TB藥物及反應(yīng)的學(xué)習(xí)課件

TB藥物及反應(yīng)的學(xué)習(xí)課件第1頁/共65頁結(jié)核病診斷金指標(biāo)（病原菌）

分支桿菌－－結(jié)核分支桿菌復(fù)合群

結(jié)核分支桿菌、牛分支桿菌、非洲分支桿菌、田鼠分支桿菌。－－非結(jié)核分支桿菌結(jié)核菌引起慢性傳染病，以肺部浸潤(rùn)多見，臨床常見前2種菌致病?？顾崛旧詾榉种U菌的共同特征，新鮮標(biāo)本中可見單個(gè)或聚集成簇或分支樣排列的細(xì)菌。第2頁/共65頁結(jié)核病診斷金指標(biāo)（病理學(xué)）結(jié)核菌侵入機(jī)體后可引起各組織的特異性及非特異性反應(yīng)。非特異性改變－－局限性炎癥，充血水腫，細(xì)胞浸潤(rùn)壞死等滲出改變。特異性改變－－結(jié)核結(jié)節(jié)（類上皮細(xì)胞相融合成Langhans，周圍是淋巴細(xì)胞，纖維細(xì)胞）及干酪樣壞死。機(jī)體免疫功能不同、細(xì)菌數(shù)量、毒力大小各異，引起的病理變化程度不同，可增殖、鈣化、浸潤(rùn)、壞死。干酪性壞死是結(jié)核病中最嚴(yán)重，且呈急性過程的病理反應(yīng)，干酪壞死發(fā)生液化是病變加重的表現(xiàn)，液化干酪灶為灰黃白色豆渣樣、膿性、漿糊狀、膠凍狀，有出現(xiàn)為暗紅色，是與化膿感染區(qū)別的凝固性壞死。第3頁/共65頁結(jié)核病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（衛(wèi)生部2008.1.16）1.流行病學(xué)：傳染源大都不清，易感者與傳染病人密切接觸。2.臨床表現(xiàn)：呼吸道癥狀、感染中毒癥狀，可急/慢性發(fā)作。體征支擴(kuò)，肺實(shí)變或胸水時(shí)有相應(yīng)體征3.胸部影像學(xué)檢查原發(fā)性肺結(jié)核－－原發(fā)病灶、胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大血行播散結(jié)核－－急性、亞急性、慢性繼發(fā)性發(fā)結(jié)核－－多種形態(tài)表現(xiàn)結(jié)核性胸膜炎－－干性或滲出性，包裹積液。第4頁/共65頁4.實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)◆結(jié)核分枝桿菌檢查痰涂片檢查：抗酸桿菌（－）、（＋）分枝桿菌培養(yǎng)（－）、（＋）◆結(jié)核菌素試驗(yàn)結(jié)核菌純蛋白衍生物（PPD）皮試，48－96小時(shí)檢查皮下硬結(jié)反應(yīng)。◆抗結(jié)核抗體等其他方法◆組織病理檢查。第5頁/共65頁診斷原則細(xì)菌學(xué)檢查為主，結(jié)合影像學(xué)，流行病學(xué)，臨床表現(xiàn)，輔助檢查，鑒別診斷，綜合分析作出。疑似病例（符合下列之一）◆<5歲兒童：流行病學(xué)＋臨床表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)＋PPD強(qiáng)陽性

◆具備胸部影像學(xué)改變中任一條。臨床診斷病例（符合下列之一）具備胸部影像學(xué)改變中任一條加下列任何一條：

◆

臨床表現(xiàn)◆PPD強(qiáng)陽性◆抗結(jié)核抗體等輔助檢查◆肺外組織病理證實(shí)為結(jié)核

◆或者疑似病例經(jīng)診斷性治療后排除其他肺疾病第6頁/共65頁確診病例◆痰涂片（＋）2份痰涂片抗酸菌（＋）1份痰涂片抗酸菌（＋）加影像學(xué)改變1份痰涂片抗酸菌（＋）加分枝桿菌培養(yǎng)（＋）◆分枝桿菌培養(yǎng)（＋）肺結(jié)核影像學(xué)改變加分枝桿菌培養(yǎng)（＋）◆肺部病變標(biāo)本病理學(xué)診斷為結(jié)核病變者鑒別診斷排除其他疾病?。?！第7頁/共65頁痰菌（－）結(jié)核病的診斷是鑒別診斷過程建立在排除其他各種肺部疾病的基礎(chǔ)上要求醫(yī)生有：深厚基礎(chǔ)理論、豐富臨床經(jīng)驗(yàn)、科學(xué)思維方法。在治療中對(duì)初診不斷進(jìn)行驗(yàn)證、修改、補(bǔ)充。痰菌（－）結(jié)核病誤漏診原因◆不熟悉肺結(jié)核與其他肺疾病的臨床表現(xiàn)和不典型表現(xiàn)◆過分依賴影像學(xué)檢查結(jié)論◆痰（—）否定結(jié)核◆以PPD檢查作為肯定/否定的結(jié)論◆不重視全身檢查，缺乏綜合分析判斷第8頁/共65頁痰菌（－）結(jié)核病臨床診斷定義3次痰涂片及1次痰培養(yǎng)（－）的肺結(jié)核影響痰菌檢查陽性率因素：病變輕重，有無咳痰，痰菌含量，標(biāo)本質(zhì)量，檢驗(yàn)技術(shù)，責(zé)任心，工作態(tài)度?！籼稻鷻z查（+）/（—）存在一定相對(duì)性。臨床上菌（--）結(jié)核占所有肺結(jié)核的70%左右，診斷困難。盡管大量新方法涌現(xiàn)，但能快速，準(zhǔn)確，價(jià)廉的技術(shù)極少?！艚鉀Q方法：增加檢查次數(shù)高滲鹽水霧化導(dǎo)痰支氣管鏡刷檢，灌洗第9頁/共65頁痰菌（－）結(jié)核病特征（1）◆多見結(jié)核病早期、病變吸收好轉(zhuǎn)過程中，也見于病情較輕者。病理：滲出、增殖、纖維化、鈣化為主，干酪少見。癥狀：輕或無癥狀，部分有呼吸道或結(jié)核中毒癥狀，可出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑或結(jié)核風(fēng)濕癥，兒童有情緒變化、易怒；第10頁/共65頁痰菌（－）結(jié)核病特征（2）◆影像學(xué)特征原發(fā)結(jié)核：炎癥型和結(jié)節(jié)型多見，肺門影增大增濃，肺門縱隔旁密度增高塊影，單>雙，右>左，可合并肺內(nèi)病變，可伴鈣化，CT增強(qiáng)：環(huán)形強(qiáng)化，一般不侵犯周圍大血管。血播結(jié)核：典型的易診斷早期雙肺透光度下降，磨玻璃樣改變，CT為1mm粟粒影。亞急性或慢性病變以雙肺上中結(jié)節(jié)為主，大小不等，密度不均。繼發(fā)結(jié)核：多種形態(tài)可見，病變進(jìn)展或吸收均緩慢，干酪病變少見，增殖病變強(qiáng)化不明顯。注意不典型部位及形態(tài)的病變。胸膜炎：僅胸腔積液改變，肺內(nèi)未見病變。第11頁/共65頁痰菌（－）結(jié)核病特征（3）◆輔助檢查PPD檢查：判斷機(jī)體是否受結(jié)核菌感染兒童普種卡介苗，一般陽性意義不大；未接種者（+）：受結(jié)核感染或體內(nèi)有活動(dòng)病灶；強(qiáng)（++）：機(jī)體處于高敏狀態(tài)，發(fā)病概率高。血清學(xué)檢查：敏感性和特異性均不高，診斷價(jià)值不大。結(jié)核菌培養(yǎng)：是肺結(jié)核病診斷的重要補(bǔ)充手段。支氣管鏡檢查：是肺結(jié)核病診斷的重要補(bǔ)充手段可提高結(jié)核菌檢出率發(fā)現(xiàn)及治療支氣管結(jié)核發(fā)現(xiàn)及鑒別肺部其他疾病第12頁/共65頁結(jié)核病的治療性診斷臨床上對(duì)鑒別困難的肺部病變可先按炎癥處理短期抗感染治療：2周--1月內(nèi)肺內(nèi)病變吸收——肺炎

2周--1月內(nèi)肺內(nèi)病變不吸收——考慮肺結(jié)核◆高度懷疑肺結(jié)核可診斷性抗結(jié)核治療，密切隨訪X/CT變化◆建議不用氟喹若酮及氨基糖苷類藥物抗感染治療◆診斷性抗結(jié)核治療原則，規(guī)則H、R、Z、E、四藥聯(lián)合強(qiáng)化治療。診斷性治療結(jié)核病預(yù)后判斷

1—2周結(jié)核毒性癥狀減少或消失

2—3月肺內(nèi)病灶明顯吸收完成療程后肺內(nèi)病變完全吸收或遺留增殖、鈣化穩(wěn)定病灶。

抗結(jié)核治療有效可驗(yàn)證肺結(jié)核的診斷第13頁/共65頁抗結(jié)核藥物及不良反應(yīng)處理第14頁/共65頁抗結(jié)核藥物治療的兩重性

◆治療作用結(jié)核病化學(xué)療法是目前控制結(jié)核病流行的主要方法。有效的抗結(jié)核藥物應(yīng)用發(fā)揮了巨大作用。可治愈結(jié)核病，解除病人痛苦，切斷結(jié)核菌傳播。◆不良反應(yīng)與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，有時(shí)是難以預(yù)測(cè)的，甚至危及生命的。對(duì)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的正確認(rèn)識(shí)，準(zhǔn)確判斷，合理處理，積極防治，可減少藥物治療中的不良反應(yīng)，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，提高用藥的安全性及病人的依從性。

第15頁/共65頁藥物不良反應(yīng)

概念：指合格藥物在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分類：◆輕度----癥狀輕微，不需停藥或特殊處理。◆中度----有明顯癥狀，對(duì)器官和功能有一定傷害，需治療處理或停藥。◆重度----癥狀嚴(yán)重，對(duì)器官和功能有顯著傷害，甚至危及生命，需及時(shí)治療搶救第16頁/共65頁抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生

我國(guó)1996年---2005年共發(fā)表抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)117篇，不良反應(yīng)發(fā)生率12.6%。以我國(guó)500萬活動(dòng)結(jié)核病人均接受抗結(jié)核治療，發(fā)生藥物不良反應(yīng)患者可達(dá)63.1萬人。預(yù)防、識(shí)別及處理不良反應(yīng)目的◆提高患者對(duì)治療的依從性，保護(hù)病人安全，保證療程完成?！絷P(guān)系患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，良好成本效益等社會(huì)問題。第17頁/共65頁正確認(rèn)識(shí)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)◆結(jié)核藥物不良反應(yīng)范圍廣泛，包括對(duì)肝、腎、胃腸、血液、精神神經(jīng)和過敏反應(yīng)等各方面?！舾鞣N抗結(jié)核藥物均有可能發(fā)生不良反應(yīng)，但大部分為輕度反應(yīng)，部分病人可能發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)，應(yīng)引起重視。國(guó)內(nèi)報(bào)道因抗結(jié)核藥物毒副反應(yīng)而改變最佳治療方案者約20%。第18頁/共65頁病灶內(nèi)結(jié)核菌群及藥物作用PH

菌群

敏感藥物中性INHRFPSM

酸性PZA

ABCD？第19頁/共65頁抗結(jié)核藥物介紹

理想的抗結(jié)核藥

◆具有殺菌.滅菌.預(yù)防耐藥的能力◆能在血中達(dá)到有效濃度◆能滲入吞噬細(xì)胞,漿膜腔和GSF內(nèi)部

◆毒性低，副作用少；

◆使用方便，價(jià)格低廉。第20頁/共65頁國(guó)際通用的一線抗結(jié)核藥物異煙肼，利福平，吡嗪酰胺，鏈霉素，乙胺丁醇；針對(duì)耐藥的二線抗結(jié)核藥物卷曲霉素，卡那霉素，丁胺卡那霉素，紫霉素，乙(丙)硫異煙胺(1314Th/1321Th)氨硫脲,環(huán)絲氨酸，氧氟沙星,左氧氟沙星,對(duì)氨基水揚(yáng)酸.第21頁/共65頁全殺菌藥

◆常規(guī)劑量在試管內(nèi)能達(dá)到最低抑菌濃度(MIC)的10倍以上

◆對(duì)細(xì)胞內(nèi)/外,A/B環(huán)境及生長(zhǎng)快/慢的細(xì)菌均有殺菌作用.

INH.RFP兩種藥.

半殺菌藥

SM.PZA.兩者合用相當(dāng)一個(gè)全殺菌藥.

抑菌藥PAS,EMB,1314Th/1321Th,TB1,CS,CPM第22頁/共65頁異煙肼（INHH）抗菌作用分子小滲透力強(qiáng)，能滲入細(xì)胞內(nèi)及病變組織中，可透過正常腦膜，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外菌群均有殺菌作用，對(duì)A菌群殺菌力強(qiáng).聯(lián)合其他抗TB藥能增強(qiáng)抗菌作用，延緩耐藥產(chǎn)生，無交叉耐藥性。體內(nèi)代謝口服吸收快而完全，1-2h血濃度達(dá)高峰，半衰期約6h.75%-95%在肝內(nèi)經(jīng)乙酰轉(zhuǎn)化酶作用乙?；タ咕饔?24h排出50%-70%.10%以原形從尿中排出。第23頁/共65頁異煙肼（INHH）用法劑量10mg（kg.d），<300mg/d。結(jié)核性腦炎及血播結(jié)核劑量應(yīng)予增加，病情好轉(zhuǎn)/穩(wěn)定后減為常量.毒副反應(yīng)及處理

H毒性較低，常規(guī)劑量少見毒性反應(yīng)，發(fā)生約2.4%。對(duì)肝臟影響常規(guī)劑量很少影響肝臟，約10%出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，1%發(fā)生明顯肝損，多見老年及肝臟有慢性疾患者.其他偶可出現(xiàn)視神經(jīng)炎，排尿困難，便秘，內(nèi)分泌障礙，高血糖，粒細(xì)胞減少，高血鉀等.

第24頁/共65頁異煙肼（INHH）周圍神經(jīng)炎

雙下肢感覺減退，蟻?zhàn)吒?，肢端麻?刺痛.灼熱感.常見慢性乙?；?，可能是H與VitB6結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)同一酶系統(tǒng)，妨礙VitB6吸收.體外VitB6能降低H殺菌力，故常規(guī)劑量不加VitB6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響有興奮作用，燥動(dòng)不安，欣快感，記憶減退，注意力不集中.頭痛.失眠.精神失常等，可能與破壞體內(nèi)輔酶I.II有關(guān).H可抑制體內(nèi)單胺氧化酶（MAO）活性，使組織胺在體內(nèi)蓄積，服H又食用含組胺酸高的魚類可引起頭痛惡心嘔吐腹痛腹瀉甚至R困難，BP下降。第25頁/共65頁利福平（RFP.R）甲哌利福霉素，屬復(fù)合大環(huán)類廣譜抗生素.抗菌作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)抗TB作用同H.低濃度抑菌,高濃度殺菌.對(duì)細(xì)胞內(nèi)外A和B菌群均有作用，屬“全殺菌藥及滅菌藥”..對(duì)G-/+性菌，部分非結(jié)核分枝桿菌，麻風(fēng)菌，病毒均有抑制作用.殺菌機(jī)制干擾DNA轉(zhuǎn)錄和RNA鏈的延伸，從而阻礙結(jié)核菌蛋白質(zhì)合成.單用極易產(chǎn)生耐藥，與H.E等合用有協(xié)同作用，可延緩耐藥產(chǎn)生.第26頁/共65頁利福平（RFP.R）體內(nèi)代謝脂溶性，口服迅速吸收達(dá)90%-95%，半衰期2-3h，有效濃度8-12h.穿透性強(qiáng)，能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，迅速分布全身各臟器及體液中.肝（40%）-腎（7.8%）-肺（4.1%）-脾（3.5%）-膽汁.尿等,腦膜炎時(shí)csf中可達(dá)較高藥物濃度.還可進(jìn)入結(jié)核空洞、唾液、痰、乳汁及胎兒體內(nèi).藥物在肝臟脫乙酰化代謝后，約60%-65%進(jìn)膽汁排出，30%由尿排出.原形進(jìn)腸道的R肝臟可再吸收進(jìn)行反復(fù)肝腸循環(huán)，使血及臟器保持較高的藥濃度.有肝病及膽道阻塞時(shí)，血藥濃度可明顯高出正常，增加肝損害.第27頁/共65頁利福平（RFP.R）用法用量早上空腹頓服。10-15mg（kg.d）體重<55kg450mg/d，>55kg600mg/d.靜滴用量同口服量.毒副反應(yīng)抗結(jié)核藥毒副反應(yīng)60%以上與R有關(guān).肝損害：多發(fā)生在用藥后6-50天，與藥物使肝細(xì)胞中毒、過敏、肝內(nèi)膽管膽汁潴留、肝腸循環(huán)等有關(guān).胃腸反應(yīng)：厭食、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等.流感樣綜合征發(fā)冷寒戰(zhàn)、發(fā)熱乏力、頭痛肌痛，可能是肝腎功損害的信號(hào).第28頁/共65頁利福平（RFP.R）皮膚綜合征：皮膚發(fā)紅，尤其頭面部可伴皮疹，發(fā)熱或結(jié)膜充血.其他：腎功損害較少見，可有血小板、粒細(xì)胞減少，動(dòng)物試驗(yàn)有致畸胎作用.R能誘導(dǎo)肝微粒體酶,可加速某些藥物在肝內(nèi)分解滅活,降低其療效.（皮質(zhì)激素、口服降糖藥、口服抗凝藥、苯妥英鈉、巴比妥、鎮(zhèn)痛藥等）第29頁/共65頁鏈霉素（SM.S）抗菌作用廣譜氨基糖苷類抗生素.在堿性環(huán)境中對(duì)細(xì)胞外A菌群有殺滅作用.為“半殺菌藥”。作用機(jī)制抑制TB菌蛋白質(zhì)合成.S極易耐藥，與其他氨基糖苷類藥有交叉耐藥性。體內(nèi)代謝口服吸收差.肌注后1-2h達(dá)高峰濃度，24h內(nèi)約30%-90%以原形經(jīng)腎臟排出.S能滲入到大部組織的細(xì)胞外，并大量積聚于腎皮質(zhì)及內(nèi)耳中，也可由胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán).用法用量15mg（kg.d）0.75/d、肌注。

年齡>60歲0.5/d.第30頁/共65頁鏈霉素（SM.S）毒副反應(yīng)第八對(duì)腦神經(jīng)損害（位覺與聽覺）平衡功能及聽力損害。尤其老年及兒童，表現(xiàn)頭痛眩暈、惡心嘔吐、耳痛耳鳴，聽力下降.過敏反應(yīng)：皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、嚴(yán)重者可出現(xiàn)剝脫性皮炎、過敏性休克等。腎毒性：尿中RBC,蛋白及管型,甚至BUN及Cr升高.其他：口周麻木、局部肌肉抽搐（30%），少見的有溶血性/再障性貧血，粒細(xì)胞減少，視神經(jīng)炎等.

第31頁/共65頁乙胺丁醇（EMB.E）是1，2-乙烷二胺右旋體化學(xué)合成的一種抗結(jié)核藥.抗菌作用：常規(guī)劑量為抑菌作用。對(duì)C菌群無效.不易產(chǎn)生耐藥，與其他抗TB藥之間無交叉耐藥.作用機(jī)制為抑制細(xì)胞壁聚糖合成，影響細(xì)胞壁的形成.體內(nèi)代謝：口服吸收好,服后2-4h血濃度達(dá)高峰，半衰期3-4h，腎功能不良者為8h。E滲透性好，能滲入干酪性或纖維病灶中，易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi).80%-90%以原形及無活性的肝代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排出，10%-20%經(jīng)糞排出.腎功能障礙者應(yīng)慎用或減量.第32頁/共65頁乙胺丁醇（EMB.E）用法用量15-20mg（kg.d），0.75-1.0/d.毒副反應(yīng)副作用較少，球后視神經(jīng)的損害：發(fā)生率0.8%。表現(xiàn)：視力下降、視物模糊、視野縮小或缺損，多出現(xiàn)在用藥2-6月內(nèi).之前可有眼干燥、灼熱、視物疲勞等.禁/慎用：兒童、孕婦、腎功損害、白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜炎等.其他：胃腸刺激、頭痛眩暈、關(guān)節(jié)痛、過敏、粒細(xì)胞減少等.第33頁/共65頁吡嗪酰胺（PZA.Z）屬尼克酰胺合成的一種同功異質(zhì)體.抗菌作用對(duì)急性炎癥區(qū)、干酪病灶及巨細(xì)胞體內(nèi)相對(duì)酸性環(huán)境中緩慢生長(zhǎng)的TB菌有特殊的滅菌作用。對(duì)細(xì)胞外及堿性環(huán)境中細(xì)菌無效,為“半殺菌藥”。作用機(jī)制：阻礙TB菌攝氧,干擾細(xì)菌核酸代謝。與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥。體內(nèi)代謝口服易吸收。服后2h血濃度達(dá)高峰，半衰期10h。廣泛分布于全身組織中，易透過血腦屏障，主要在肝內(nèi)代謝，大部分經(jīng)尿排出。第34頁/共65頁吡嗪酰胺（PZA.Z）用法.用量：20-30mg/(kg.d),1.5g/d。毒副作用：肝損害：轉(zhuǎn)氨酶升高甚或黃疸，發(fā)生率與用量明顯相關(guān)，常規(guī)劑量較少出現(xiàn)肝損。關(guān)節(jié)痛：主要發(fā)生在大關(guān)節(jié)，用藥的頭1-2月內(nèi)多見，可能是Z促進(jìn)腎小管對(duì)尿酸的再吸收引起血尿酸升高。其他：頭痛、排尿困難、貧血、偶見過敏反應(yīng)。

第35頁/共65頁固定劑量復(fù)合劑同一片劑內(nèi)混合兩種或更多種藥物制成的復(fù)方制劑衛(wèi)非特：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺衛(wèi)非寧：異煙肼、利福平(美國(guó)馬樂道爾公司)國(guó)產(chǎn)：復(fù)方利福平膠囊、力新克。優(yōu)點(diǎn)：防止單一用藥，減少耐藥產(chǎn)生；處方簡(jiǎn)單，方便病人服用及存放；劑量準(zhǔn)確，方案固定，避免錯(cuò)服及漏服藥；缺點(diǎn)目前僅有上述兩種劑型，可能需加單劑；對(duì)某種藥過敏或出現(xiàn)毒副反應(yīng)時(shí)難以分開；兒童服用不便；生物利用度降低，尤其R是產(chǎn)生耐藥的潛在原因；

第36頁/共65頁板式組合藥

幾種不同制劑的藥物按規(guī)定的日劑量配成不同方案組裝在同一泡眼板上。優(yōu)點(diǎn)改善病人用藥的依從性，便于督導(dǎo)治療避免藥物配伍及劑量差錯(cuò)。缺點(diǎn)部分病人耐受性差。

第37頁/共65頁準(zhǔn)確判斷抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)服抗結(jié)核藥期間發(fā)生不良反應(yīng)需做因果關(guān)系分析評(píng)價(jià)◆用藥與異常表現(xiàn)有無合理時(shí)間關(guān)系◆有無文獻(xiàn)資料佐證◆停藥或減量時(shí)，異常表現(xiàn)是否減輕或消失◆再次使用可疑藥物時(shí)是否出現(xiàn)同樣異常表現(xiàn)◆異常表現(xiàn)能否用其他合并藥物，結(jié)核病進(jìn)展及其他因素解釋第38頁/共65頁分析評(píng)價(jià)分為◆肯定以上5條全部符合；◆很可能以上5條中，除了未進(jìn)行再次使用可疑藥物外，其余4條符合；第39頁/共65頁抗結(jié)核藥物毒性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

◆毒性反應(yīng)是由于藥物劑量過大或用藥時(shí)間過長(zhǎng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的有害作用?！舳拘苑磻?yīng)可分為急性和慢性?！魷p少劑量和縮短用藥時(shí)間可以防止毒性反應(yīng)的發(fā)生?！舳拘苑磻?yīng)一般是可逆的。第40頁/共65頁抗結(jié)核藥物免疫反應(yīng)發(fā)生機(jī)理

超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)理（速發(fā)型）◆結(jié)核藥物(半抗原)+蛋白質(zhì)→全抗原→特應(yīng)機(jī)體→特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞◆當(dāng)再次接觸同種藥物即可產(chǎn)生超敏性反應(yīng)。過敏性休克、哮喘發(fā)作、過敏性鼻炎、蕁麻疹第41頁/共65頁Ⅱ型反應(yīng)（細(xì)胞毒型）在這一類型反應(yīng)中IgG、IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和ＮＫ細(xì)胞參與作用下，引起的以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)溶血性貧血、粒細(xì)胞減少癥和血小板減少性紫癜第42頁/共65頁Ⅲ型反應(yīng)（免疫復(fù)合物型）臨床表現(xiàn)血清病樣反應(yīng)，有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，

藥物熱------可能也屬Ⅲ型過敏反應(yīng)。一般在用藥10天內(nèi)發(fā)生，熱型為稽留熱型或弛張型，可同時(shí)伴有皮疹。

第43頁/共65頁Ⅳ型反應(yīng)（細(xì)胞介導(dǎo)或遲發(fā)型）

臨床表現(xiàn)主要是接觸性皮炎，一般發(fā)生在與藥物接觸3-12個(gè)月內(nèi)，在兩手手臂、眼瞼、頸等處，表現(xiàn)為皮膚搔癢、發(fā)紅丘疹、眼瞼水腫、濕疹等，停止接觸可逐漸消退。第44頁/共65頁合理處理抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)方法◆密切觀察暫時(shí)不做特殊處理◆改變用藥方法和途徑◆進(jìn)行對(duì)癥或佶抗治療◆停藥觀察◆住院治療或搶救主要根據(jù)病人不良反應(yīng)程度，年齡，病情，合并癥，綜合分析確定：◆太過積極停藥會(huì)影響化療順利進(jìn)行◆不適當(dāng)?shù)膱?jiān)持治療會(huì)帶來更大傷害，甚至危及生命第45頁/共65頁嚴(yán)重不良反應(yīng)處理原則1.立即停用所有正在服用的藥物2.判定不良反應(yīng)的程度3.激素的應(yīng)用4.抗組胺藥5.解毒，對(duì)癥6.補(bǔ)液促進(jìn)排泄

第46頁/共65頁結(jié)核藥不良反應(yīng)處理程序與方法

惡心、嘔吐是否藥物引起？◆復(fù)查肝功能：排除藥物性肝損害，胃腸反應(yīng)?◆處理：調(diào)整用藥時(shí)間：分次服用、睡前服用對(duì)癥：止吐藥物、鎮(zhèn)靜藥物、補(bǔ)充電解質(zhì)

腹瀉是否藥物引起？食物因素？腸結(jié)核？◆大便常規(guī)檢查◆腹瀉程度◆處理：輕者無需處理重者止瀉劑、補(bǔ)充電解質(zhì)、調(diào)整用藥第47頁/共65頁藥物性肝損害及處理

肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所，是藥物毒性反應(yīng)的靶器官，最易受藥物損害?！舾呶Ｈ巳海焊啐g、酗酒、病毒性肝炎、慢性疾患、營(yíng)養(yǎng)不良◆監(jiān)測(cè)：用藥前評(píng)價(jià)、用藥后監(jiān)測(cè)發(fā)生率15-30%。80%發(fā)生于用藥后1-7周內(nèi)。易導(dǎo)致肝損害藥物：R>TB1>1321>Z>P>H臨床表現(xiàn)：一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、肝細(xì)胞壞死；脂肪蛋白代謝障礙、黃疸；出現(xiàn)黃疸者可發(fā)生急性肝萎縮，病情兇險(xiǎn)病死率高。

第48頁/共65頁藥物性肝損害分類中毒性(慢性發(fā)作)與藥物劑量有關(guān)，肝微粒體酶系統(tǒng)功能障礙。有肝病史、老幼年、營(yíng)養(yǎng)不良，酗酒、HIV感染、多種可導(dǎo)致肝損藥合用。過敏性(急性發(fā)作)藥物作為半抗原通過免疫機(jī)制造成，肝細(xì)胞處于免疫興奮狀，常伴全身變態(tài)反應(yīng)癥狀，發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、嗜酸細(xì)胞升高、此時(shí)小劑量致敏藥物可誘發(fā)癥狀復(fù)現(xiàn)。第49頁/共65頁藥物性肝損診斷1、使用抗TB藥物史，2、肝炎的癥狀體征，肝功異常；3、除外其他原因引起的肝損；加拿大標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常上限3倍并有相關(guān)癥狀，或無癥狀但轉(zhuǎn)氨酶升高5倍。美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常上限3倍或以上，和（或）總膽紅素大于1.5mg/dl(25.7umoI/L)中國(guó)目前標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素大于2倍第50頁/共65頁藥物性肝損處理

◆化療初期單項(xiàng)轉(zhuǎn)氨酶升高<正常上限2倍，可繼續(xù)抗結(jié)核治療，加強(qiáng)保肝并短期復(fù)查肝功能；治療：口服葡醛內(nèi)脂片，護(hù)肝片，維生素等等◆ALT升高伴明顯癥狀或ALT為正常上限5倍、堿性磷酸酶為正常上限1.5倍、總膽紅素為正常上限2倍之一者，均應(yīng)停藥保肝治療；治療：甘利欣150mg/qd(iv)還原型谷胱甘肽0.6/qd(iv)

靜脈補(bǔ)充維生素等等。第51頁/共65頁◆肝壞死/暴發(fā)性肝衰竭多見高齡或原有肝損者，立即仃一切有害藥物，早期可短程使用激素，

加速肝細(xì)胞解毒及對(duì)癥處理。◆

促進(jìn)黃疸的消退黃疸出現(xiàn)代表肝臟損害嚴(yán)重，總膽紅素持續(xù)升高，每日上升>1mg/dl往往提示重癥肝損害，預(yù)后不佳黃疸危害：膽汁淤積造成的肝細(xì)胞進(jìn)一步缺氧壞死治療早期應(yīng)用激素，防止因膽汁淤積造成的肝細(xì)胞缺氧性壞死。用法：強(qiáng)的松60mg1次/日x3天,后減為60mgQod，黃疸消退后強(qiáng)的松逐漸減量，一般在2～3周內(nèi)停用。茵梔黃口服液等退黃治療。

第52頁/共65頁◆加速肝細(xì)胞解毒，促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)

藥物治療：甘草酸二胺類，甘利欣150mg/qd(iv)還原型谷胱甘肽0.6/qd(iv)

促進(jìn)肝細(xì)胞再生藥物◆一般治療：臥床休息，補(bǔ)充足夠的液量和熱量，2000ml/日左右，及大量維生素C,B6等?！魧?duì)癥治療：積極處理腹脹，增加消化酶，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)

◆補(bǔ)充蛋白質(zhì)：肝功受損，蛋白合成受影響，可出現(xiàn)低蛋白血癥，可靜脈補(bǔ)充支鏈氨基酸，飲食中以蛋、奶等優(yōu)質(zhì)蛋白為宜。飲食補(bǔ)充蛋白質(zhì)以不腹脹為原則。

第53頁/共65頁腎功能損害處理

腎功能損害50%以上，才能被目前檢測(cè)手段發(fā)現(xiàn)，所以以預(yù)防為主?？筎B藥大多經(jīng)腎排出，藥物結(jié)晶、溶血、變態(tài)反應(yīng)均可產(chǎn)生腎損害?！?/p>

E70%經(jīng)腎排出；◆

氨基糖苷類不但經(jīng)腎排出還有腎毒性；◆

腎功不全者可選用H.R.Z等主要經(jīng)膽汁排泄的藥物。

第54頁/共65頁藥物性皮疹處理

幾乎所有抗TB藥都能引起皮疹，以H.P.S.TB1多見，嚴(yán)重者可致剝脫性皮炎。輕度者：可觀察中繼續(xù)抗結(jié)核治療，輔以抗過敏處理；中度者：除皮疹外有明顯水腫、出血點(diǎn)，立即停TB藥，除用抗過敏藥外加用激素；重度者：尤其有剝脫性皮炎者，立即停藥住院治療。第55頁/共65頁過敏性休克處理

過敏性休克致死的主要原因?yàn)榧毙院粑雷枞?9％），其次為循環(huán)系統(tǒng)衰竭（15％）。90％的患者癥狀出現(xiàn)在過敏源暴露的數(shù)分—30分內(nèi)；10％－20％在過敏源接觸后7－8小時(shí)，甚至24小時(shí)發(fā)作。處理：患者平躺，保持呼吸道通暢；立即心、肺復(fù)蘇；腎上腺素及時(shí)肌肉注射（5分鐘無效可重復(fù)注射）氫化可的松使用抗過敏治療：逯苯那敏等第56頁/共65頁血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)

診斷依據(jù)◆患者血液學(xué)異常是用抗TB藥之后,◆排除同時(shí)用過其他對(duì)血液系統(tǒng)有影響的藥物?！粝铝袔追N血液學(xué)改變需停藥/永久性停藥。1.血小板減少性紫癜或單純血小板減少至80x109者立即停藥；血小板3-4x109以下者永久停藥或改用新藥；2.全血細(xì)胞減少或再障性貧血應(yīng)永久停藥/改變其他藥物；3.急性溶血反應(yīng)永久停藥；處理◆加抗生素抗感染，補(bǔ)充鐵、葉酸B12等。必要時(shí)使用激素；輸血。第57頁/共65頁北京市一線抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況中國(guó)防癆雜志2008（4）病例來源：北京市5個(gè)區(qū)使用標(biāo)準(zhǔn)初、復(fù)治化療方案538例

2HR(L2)EZ/4HR(L2)E2HR(L2)EZ/6HR(L2)E411例出現(xiàn)一種或以上異常表現(xiàn)的可疑不良反應(yīng)（76.