病原毒素對組織細(xì)胞的作用

（優(yōu)選）病原毒素對組織細(xì)胞的作用當(dāng)前1頁，總共46頁。2023/3/42當(dāng)前2頁，總共46頁。G-的外膜的結(jié)構(gòu)和功能不對稱雙層。LPS位于外層，數(shù)量多，覆蓋面廣細(xì)菌對外環(huán)境的變化起反應(yīng)和營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)阻止毒性成份的進(jìn)入LPS的完整性是細(xì)菌存活的基礎(chǔ)LPS是抗體、免疫抑制劑和藥物攻擊的靶點(diǎn)2023/3/43當(dāng)前3頁，總共46頁。研究表明LPS引起G-嚴(yán)重感染和全身炎癥反應(yīng)毒性高活性免疫調(diào)節(jié)劑,促使宿主對病毒和細(xì)菌感染的非特異性抵抗對人類主要是毒性和致熱作用2023/3/44當(dāng)前4頁，總共46頁。2023/3/45當(dāng)前5頁，總共46頁。2023/3/46當(dāng)前6頁，總共46頁。

內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu)和生物活性O(shè)鏈重要的抗原，宿主體內(nèi)存活，抗生素的靶核心區(qū)外核心區(qū)：己糖區(qū)內(nèi)核心區(qū)：庚糖區(qū)，對細(xì)菌起存活作用類脂體A與LBP或細(xì)胞膜的受體識(shí)別分子特異結(jié)合通過受體介導(dǎo)機(jī)制活化細(xì)胞2023/3/47當(dāng)前7頁，總共46頁。2023/3/48當(dāng)前8頁，總共46頁。內(nèi)毒素的吸收和分布來源:外源性：LPS或G-菌內(nèi)源性:腸道或炎癥感染灶吸收:

腸道門靜脈肝臟枯否細(xì)胞清除;肝、脾的巨噬細(xì)胞攝取快分布:

在肝脾迅速升高,后從巨噬細(xì)胞緩慢排出,糞尿排出慢2023/3/49當(dāng)前9頁，總共46頁。機(jī)體對內(nèi)毒素的反應(yīng)宿主反應(yīng)發(fā)熱、全身酸中毒、底物和氧利用紊亂、代謝異常、白細(xì)胞增多、高血糖、低血壓、血管阻力下降、心輸出量增加可誘導(dǎo)髓樣/非髓樣細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子、粘附蛋白和酶產(chǎn)生過多的炎癥介質(zhì)

?

有利：增強(qiáng)免疫反應(yīng)

?

不利：機(jī)體的功能紊亂和加重疾病的發(fā)展2023/3/410當(dāng)前10頁，總共46頁。LPS/APP-1急性期反應(yīng)蛋白a1酸性糖蛋白、a1抗胰蛋白酶、a1抗糜蛋白酶a1巨球蛋白、C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體成分C3、因子B白蛋白和鐵傳遞蛋白為負(fù)APP多數(shù)具防御功能，少數(shù)參與發(fā)病過程2023/3/411當(dāng)前11頁，總共46頁。LPS/APP-2

APP的產(chǎn)生LPS刺激單核巨噬細(xì)胞

-誘導(dǎo)IL-1、IL-6、TNF-激活NF-KB，調(diào)控APP基因表達(dá)

-IL-1、IL-6促使下丘腦和垂體釋放ACTH--GS-協(xié)同肝細(xì)胞合成APP2023/3/412當(dāng)前12頁，總共46頁。機(jī)體反應(yīng)/補(bǔ)體活化機(jī)體高反應(yīng)

-г干擾素IL-6↑內(nèi)毒素↓補(bǔ)體活化

-O抗原多糖與補(bǔ)體C3b旁路激活途徑

-C1q經(jīng)典激活途徑

-C3b、C5a過敏毒素

2023/3/413當(dāng)前13頁，總共46頁。內(nèi)毒素對細(xì)胞的激活單核/巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞及其繼發(fā)產(chǎn)物介導(dǎo)了LPS的效應(yīng)變形、吞噬和殺菌、釋放促炎細(xì)胞因子*（TNF、IL-1、IL-6、IL-8)內(nèi)源性抗炎介質(zhì)(抑制因子、受體拮抗劑）介質(zhì)間的反饋調(diào)節(jié)*（NO、PGE2）抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生致炎介質(zhì)TNF2023/3/414當(dāng)前14頁，總共46頁。內(nèi)毒素對細(xì)胞的激活血管內(nèi)皮細(xì)胞LPS促凝血、促炎活性活化，因TNF和IL-1而增強(qiáng)局部促凝血活性增強(qiáng)（TF表達(dá)、血栓調(diào)理素下調(diào)和纖溶活性下降）LPS誘導(dǎo)VEC表面粘附分子ICAM-1、VCAM-1表達(dá)VEC也產(chǎn)生促炎因子（TNF、IL-1、IL-6、IL-8）VEC分泌NO，促使血管平滑肌舒張，參與低血壓發(fā)展2023/3/415當(dāng)前15頁，總共46頁。內(nèi)毒素對細(xì)胞的激活多形核白細(xì)胞（PMN）LPS增強(qiáng)趨化、粘附、吞噬和殺菌能力LPS介導(dǎo)氧化代謝和氧自由基的釋放LPS導(dǎo)致PMN向局部組織或全身脫顆粒，毒性酶釋放B淋巴細(xì)胞增殖、分化和免疫球蛋白的分泌（IgM)2023/3/416當(dāng)前16頁，總共46頁。NF-KB與炎癥反應(yīng)

NF-KB參與炎癥反應(yīng)的調(diào)控控制炎癥細(xì)胞與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)細(xì)胞因子基因的表達(dá)聯(lián)系炎癥細(xì)胞受到炎癥因子刺激后發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)NF-KB活性與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)

-內(nèi)毒素激活NF-KB增強(qiáng)TNF和IL-1的轉(zhuǎn)錄和釋放

-TNF和IL-1反過來激活NF-KB，放大炎癥信號(hào)2023/3/417當(dāng)前17頁，總共46頁。

內(nèi)毒素-1

內(nèi)毒素耐受外周血單核或巨噬細(xì)胞預(yù)先受到小劑量內(nèi)毒素刺激再以大劑量刺激，其反應(yīng)性明顯下降細(xì)胞因子基因表達(dá)受抑制，分泌減少耐受細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)選擇性減少

2023/3/418當(dāng)前18頁，總共46頁。

內(nèi)毒素-2

耐受的機(jī)制

-受體后機(jī)制決定。NF-KB復(fù)合物的成分改變耐受細(xì)胞NF-KB核轉(zhuǎn)位以P50同源二聚體為主-抑制細(xì)胞因子基因被激活抑制NF-KB活化的機(jī)制

-上調(diào)P50基因表達(dá)和蛋白的過度表達(dá)

-促進(jìn)P50二聚體的產(chǎn)生

-P50二聚體競爭性結(jié)合目的基因的NF-KB結(jié)合位點(diǎn)2023/3/419當(dāng)前19頁，總共46頁。內(nèi)毒素-3熱休克蛋白的保護(hù)作用

-熱休克抑制NF-kB向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，抑制

iNOS基因啟動(dòng)子的活化花生四烯酸代謝產(chǎn)物的作用

-PGE2PGI2→G蛋白↓→cAMP↓→LPS耐受→TNF↓2023/3/420當(dāng)前20頁，總共46頁。

內(nèi)毒素受體和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)內(nèi)毒素受體

-CD14是LPS或LPS-LBP復(fù)合物的受體

-CD14借助于GPI結(jié)構(gòu)錨定在細(xì)胞外膜上

-髓樣細(xì)胞表達(dá)錨定糖蛋白mCD14-LBP在增強(qiáng)LPS與mCD14結(jié)合中起關(guān)鍵作用

-LPS依賴于sCD14,直接激活或損傷(上)內(nèi)皮細(xì)胞

-LBP催化LPS-sCD14復(fù)合物的形成2023/3/421當(dāng)前21頁，總共46頁。2023/3/422當(dāng)前22頁，總共46頁。細(xì)菌性通透性升高蛋白(BPI)與LBP的完整結(jié)構(gòu)相似與LPS的親和性與LBP類似，結(jié)合活性更高不能促進(jìn)LPS與CD14的相互作用2023/3/423當(dāng)前23頁，總共46頁。2023/3/424當(dāng)前24頁，總共46頁。

內(nèi)毒素受體（CD14）的功能兩個(gè)獨(dú)立功能區(qū)

-能與LPS結(jié)合

-介導(dǎo)LPS-CD14復(fù)合物與多分子受體復(fù)合物相互作用，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)需其它蛋白的參與介導(dǎo)細(xì)胞快速攝入LPS

2023/3/425當(dāng)前25頁，總共46頁。2023/3/426當(dāng)前26頁，總共46頁。

其他內(nèi)毒素受體Toll-likereceptor,TLR

-TLR4可活化NF-KB，AP-1-使被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞合成及釋放細(xì)胞因子

淋巴樣和髓樣細(xì)胞膜上一種73KD蛋白髓樣細(xì)胞膜上的兩種清道夫受體白細(xì)胞整合素CD11-CD18補(bǔ)體受體CR3和CR4

2023/3/427當(dāng)前27頁，總共46頁。

對抗內(nèi)毒素的策略與LPS結(jié)合，如抗LPS抗體和結(jié)合蛋白BPI與LBP結(jié)合并抑制它與LPS結(jié)合，如抗LBP抗體阻斷單一的LPS受體，如抗CD14抗體無毒或模擬的LPS阻斷復(fù)式LPS受體阻斷LPS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如TPK抑制劑

2023/3/428當(dāng)前28頁，總共46頁。2023/3/429當(dāng)前29頁，總共46頁。

蛋白磷酸化和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控絲裂素活化蛋白激酶（MAPKs)

-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK-C-Jun氨基端或應(yīng)激活化蛋白激酶JNK-ERK5-p38MAPK要求絲/蘇和酪氨酸雙磷酸化才能激活酶LPS激活細(xì)胞內(nèi)的激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)涉及MAPK

家族成員：

ERK1、ERK2和p38

2023/3/430當(dāng)前30頁，總共46頁。MAPK通路-1LPS處理單核巨噬細(xì)胞使多種蛋白酪氨酸磷酸化升高M(jìn)APK或TPK抑制劑可阻斷LPS誘導(dǎo)的同類酪氨酸磷酸化P38和ERK1的酪氨酸磷酸化參與LPS-sCD14復(fù)合物激活EC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抗CD14單抗可阻斷低劑量LPS誘導(dǎo)的酪氨酸磷酸化2023/3/431當(dāng)前31頁，總共46頁。MAPK通路-2LPS誘導(dǎo)TNF基因表達(dá)中絲/蘇氨酸磷酸化的重要作用LPS刺激單核/巨噬細(xì)胞可激活絲/蘇MAPK家族各成員，MAPK1-2、P38和人類同源物CSBP1-2CSBP1-2的抑制劑可抑制TNFmRNA翻譯絲/蘇磷酸酶1和2A可作用于轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平，刺激單核細(xì)胞釋放TNF2023/3/432當(dāng)前32頁，總共46頁。TPK和MAPK/LPS參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

2023/3/433LPS或LPS-CD14復(fù)合物+跨膜受體跨膜受體蛋白胞漿區(qū)段磷酸化/或去磷酸化，脂類遞質(zhì)的形成

GTP酶通過接合蛋白在胞漿膜內(nèi)側(cè)聚集

多個(gè)蛋白激酶激活當(dāng)前33頁，總共46頁。2023/3/434LPS激活產(chǎn)EP細(xì)胞產(chǎn)生和釋放EP的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)??LPSLBPCD14TLR4?NF-BpathwayMAPKpathwaysTNF-，IL-1，IL-6，etcCellularmembraneLBP:LPSbindingproteinTLR:Toll-likereceptors當(dāng)前34頁，總共46頁。2023/3/435當(dāng)前35頁，總共46頁。2023/3/436當(dāng)前36頁，總共46頁。2023/3/437當(dāng)前37頁，總共46頁。2023/3/438當(dāng)前38頁，總共46頁。2023/3/439當(dāng)前39頁，總共46頁。2023/3/440當(dāng)前40頁，總共46頁。G+菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)和生物效應(yīng)G+菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)

-單一大分子，交聯(lián)晶格平行狀結(jié)構(gòu)

-兩種多聚體：磷壁酸LTA、聚糖肽PepG組成

G+細(xì)胞壁的生物活性

-與人類細(xì)胞結(jié)合

-與已知的細(xì)胞表面受體或結(jié)合蛋白結(jié)合

-產(chǎn)生炎性介質(zhì)2023/3/441當(dāng)前41頁，總共46頁。2023/3/442當(dāng)前42頁，總共46頁。LTA與PepGLTA起裝飾PepG的作用PepG經(jīng)磷酸修飾增強(qiáng)了炎癥反應(yīng)PepG的生物活性可因與肽交聯(lián)的碳?xì)浠衔锖虳-氨基酸的數(shù)量和修飾而改變2023/3/443當(dāng)前43頁，總共46頁。2023/3/444

當(dāng)前44頁，總共46頁。LTA、PepG與炎癥反應(yīng)NAG-NAM-L-丙氨酸-異谷氨基酸是PepG的生物活性部分，負(fù)責(zé)PepG與r-干擾素或LTA協(xié)同在巨噬細(xì)胞產(chǎn)生iNOSLTA