)容器、膠塞、鋁蓋；性能良好機(jī)器第22頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四熱原水染菌滅菌不及時(shí)原料不良第23頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四實(shí)例分析P150Question配制方法？“三加”一般指什么？過(guò)濾方法采用什么過(guò)濾？第24頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第四節(jié)粉針劑簡(jiǎn)稱粉針，是指藥物制成的供臨用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物。用適宜的注射用溶劑配制后注射。種類(lèi)：無(wú)菌粉末分裝針劑和冷凍干燥針劑第25頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一無(wú)菌分裝制品（一）原輔料質(zhì)量要求粉末無(wú)異物細(xì)度結(jié)晶均勻合適無(wú)菌無(wú)熱原第26頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一無(wú)菌分裝制品（二）分裝車(chē)間的潔凈度要求18～26相對(duì)濕度控制在分裝產(chǎn)品的臨界相對(duì)濕度以下100級(jí)按規(guī)程確保無(wú)菌環(huán)境第27頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（三）制備過(guò)程工藝流程洗瓶→滅菌→分裝→加塞→壓蓋→檢查→貼簽第28頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（三）制備過(guò)程藥物準(zhǔn)備分裝容器及附件處理分裝：P152滅菌和異物檢查：耐熱滅菌貼簽與包裝第29頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（四）無(wú)菌分裝粉針劑生產(chǎn)中可能存在的問(wèn)題和解決辦法1裝量差異：顆粒均勻性和流動(dòng)性2不溶性微粒：環(huán)境污染3無(wú)菌：容器、環(huán)境、原料污染4吸潮現(xiàn)象：環(huán)境濕度、封口不嚴(yán)5檢漏：耐熱產(chǎn)品可通過(guò)滅菌柜檢漏，不耐熱用亞甲籃水溶液檢漏（如何做？）6貯存：優(yōu)質(zhì)膠塞第30頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二冷凍干燥制品冷凍干燥粉針劑簡(jiǎn)稱凍干粉針劑，系將藥物制成無(wú)菌水溶液，以無(wú)菌操作法灌裝，經(jīng)冷凍干燥后，在無(wú)菌條件下密封制成，臨用時(shí)加無(wú)菌注射用水溶解后使用。第31頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（一）冷凍干燥制品的特點(diǎn)可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)；所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解；含水量低，干燥在真空中進(jìn)行，不易氧化制備中污染機(jī)會(huì)少，產(chǎn)品中的微粉雜質(zhì)少；產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確外觀優(yōu)良。第32頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第33頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）冷凍干燥設(shè)備冷凍干燥機(jī)組冷凍箱真空冷凝器真空系統(tǒng)熱交換系統(tǒng)制冷系統(tǒng)儀表控制系統(tǒng)第34頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（三）冷凍干燥制品的制備過(guò)程確定冷凍產(chǎn)品的最低共熔點(diǎn)低共熔點(diǎn)：水溶液冷卻過(guò)程中，水和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物時(shí)的溫度。工藝過(guò)程三步：凍結(jié)（預(yù)凍）一次干燥（又稱升華干燥）二次干燥（又稱解析干燥）第35頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1凍結(jié)（預(yù)凍）速凍法：－45度以下，結(jié)晶細(xì)而多慢凍法：結(jié)晶少而粗4％～15％稀溶液低于共熔點(diǎn)10～20度第36頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2一次干燥（又稱升華干燥）維持凍結(jié)狀態(tài)真空減壓，低于該溫度下水的飽和蒸汽壓冰晶直接升華效果去除90％水分一次升華反復(fù)預(yù)凍升華法：共熔點(diǎn)低，或結(jié)構(gòu)復(fù)雜而粘稠難于凍干的制品，如蜂蜜、蜂王漿。第37頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3二次干燥（又稱解析干燥）進(jìn)一步去除殘留水分控制水分0.5～3%之間殘留水分會(huì)為微生物繁殖＆化學(xué)降解提供條件第38頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（四）冷凍干燥添加劑防止絨毛狀飛散，維持團(tuán)塊結(jié)構(gòu)提高水中復(fù)溶性增加穩(wěn)定性常用添加劑甘露醇、葡聚糖、乳糖維生素E、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、牛血清白蛋白、甘氨酸第39頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（五）凍干粉針劑的工藝過(guò)濾、灌裝、凍結(jié)、升華、干燥、封口均在100級(jí)中進(jìn)行托盤(pán)凍結(jié)干燥和西林瓶?jī)鼋Y(jié)干燥具體步驟：藥液配制→過(guò)濾→灌裝→凍干機(jī)裝載→冷凍干燥→封口→軋蓋第40頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（六）凍干粉針制備過(guò)程中可能存在的問(wèn)題和解決辦法1產(chǎn)品外形不正常外形不飽滿：加填充劑、反復(fù)預(yù)凍升華萎縮（泡坑、塌陷、空洞）：干燥不砌底升華隨水蒸汽飛散：固體物質(zhì)少，加填充劑2產(chǎn)品含水量不合要求藥液過(guò)厚、熱量不足、真空度不夠、冷卻溫度偏高3噴瓶預(yù)凍溫度過(guò)高，產(chǎn)品不結(jié)實(shí)，升華時(shí)供熱過(guò)快，調(diào)整4不溶性微粒問(wèn)題環(huán)境控制第41頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四實(shí)例分析三個(gè)處方注射用輔酶A注射用苯巴比妥鈉注射用細(xì)胞色素C處方分析制備方法：冷凍干燥法、結(jié)晶法工藝注意事項(xiàng)第42頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第五節(jié)眼用液體制劑一眼用液體制劑概述供洗眼、滴眼或眼內(nèi)注射用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑。分類(lèi)：滴眼劑：澄明溶液或混懸液洗眼劑：滅菌液體制劑眼用注射劑：無(wú)菌制劑第43頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二滴眼劑概述（一）滴眼劑質(zhì)量要求無(wú)菌:加抑菌劑PH6～8（眼睛耐受5～9）滲透壓（耐受相當(dāng)于0.6~1.5%氯化鈉溶液滲透壓）不溶性微粒：均勻細(xì)膩（混懸液）粘度：4.2～5.0Pa.s第44頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）滴眼劑的原輔料1原料：注射用標(biāo)準(zhǔn)2溶劑注射用水注射用油：花生油、橄欖油、蓖麻油附加劑PH調(diào)整劑：穩(wěn)定，減少刺激性滲透壓調(diào)節(jié)劑：耐受性抑菌劑：無(wú)菌助懸劑與增稠劑：粘度與滯留第45頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（三）滴眼劑的制備工藝流程三條線：塑料瓶成型、洗滌、滅菌注射用水制備藥液的配制與過(guò)濾融合灌裝質(zhì)檢包裝第46頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三滴眼劑的制備眼外傷滴眼劑不得加抑菌劑（無(wú)菌制備）按輸液方法制備通常過(guò)濾除菌1萬(wàn)級(jí)環(huán)境第47頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三滴眼劑的制備（一）容器的處理:玻璃、塑料（常用吹制）（二）配制：溶解法、混懸法、乳化法半成品