經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)演示文稿

經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)演示文稿當(dāng)前1頁，總共75頁。（優(yōu)選）經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)當(dāng)前2頁，總共75頁。神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)源性活性物質(zhì)的研究概況1.1904，Elliott，沖動(dòng)傳導(dǎo)到交感神經(jīng)末梢，可能從那里釋放腎上腺素，在作用于效應(yīng)器細(xì)胞。2.1921，Loewi,通過蛙心灌流發(fā)現(xiàn)“迷走素”3.Dale,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肌肉接頭處的神經(jīng)遞質(zhì)是ACH。Loewi,Dale共享1936年諾貝爾獎(jiǎng)。4.1921，Cannon,將刺激交感神經(jīng)后，從肝臟中分離出的物質(zhì)命名為“交感素”；1949，這種物質(zhì)被vonEulur鑒定為去甲腎上腺素，為此獲1970年諾貝爾獎(jiǎng)。5.1960-今，50多種神經(jīng)肽被發(fā)現(xiàn)。6.1980-1988，F(xiàn)urchgott\Ignarro\Moncade三個(gè)研究小組相繼發(fā)現(xiàn)NO為神經(jīng)遞質(zhì),三人共享1998年諾貝爾獎(jiǎng)。當(dāng)前3頁，總共75頁。神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)的概念神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter):神經(jīng)系統(tǒng)通過化學(xué)物質(zhì)作為媒介進(jìn)行信息傳遞的過程稱為化學(xué)傳遞，化學(xué)傳遞物質(zhì)即是神經(jīng)遞質(zhì)。神經(jīng)調(diào)質(zhì)(neuromodulator):有一些神經(jīng)調(diào)節(jié)物本身并不直接觸發(fā)所支配細(xì)胞的功能效應(yīng)，只是調(diào)節(jié)傳統(tǒng)遞質(zhì)的功能和作用，稱為神經(jīng)調(diào)質(zhì)。

當(dāng)前4頁，總共75頁。神經(jīng)遞質(zhì)的確定

①遞質(zhì)必須在神經(jīng)元內(nèi)合成，并儲(chǔ)存在神經(jīng)末梢，同時(shí)存在合成該遞質(zhì)的底物和酶。②遞質(zhì)的釋放依靠突觸前神經(jīng)去極化和Ca2+進(jìn)入突觸前末梢。③突觸后膜存在特異的受體，并被相應(yīng)的遞質(zhì)激活后使膜電位發(fā)生改變。④釋放至突觸間隙的遞質(zhì)有適當(dāng)?shù)氖Щ顧C(jī)制。⑤遞質(zhì)的作用可以被外源性受體競爭性拮抗劑以劑量依賴方式阻斷，或被受體激動(dòng)劑模擬。當(dāng)前5頁，總共75頁。當(dāng)前6頁，總共75頁。遞質(zhì)有大分子神經(jīng)肽和小分子經(jīng)典遞質(zhì)

目前已有30多種分子被確定為遞質(zhì)，從分子大小來分大致有兩類:一類是神經(jīng)肽，相對(duì)分子量數(shù)百至數(shù)千。神經(jīng)肽的含量為pmol級(jí)另一類小分子遞質(zhì)，相對(duì)分子量100或數(shù)百，1氨基酸類（谷氨酸、門冬氨酸、-氨基丁酸、甘氨酸）,氨基酸類遞質(zhì)最多，谷氨酸在大鼠腦內(nèi)的含量約14mol/g，在人的大腦皮質(zhì)大約9~11mol/g2乙酰膽堿乙酰膽堿與單胺類遞質(zhì)的含量只有氨基酸類遞質(zhì)的千分之一，為nmol級(jí)3單胺類（多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、5-羥色胺、組胺）遞質(zhì)。4NO、CO、組胺和腺苷等。當(dāng)前7頁，總共75頁。神經(jīng)調(diào)質(zhì)的主要特征：1可為神經(jīng)細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞或其他分泌細(xì)胞所釋放。對(duì)主遞質(zhì)起調(diào)制作用。本身不直接負(fù)責(zé)突觸信號(hào)傳遞或不直接引起效應(yīng)細(xì)胞的功能改變。

2間接調(diào)制主遞質(zhì)在突觸前的神經(jīng)末梢及其基礎(chǔ)活動(dòng)水平。

3影響突觸后效應(yīng)細(xì)胞對(duì)遞質(zhì)的反應(yīng)性，對(duì)遞質(zhì)的效應(yīng)起調(diào)制作用。當(dāng)前8頁，總共75頁。如何區(qū)別遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)

1首先證明它在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成并參與神經(jīng)調(diào)節(jié)。

2確定在神經(jīng)沖動(dòng)傳來時(shí)，它們被從神經(jīng)末梢釋出以及它們所引起的特定功能效應(yīng)的性質(zhì)。

一般認(rèn)為，單胺、乙酰膽堿和氨基酸是神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)肽則可能多為神經(jīng)調(diào)質(zhì)。當(dāng)前9頁，總共75頁。二、神經(jīng)遞質(zhì)的代謝

（一）底物和酶是合成的限速因素（二）囊泡儲(chǔ)存是遞質(zhì)儲(chǔ)存的主要方式（三）依賴Ca2+的囊泡釋放及其它釋放形式

（四）遞質(zhì)釋放的突觸前調(diào)制

（五）遞質(zhì)通過重?cái)z取、酶解和彌散在突觸間隙消除當(dāng)前10頁，總共75頁。（一）底物和酶是合成的限速因素遞質(zhì)的代謝分為合成、儲(chǔ)存、釋放和失活幾個(gè)步驟。小分子遞質(zhì)在突觸前末梢由底物經(jīng)酶催化合成。酶在胞體內(nèi)合成，經(jīng)慢速軸漿運(yùn)輸(0.5~5mm/d)方式運(yùn)輸?shù)侥┥?，底物通過胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（或稱轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)）攝入。所以合成速度受限速酶和底物攝入速度的調(diào)節(jié)。而神經(jīng)肽的合成方式完全不同，在胞體內(nèi)合成大分子前體，然后在運(yùn)輸過程中經(jīng)裂解酶裂解、修飾而成。當(dāng)前11頁，總共75頁。（二）囊泡儲(chǔ)存是遞質(zhì)儲(chǔ)存的主要方式遞質(zhì)合成后通過囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體儲(chǔ)存在囊泡內(nèi)，囊泡內(nèi)可以有數(shù)千個(gè)遞質(zhì)分子。待釋放的活動(dòng)囊泡聚集在突觸前膜活動(dòng)區(qū)，為遞質(zhì)的胞裂外排作好準(zhǔn)備。小分子遞質(zhì)如乙酰膽堿、氨基酸類遞質(zhì)儲(chǔ)存在小的清亮囊泡；而神經(jīng)肽儲(chǔ)存在大的致密核心囊泡；單胺類遞質(zhì)儲(chǔ)存的囊泡既可有小的致密核心囊泡，也可是大的的致密囊泡。當(dāng)前12頁，總共75頁。（三）依賴Ca2+的囊泡釋放及其它釋放形式囊泡釋放是遞質(zhì)釋放的主要形式，囊泡的胞裂外排在所有遞質(zhì)都相似，但在釋放的速度上有所差異。小分子遞質(zhì)的釋放比神經(jīng)肽快。不依賴Ca2+的胞漿釋放，胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體反方向轉(zhuǎn)運(yùn)的釋放。彌散方式釋放。如前列腺素、NO和CO少量的漏出(leakout)。當(dāng)前13頁，總共75頁。（四）遞質(zhì)釋放的突觸前調(diào)制

遞質(zhì)的釋放受自身受體或異源受體的調(diào)節(jié)。突觸前自身受體無論是促代謝型受體或離子通道偶聯(lián)型受體，激活后產(chǎn)生二種效應(yīng)：①一種效應(yīng)是Ca2+通道關(guān)閉，或者K+通道開放使膜超極化，減少?zèng)_動(dòng)到達(dá)末梢時(shí)電壓依賴性Ca2+通道的開放，減少突觸前末梢Ca2+內(nèi)流，以致遞質(zhì)釋放減少，這是一種負(fù)反饋的調(diào)節(jié)機(jī)制，以限制遞質(zhì)釋放的數(shù)量，避免突觸后神經(jīng)元過度興奮和突觸后受體的失敏。②另一種效應(yīng)是使突觸前膜去極化，Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流增加，導(dǎo)致遞質(zhì)釋放增加，當(dāng)前14頁，總共75頁。（五）遞質(zhì)通過重?cái)z取、酶解和彌散在突觸間隙消除遞質(zhì)釋放到突觸間隙，與突觸后受體結(jié)合，未與受體結(jié)合的一部分遞質(zhì)必須迅速移去，否則突觸后神經(jīng)元不能對(duì)隨即而來的信號(hào)發(fā)生反應(yīng)，況且受體持續(xù)暴露在遞質(zhì)作用下，幾秒后便失敏，使遞質(zhì)傳遞效率降低。遞質(zhì)失活的方式有重?cái)z取、酶解和彌散。遞質(zhì)的重?cái)z取依靠膜轉(zhuǎn)運(yùn)體，氨基酸類遞質(zhì)釋放后可以被神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞重?cái)z取，而單胺類遞質(zhì)僅被神經(jīng)元重?cái)z取。重?cái)z取的遞質(zhì)進(jìn)入胞漿后又被囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取重新儲(chǔ)存在囊泡中。膜轉(zhuǎn)運(yùn)體位于神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，也可以在周圍組織中（如肝、腎、心臟等）。當(dāng)前15頁，總共75頁。三、膜轉(zhuǎn)運(yùn)體

膜轉(zhuǎn)運(yùn)體(Plasmamembranetransporter)是一種膜蛋白，一般由600個(gè)左右的氨基酸組成。依賴細(xì)胞內(nèi)外Na+的電化學(xué)梯度提供轉(zhuǎn)運(yùn)的動(dòng)力，此外也需要Cl-或K+共同轉(zhuǎn)運(yùn)，膜轉(zhuǎn)運(yùn)體有兩大家族：Na+/Cl-依賴性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族：單胺類遞質(zhì)和抑制性氨基酸遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)體Na+/K+依賴性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族：興奮性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體是Na+/K+依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)體膜轉(zhuǎn)運(yùn)體受蛋白激酶、膜電位和溫度的調(diào)節(jié)

當(dāng)前16頁，總共75頁。四囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體

囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體(vesicularneurotransmittertransporters，VNTs)囊泡單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體（VMAT）囊泡單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體有兩種亞型：VMAT1和VMAT2，VMAT1主要存在于外周的內(nèi)分泌和旁分泌細(xì)胞，VMAT2是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的單胺類囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體。囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體(VAChT)、囊泡抑制性氨基酸（GABA/甘氨酸）轉(zhuǎn)運(yùn)體(VGAT、VIAAT)

囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體。當(dāng)前17頁，總共75頁。

遞質(zhì)的類型（Classificationofneurotransmitters）1膽堿類乙酰膽堿Ach,Acetylcholine,2單胺類

monoamines（1）兒茶酚胺catecholamine,CAa去甲腎上腺素norepinephrine(noradrenaline)b多巴胺dopaminec腎上腺素epinephrine(2)吲哚胺（indoleamine,IA）

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT),血清緊張素serotonin3氨基酸類aminoacids(1)抑制性氨基酸類(InhibitoryAminoAcids)

：γ-氨基丁酸(GABA-AminobutyricAcid)，甘氨酸(Glycine)

（2)興奮性氨基酸類(ExcitatoryAminoAcids)：谷氨酸(GlutamicAcid)，天冬氨酸(AsparticAcid)4多肽類(peptides)，神經(jīng)肽類(neuropeptides)5其他可能的神經(jīng)遞質(zhì)：前列腺素(prostaglandin)，組胺(histamine)，內(nèi)皮源性舒張因子（NitricOxide,NO），嘌呤類（PurinesATP)當(dāng)前18頁，總共75頁。第二節(jié)乙酰膽堿

一、乙酰膽堿的代謝（一）乙酰膽堿的合成酶是膽堿乙酰化酶，膽堿是合成的限速底物

ChATacetylcoenzymeA+choline

Acetylcholine+CoA

乙酰輔酶A+膽堿膽堿乙酰化酶乙酰膽堿+輔酶AAch

synthesized

interminal;膽堿乙?；?ChAT)synthesized

incellbody;當(dāng)前19頁，總共75頁。（二）乙酰膽堿的儲(chǔ)存和釋放1.儲(chǔ)存：胞漿50%，小泡內(nèi)50%囊泡中ACh和囊泡蛋白結(jié)合在一起。ACh能夠在囊泡內(nèi)儲(chǔ)存依靠囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體（VAChT）。2.乙酰膽堿的囊泡釋放和胞漿釋放:

在靜息狀態(tài)下，ACh囊泡有少量的自發(fā)性釋放。當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)引起神經(jīng)末梢去極化和Ca2+內(nèi)流時(shí)，通過胞裂外排方式釋放Ach。當(dāng)前20頁，總共75頁。（三）酶解是乙酰膽堿失活的主要方式

ACh失活的主要方式是由乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)酶解水解，突觸前膜對(duì)ACh的重?cái)z取數(shù)量極少，無功能意義。當(dāng)前21頁，總共75頁。當(dāng)前22頁，總共75頁。二、乙酰膽堿受體（AChR）（一）乙酰膽堿受體分M、N兩個(gè)亞型受體藥理學(xué)根據(jù)特異性配基的不同將膽堿受體分為毒蕈堿受體(muscatinicreceptor，M-受體，M-AChR)和煙堿受體(nicotinidreceptor，N-受體，N-AChR)。外周神經(jīng)系統(tǒng)及其支配的效應(yīng)器，中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有兩類受體的分布。當(dāng)前23頁，總共75頁。當(dāng)前24頁，總共75頁。（二）M-AChR是G蛋白偶聯(lián)受體

M-AChR是G蛋白偶聯(lián)受體當(dāng)前25頁，總共75頁。當(dāng)前26頁，總共75頁。(三)N-AChR是配體門控離子通道受體

N-AChR的分子結(jié)構(gòu)特征：

配體門控離子通道型受體可以為分三個(gè)基因家族，一類是離子通道型谷氨酸受體，另一類是ATP受體的P2X亞型，第三類以N-AChR作為代表，與N-AChR歸在同一家族的有GABAA、甘氨酸受體和5-HT3受體，這類受體的分子結(jié)構(gòu)有共同的特征:N-AChR由多個(gè)（一般是五個(gè)）亞單位圍成離子孔道。目前已克隆的16種N-AChR亞單位基因，即1~9、1~4、、、編碼相應(yīng)的16種亞單位（或亞基）蛋白。當(dāng)前27頁，總共75頁。當(dāng)前28頁，總共75頁。當(dāng)前29頁，總共75頁。當(dāng)前30頁，總共75頁。當(dāng)前31頁，總共75頁。Ach生理功能一．學(xué)習(xí)和記憶二．鎮(zhèn)痛和針刺鎮(zhèn)痛三．覺醒和睡眠參與慢波和快波睡眠四．體溫調(diào)節(jié)作用復(fù)雜、存在種屬差異。M、N受體起不同作用五．?dāng)z食和飲水通過邊緣系統(tǒng)起作用六．感覺和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：第2、3級(jí)感覺投射系統(tǒng)可能是膽堿能？？錐體系統(tǒng)是Ach能錐體外系：Ach和DA的平衡七．心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)：升高血壓

當(dāng)前32頁，總共75頁。Ach和AchE功能紊亂的疾病

1．

肌無力中合征：是由于動(dòng)作電位到達(dá)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸突末梢時(shí)，Ach釋放量不足所致癥狀與重癥肌無力相似，但病因不同：發(fā)病機(jī)理可能是干擾了Ach釋放所必需的二價(jià)鈣離子的供給，Ach釋放不足，但Ach的合成及膽堿攝取均正常，抗膽堿酯酶治療此癥的效果不如重癥肌無力，而治療肉毒毒素的藥物卻有效。２．假性膽堿酯酶缺乏癥是一種遺傳性疾病。平日無癥狀，但手術(shù)使用去極化型肌抗劑琥珀酸膽堿時(shí)，因它不能被AchE水解，而血漿又缺乏BchE，故琥珀酸膽堿與Ach競爭煙堿受體造成骨髓肌持續(xù)癱瘓。靜脈吸入BchE可達(dá)治療目的。當(dāng)前33頁，總共75頁。３.有機(jī)磷中毒４．膽堿酯酶自身免疫性疾病體內(nèi)存在抗AchE抗體５．膽堿酯酶交叉免疫性疾病AchE第１４４－１９９ＡＡ的肽段與甲狀腺球蛋白相應(yīng)肽段相似60％是Grave眼病的病因６．Alzheime?。罚亟鹕‘?dāng)前34頁，總共75頁。第三節(jié)兒茶酚胺兒茶酚胺（catecholamine，CA）類遞質(zhì)指去甲腎上腺素(norepinephrine或noradrenaline，NE或NA)、多巴胺（Dopamine,DA）和腎上腺素（epinephrine或adrenaline，E或AD），它們的基本結(jié)構(gòu)是-苯乙胺，苯環(huán)的3，4位碳上有羥基，根據(jù)乙胺上取代基團(tuán)的不同可得到不同的兒茶酚胺。兒茶酚胺、5-HT和組胺又統(tǒng)稱為單胺類遞質(zhì)。當(dāng)前35頁，總共75頁。一、兒茶酚胺的代謝

（一）兒茶酚胺的生物合成兒茶酚胺的生物合成需要四種酶，酪氨羥化酶(TH)是合成的限速酶酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)

多巴脫羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)

多巴胺-β羥化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)

苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)位酶

(phenylethanolamine-N-methyl-transferase,PNMT)腎上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)當(dāng)前36頁，總共75頁。當(dāng)前37頁，總共75頁。兒茶酚胺合成的短周期調(diào)節(jié)：是TH酶活性的調(diào)節(jié)主要指TH活性改變對(duì)兒茶酚胺合成的影響，這種調(diào)節(jié)在突觸水平進(jìn)行，作用發(fā)生快，維持時(shí)間短。兒茶酚胺合成的長周期調(diào)節(jié):是TH酶蛋白量的調(diào)節(jié)是通過TH基因表達(dá)的影響使TH酶蛋白（數(shù)量增加最終使兒茶酚胺合成增加，是在神經(jīng)元胞體水平進(jìn)行，作用發(fā)生慢而持久。當(dāng)前38頁，總共75頁。（二）兒茶酚胺的儲(chǔ)存和釋放儲(chǔ)存:依靠單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體

囊泡攝取和儲(chǔ)存在囊泡中釋放：主要通過Ca2+依賴的胞裂外排方式釋放。（三）兒茶酚胺的失活重?cái)z取是兒茶酚胺遞質(zhì)失活的主要方式當(dāng)前39頁，總共75頁。二、兒茶酚胺受體

（一）去甲腎上腺素受體受體分型：根據(jù)藥理學(xué)特征，NA受體分為和兩大類，根據(jù)NA受體偶聯(lián)的G蛋白性質(zhì)，NA受體大致分為三類：1、2和受體。受體分布：腦內(nèi)NA受體主要是1和1亞型，脊髓內(nèi)以受體占多數(shù)。受體的作用及功能：腦內(nèi)，2受體主要起突觸前自身受體的作用，對(duì)NA或AD的釋放起抑制作用（負(fù)反饋調(diào)節(jié)）。在突觸后，1受體激動(dòng)，神經(jīng)元去極化產(chǎn)生興奮效應(yīng);2受體激動(dòng)，使神經(jīng)元趨向超極化，產(chǎn)生抑制效應(yīng)。當(dāng)前40頁，總共75頁。當(dāng)前41頁，總共75頁。當(dāng)前42頁，總共75頁。當(dāng)前43頁，總共75頁。（二）多巴胺受體1受體分型：DA受體分為D1和D2受體家族，均為G蛋白偶聯(lián)受體：D1受體家族包括D1和D5受體，D2受體家族包括D2、D3、D4受體。D1受體家族與Gs蛋白偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），而D2受體家族與Gi蛋白偶聯(lián)，抑制AC。2受體的功能：突觸前DA自身受體抑制神經(jīng)元電活動(dòng)、對(duì)DA合成和釋放的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。當(dāng)前44頁，總共75頁。當(dāng)前45頁，總共75頁。⒊DA受體的功能

⑴突觸前DA自身受體對(duì)神經(jīng)元電活動(dòng)、DA合成和釋放的負(fù)反饋調(diào)節(jié)：DA受體可以位于突觸前，或者突觸后。在突觸前，D2受體作為自身受體有三種功能：調(diào)制神經(jīng)元放電，調(diào)節(jié)DA合成和釋放。位于胞體、樹突的自身受體激動(dòng)可以抑制神經(jīng)元放電。位于神經(jīng)末梢的受體負(fù)反饋調(diào)節(jié)DA的釋放，或者負(fù)反饋調(diào)節(jié)DA合成酶的活性，減少DA合成。D2受體抑制DA釋放的機(jī)制是通過Gi/o蛋白介導(dǎo)或直接作用，使突觸前膜Ca2+通道關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流減少。黑質(zhì)和中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）多巴胺能神經(jīng)元的突觸前D2受體激活，通過Gi蛋白介導(dǎo)使突觸前cAMP濃度降低，cAMP依賴的PKA對(duì)酪氨酸羥化酶（TH）磷酸化減少，TH酶活性降低以致DA的合成減少。當(dāng)前46頁，總共75頁。⑵突觸后DA受體對(duì)運(yùn)動(dòng)和精神活動(dòng)的調(diào)節(jié)：在突觸后，D1和D2受體參與運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)，垂體D2受體激動(dòng)抑制催乳素釋放，延髓嘔吐中樞化學(xué)感受器的D2受體興奮可以致嘔吐。精神分裂癥患者D1功能減退，而D2功能亢進(jìn)，所以D2受體是抗精神病藥物的作用靶受體。D3受體激活抑制運(yùn)動(dòng)，減少可卡因和腹側(cè)被蓋區(qū)自我刺激的獎(jiǎng)賞效應(yīng)，非典型的抗精神病藥物clozapine與D3受體親和力很高，由于D3受體較少分布在基底節(jié)，所以clozapine興奮D3受體后引起錐體外系的副反應(yīng)低，有望成為治療藥物成癮或精神病的靶受體。當(dāng)前47頁，總共75頁。第四節(jié)5-羥色胺

一、5-羥色胺的代謝（一）5-羥色胺合成底物是色氨酸，色氨酸羥化酶是合成的限速酶5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)合成的底物是色氨酸，經(jīng)色氨酸羥化酶羥化生成5-羥色氨酸，再經(jīng)5-羥色氨酸脫羧酶脫羧生成5-羥色胺。5-HT不易通過血腦屏障，所以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周的5-HT分屬兩個(gè)獨(dú)立的系統(tǒng)。當(dāng)前48頁，總共75頁。（二）5-HT的囊泡儲(chǔ)存需要5-HT結(jié)合蛋白5-HT在胞漿內(nèi)合成后進(jìn)入囊泡儲(chǔ)存，5-HT在囊泡內(nèi)與一種特異的5-HT結(jié)合蛋白(specific5-HTbindingprotein，SBP，分子量45KD)緊密結(jié)合，有利于5-HT的囊泡儲(chǔ)存，但5-HT僅在含K+和Fe2+的緩沖液內(nèi)能與SBP結(jié)合，囊泡內(nèi)K+濃度高，符合這種條件，但經(jīng)胞裂外排，5-HT與SBP的復(fù)合物被釋放到細(xì)胞外，因細(xì)胞外液中Na+濃度高，K+濃度低，5-HT與SBP解離，解離后5-HT起遞質(zhì)作用。SBP由5-HT能神經(jīng)元的胞體合成，經(jīng)快速軸漿運(yùn)輸至末梢，然后進(jìn)入囊泡，有人認(rèn)為SBP在5-HT的儲(chǔ)存中發(fā)揮重要作用。當(dāng)前49頁，總共75頁。（三）5-HT的失活釋放后主要依靠突觸前膜轉(zhuǎn)運(yùn)體重?cái)z取，終止其生理活動(dòng)，部分經(jīng)酶解消除。⒈5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體與NA、DA轉(zhuǎn)運(yùn)體同屬Na+/Cl-依賴型轉(zhuǎn)運(yùn)體，具有NA、DA轉(zhuǎn)運(yùn)體同樣的特征。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜上也存在這種轉(zhuǎn)運(yùn)體，5-HT被膜轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取回到胞漿內(nèi)；再經(jīng)囊泡膜單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)入囊泡內(nèi)儲(chǔ)存。當(dāng)前50頁，總共75頁。⒉5-HT的降解過程是先在單胺氧化酶（MAO）作用下氧化脫氨而成為5-羥吲哚乙醛，然后經(jīng)醛脫氫酶快速氧化成5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid，5-HIAA)。單胺氧化酶可以存在于胞內(nèi)線粒體表面，也可以存在于突觸后膜。釋放至突觸間隙的5-HT，有一部分被存在于突觸后的MAO破壞。當(dāng)前51頁，總共75頁。二、5-羥色胺受體

（一）5-HT受體除5-HT3受體外，均為G蛋白偶聯(lián)受體5-HT受體分7種亞型，即5-HT1-7，其中5-HT1、5-HT2進(jìn)一步分若干種亞型。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，5-HT1受體占多數(shù)，5-HT2受體主要分布在外周。受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分二類，5-HT3受體是離子通道型受體，其它的5-HT受體都是典型的7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體。5-HT1受體與Gi偶聯(lián)，可減少cAMP生成，5-HT4、5-HT6、5-HT7受體與Gs偶聯(lián)，可增加cAMP生成。5-HT2受體與Gq偶聯(lián)，可增加細(xì)胞內(nèi)DAG和IP3的水平

當(dāng)前52頁，總共75頁。（二）5-HT受體亞型

⒈5-HT1受體5-HT1受體共有5種亞型，5-HT1A受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以邊緣系統(tǒng)（海馬、隔、杏仁）和中縫背核最多，下丘腦、錐體外系、大腦皮質(zhì)和脊髓也有少量分布。在外周，5-HT1A受體分布在自主神經(jīng)末梢、血管平滑肌和胃腸道。5-HT1B受體在人腦中未見，存在于大鼠和小鼠黑質(zhì)、蒼白球和上丘，在海馬、中縫核群和大腦皮質(zhì)也有少量分布。5-HT1D和5-HT1E受體分布與5-HT1B相似，但密度不如5-HT1B高。5-HT1F受體mRNA分布在中縫背核、海馬和大腦皮質(zhì)。5-HT1受體可以位于突觸前或突觸后。5-HT1A受體在突觸前作為自身受體，激活時(shí)通過增加K+的電導(dǎo)和減少高閾值的Ca2+內(nèi)流導(dǎo)致膜超極化，抑制5-HT能神經(jīng)元的緩慢而有規(guī)律的放電活動(dòng)。5-HT1B、1D自身受體激活可以減少5-HT釋放。5-HT1A、5-HT1B作為異源受體分布在非5-HT能神經(jīng)末梢上抑制GABA、ACh等遞質(zhì)釋放。當(dāng)前53頁，總共75頁。在突觸后，5-HT1A參與以下的功能。①介導(dǎo)中樞降壓機(jī)制；②調(diào)節(jié)行為活動(dòng)，5-HT1A受體興奮引起大鼠緩慢搖頭、前足踏步和顫抖；③增加食欲；④調(diào)節(jié)體溫，使動(dòng)物體溫降低；⑤調(diào)節(jié)情緒，5-HT1A受體激動(dòng)劑丁螺環(huán)酮(buspirone)具有抗焦慮作用，對(duì)抑郁癥也有效；⑥在下丘腦-垂體神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中促進(jìn)催乳素、促生長激素釋放激素/生長激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素/ACTH的釋放。5-HT1D受體激動(dòng)可以使腦動(dòng)脈收縮，因此5-HT1D受體常是抗偏頭痛藥物（如舒馬坦，sumatriptan）的靶受體。5-HT1E和5-HT1F受體的功能不清楚。當(dāng)前54頁，總共75頁。⒉5-HT2受體

5-HT2受體有3種亞型：5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C；其中5-HT2A主要分布在外周組織，如平滑肌、血小板、心肌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)，延髓也有少量分布；5-HT2B受體分布在胃底、腸道、心、腎、肺、腦；5-HT2C受體分布在脈絡(luò)叢的內(nèi)皮細(xì)胞，腦室壁、海馬、大腦皮質(zhì)、蒼白球。5-HT2A受體激動(dòng)增加Cl-電導(dǎo)，降低K+電導(dǎo)，使膜緩慢去極化，增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性。如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮引起大鼠頸部迅速抽動(dòng)和抽搐，當(dāng)前55頁，總共75頁。其它的功能有：①致焦慮和憂郁；②收縮血管平滑肌，使兔氣管、大鼠子宮、豚鼠腸條的平滑肌收縮；③使血小板凝聚；④使豚鼠，大鼠，犬交感神經(jīng)和腎上腺釋放兒茶酚胺；⑤介導(dǎo)中樞升壓機(jī)制，⑥促進(jìn)-內(nèi)啡肽、皮質(zhì)酮、促黃體生成素和催乳素釋放。5-HT2B受體功能尚不清楚，有報(bào)告可使大鼠胃底血管收縮。5-HT2C受體的功能有：①抑制行為活動(dòng)；②抑制攝食，5-HT2C受體基因敲除小鼠出現(xiàn)肌陣攣性發(fā)作，貪食和體重增加；③抑制腦脊液生成；④抑制腎上腺皮質(zhì)激素釋放。當(dāng)前56頁，總共75頁。⒊5-HT3受體5-HT3受體是Na+/K+通透的離子通道型受體，通道孔徑大約7.6m（與N-膽堿受體的離子通道孔徑8.4m相近），用克隆的cDNA表達(dá)研究提示：功能性5-HT3受體是由5個(gè)同源亞單位組合成的復(fù)合體，487個(gè)氨基酸，分子量56KDa，需要2個(gè)配體結(jié)合至亞單位上才可以開放離子通道，激動(dòng)劑激活5-HT3受體開放離子通道比其它大多數(shù)配體門控離子通道大約慢10倍，功能意義并不清楚。5-HT3受體稀疏地分布在外周初級(jí)感覺神經(jīng)末梢和自主神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)元，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛，但受體密度較低，見于低位腦干、最后區(qū)、孤束核和脊髓。當(dāng)前57頁，總共75頁。5-HT3受體激活，使膜快速（<30ms）而短暫(100～300ms)的去極化，產(chǎn)生興奮效應(yīng)，其功能有：①使傷害感受神經(jīng)元致敏誘發(fā)疼痛。②作為異源受體，調(diào)節(jié)中樞GABA和多巴胺釋放，由于這些遞質(zhì)參加調(diào)節(jié)情緒和精神活動(dòng)，所以應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑有抗焦慮和抗精神病作用，并能治療藥物依賴和酒依賴。③致惡心、嘔吐。④調(diào)節(jié)胃腸道張力，收縮膀胱。當(dāng)前58頁，總共75頁。⒋5-HT4受體5-HT4受體分布于大腦皮質(zhì)、紋狀體、基底節(jié)、邊緣系統(tǒng)、上、下丘和心、腎、消化道（食管、回腸、結(jié)腸）的神經(jīng)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和分泌細(xì)胞。5-HT4受體興奮增加多巴胺遞質(zhì)釋放，前額皮層5-HT4受體興奮可以促進(jìn)ACh釋放，參與認(rèn)知功能。此外，外周的5-HT4受體還有增加心率，收縮膀胱和調(diào)節(jié)胃腸道收縮等功能。⒌其它5-HT5、5-HT6、5-HT7在大腦皮質(zhì)，邊緣系統(tǒng)、下丘腦、丘腦都有分布，功能還在研究中。

當(dāng)前59頁，總共75頁。第五節(jié)氨基酸遞質(zhì)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大部分神經(jīng)遞質(zhì)是氨基酸類，包括谷氨酸（Glu）、門冬氨酸（Asp）、-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸（Gly）。腦內(nèi)的酸性氨基酸如Glu和Asp對(duì)神經(jīng)元有極強(qiáng)的興奮作用，故稱為興奮性氨基酸(excitatoryaminoacid，EAA)，GABA和Gly對(duì)神經(jīng)元行使抑制作用，故稱為抑制性氨基酸(inhibitoryaminoacid，IAA)。當(dāng)前60頁，總共75頁。一、興奮性氨基酸（excitatoryaminoacid,EAA）：腦內(nèi)的酸性氨基酸如谷氨酸和門冬氨酸對(duì)神經(jīng)元有很強(qiáng)的興奮作用，稱為~。谷氨酸符合興奮性遞質(zhì)的主要鑒定標(biāo)準(zhǔn)：1.谷氨酸存在于突觸前末梢中；2.能夠在生理刺激下，以依賴Ca2+的方式釋放；3.谷氨酸誘發(fā)的反應(yīng)和內(nèi)源性興奮性遞質(zhì)誘發(fā)的反應(yīng)相同，并都能被選擇性拮抗劑阻斷；4.突出間隙內(nèi)存在迅速中止谷氨酸作用的機(jī)制。當(dāng)前61頁，總共75頁。二、興奮性氨基酸的代謝1谷氨酸的生物合成途徑：-酮戊二酸經(jīng)轉(zhuǎn)氨酶產(chǎn)生谷氨酸。草酰乙酸經(jīng)轉(zhuǎn)氨酶產(chǎn)生谷氨酸。-酮戊二酸經(jīng)谷氨酸脫氫酶逆反應(yīng)產(chǎn)生谷氨酸。

鳥氨酸經(jīng)鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶產(chǎn)生谷氨半醛，再進(jìn)一步生成谷氨酸。谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下水解成谷氨酸。當(dāng)前62頁，總共75頁。2.谷氨酸的儲(chǔ)存和釋放：低親和性轉(zhuǎn)運(yùn)體：存在于囊泡膜上，將胞漿中谷氨酸逆濃度轉(zhuǎn)運(yùn)到囊泡內(nèi)，這一過程是由囊泡膜上質(zhì)子泵（H+-ATP酶）產(chǎn)生的囊泡膜電位驅(qū)動(dòng)的，伴隨著Cl-的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 3.谷氨酸的重?cái)z?。焊哂H和性轉(zhuǎn)運(yùn)體：存在于質(zhì)膜上，將胞漿中的谷氨酸由胞外體液中轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿中，屬于依賴Na+/K+的神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體。 神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)：當(dāng)前63頁，總共75頁。當(dāng)前64頁，總共75頁。當(dāng)前65頁，總共75頁。三EAA及類似物的興奮性毒作用1分類：外源性興奮性毒素：海人草酸（kainateKA),使君子酸(quisqualateQUIS)，鵝羔氨酸(ibotenate)，N-甲基-D-門冬氨酸(N-methyl-D-aspartateNMDA),

-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(-amio-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionateAMPA)內(nèi)源性興奮性毒素：L-谷氨酸，L-門冬氨酸，喹啉酸（quinolinateQUIN),L-高半胱氨酸，L-半胱亞磺酸，L-高半胱亞磺酸。2.軸突保留性損害：興奮性毒素首先使神經(jīng)元樹突腫大，接著胞體膨脹、變形而死亡，但神經(jīng)元軸突不受影響，故將這類化合物引起的神經(jīng)元變性、壞死稱為~。當(dāng)前66頁，總共75頁。A滲透性損害B鈣離子有關(guān)的損害去極化鈣離子經(jīng)激動(dòng)劑門控通道入胞內(nèi)↓→Ca2+超負(fù)荷氯離子被動(dòng)內(nèi)流↓↓線粒體功能障礙其他陽離子內(nèi)流蛋白酶激活↓脂酶激活水進(jìn)入胞內(nèi)NMDA受體增加和激活↓滲透性解體當(dāng)前67頁，總共75頁。四、受體分類和分布：1分類標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)興奮性氨基酸受體對(duì)激動(dòng)劑，特別是對(duì)拮抗劑的選擇性和親和力受體的不同，將受體分為五大亞型：

NMDA受體谷氨酸門控的離子通道非