醫(yī)學(xué)交流課件：循證心臟病學(xué)

循證心臟病學(xué)

EVIDENCE-BASEDCARDIOLOGY

血液循環(huán)的發(fā)現(xiàn)希波克拉底（Hippocrates,約公元前460-377）提出了人體的“體液學(xué)說(shuō)”：人體由血液、粘液、黃膽和黑膽四種體液組成，這四種體液的不同配合使人們有不同的體質(zhì)。他認(rèn)為脈搏是血管運(yùn)動(dòng)引起的，而血管連通心臟。血液循環(huán)的發(fā)現(xiàn)亞里士多德(Aristotle，公元前384-322)認(rèn)為，人體內(nèi)（血管內(nèi)）充滿(mǎn)著空氣。血液循環(huán)的發(fā)現(xiàn)古羅馬醫(yī)學(xué)家蓋侖（ClaudiusGalen，129-199）通過(guò)解剖獼猴，提出了血液運(yùn)動(dòng)的理論。蓋侖認(rèn)為，把心臟分為兩半的中隔上，有人們?nèi)庋劭床灰?jiàn)的小孔，血液穿流過(guò)這些小孔，從心臟右側(cè)到心臟左側(cè)，再流經(jīng)肺部；血液在血管中緩慢地來(lái)回流動(dòng)，開(kāi)始向這一方向，接著又向相反方向，如此往復(fù)循環(huán)。血液循環(huán)的發(fā)現(xiàn)英國(guó)科學(xué)家威廉·哈維（WilliamHarvey，1578-1657）血液循環(huán)的發(fā)現(xiàn)威廉·哈維發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈和靜脈中血液流動(dòng)的方向相反：一個(gè)從心臟流向肢端，一個(gè)從肢端流回心臟。心臟的左右兩部分并不是同時(shí)收縮的，左右心房和左右心室的房室口的瓣膜是單向閥，靜脈中的靜脈瓣也是單向閥。結(jié)論：血液從心臟里被推送出來(lái)后，沿著動(dòng)脈流到全身，又循著靜脈回到心臟，瓣膜起到防止血液倒流的作用。血液循環(huán)的發(fā)現(xiàn)哈維的學(xué)說(shuō)也為人們留下了一個(gè)沒(méi)有解答的謎，那就是血液是怎樣從動(dòng)脈流回靜脈去的呢？哈維猜想，在動(dòng)脈和靜脈之間一定有一個(gè)肉眼看不見(jiàn)的起連接作用的血管網(wǎng)。

血液循環(huán)的發(fā)現(xiàn)1661年，意大利科學(xué)家馬爾比基（MarcelloMalpighi，1628-1694）揭開(kāi)了謎底。他用顯微鏡觀察到青蛙肺部動(dòng)、靜脈之間的毛細(xì)血管，正是這些微細(xì)血管把動(dòng)脈和靜脈連接成一個(gè)密封管道，使血液在其中循環(huán)不息，從而完全證明了哈維的正確推斷。

EugeneBraunwald教授總結(jié)心臟病領(lǐng)域十大歷史事件：

1、心電圖2、心導(dǎo)管插入術(shù)3、冠狀動(dòng)脈造影4、心血管手術(shù)5、介入心臟病學(xué)6、冠心病監(jiān)護(hù)病房（CCU）7、心血管藥物：1962年英國(guó)的JamesBlack研發(fā)了β受體阻滯劑。20世紀(jì)70年代，美國(guó)的Cushman與Ondetti分離出了第一個(gè)ACEI類(lèi)藥物。1976年日本的AkiraEndo分離出了首個(gè)他汀類(lèi)藥物。這些藥物的研發(fā)延長(zhǎng)了數(shù)千萬(wàn)心血管疾病患者的壽命。8、預(yù)防心臟病學(xué)9、超聲心動(dòng)圖10、起搏器與植入式除顫儀循證醫(yī)學(xué)--醫(yī)學(xué)發(fā)展史上的第三個(gè)里程碑經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)——實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)——循證醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)(傳統(tǒng)醫(yī)學(xué))與循證醫(yī)學(xué)差異傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)源實(shí)驗(yàn)室研究臨床試驗(yàn)收集證據(jù)不系統(tǒng)、不全面系統(tǒng)、全面評(píng)價(jià)證據(jù)不重視重視判效指標(biāo)中間指標(biāo)終點(diǎn)指標(biāo)診治依據(jù)基礎(chǔ)研究最佳臨床研究證據(jù)醫(yī)療模式疾病/醫(yī)生為中心患者為中心循證醫(yī)學(xué)分類(lèi)針對(duì)個(gè)體病人的循證臨床實(shí)踐針對(duì)群體的循證宏觀決策——循證醫(yī)療衛(wèi)生決策（針對(duì)證據(jù)制訂的關(guān)于一組病人、一個(gè)醫(yī)院、一個(gè)社區(qū)或一個(gè)國(guó)家的醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)管理模式、公共衛(wèi)生措施和醫(yī)療衛(wèi)生政策）循證醫(yī)學(xué)的應(yīng)用范圍：廣泛應(yīng)用于醫(yī)療衛(wèi)生各個(gè)方面：循證醫(yī)療循證診斷循證決策

……疾病譜改變：?jiǎn)我蛩丶膊　嘁蛩丶膊♂t(yī)療資源有限：衛(wèi)生資源的合理配置和高效使用證據(jù)結(jié)論不一致：同一疾病、同一干預(yù)措施，多個(gè)研究結(jié)果不一致醫(yī)療模式轉(zhuǎn)變：以疾病為中心→以病人為中心醫(yī)療責(zé)任舉證倒置：醫(yī)生如何依法規(guī)范行醫(yī)，循證保護(hù)自己。臨床醫(yī)學(xué)研究面臨多種挑戰(zhàn)直至80年代初期阿司匹林對(duì)冠心病心肌梗死的療效仍有較大爭(zhēng)論ISIS-2多中心臨床試驗(yàn)，觀察了17000例病人，結(jié)果證實(shí)口服阿司匹林(162．5mg／d×4周)可顯著降低AMI患者發(fā)生心肌梗死后35天的病死率，減少非致命再梗死1988年試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表以后，開(kāi)始廣泛使用阿司匹林治療AMI，使用率高達(dá)70％-80％，AMI臨床治療水平無(wú)疑大大提高阿司匹林對(duì)急性心肌梗死的療效以尋找最佳的降壓水平為研究目的臨床多中心試驗(yàn)，即血壓降到一個(gè)怎樣的最合適水平，才能把心血管疾病的危險(xiǎn)性降到最低研究結(jié)果表明，在一個(gè)合理降壓范圍內(nèi)，血壓降得越低越好高血壓最佳治療方案——HOT隨機(jī)試驗(yàn)

藥理實(shí)驗(yàn)證明，β受體阻滯劑可抑制心肌收縮，不利于充血性心力衰竭的改善。β受體阻滯劑與充血性心力衰竭多中心臨床試驗(yàn)肯定了β受體阻滯劑的療效，使臨床決策由不用β受體阻滯劑轉(zhuǎn)為合理使用β受體阻滯劑。β受體阻滯劑與充血性心力衰竭Cardiacarrythmiasuppressiontrial(CAST)1979年，除顫器的發(fā)明者BernardLown指出青壯年（20~64歲）最常見(jiàn)的死亡原因是心臟病發(fā)作，此時(shí)常有心律失常并導(dǎo)致死亡，他建議如有安全及作用時(shí)間較長(zhǎng)的抗心律失常藥物將會(huì)挽救成千上萬(wàn)的生命。新藥氟卡胺

,一種抑制心律失常的局麻衍生物被推薦。文章結(jié)論:flecainide可以減少心律失常，而心律失?？梢鹦呐K病發(fā)作(從機(jī)制上講)，因此有心臟發(fā)作病人應(yīng)服用flecainide。該結(jié)果由新英格蘭雜志發(fā)表，并由美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為心臟發(fā)作后標(biāo)準(zhǔn)用藥方案。在隨訪治療的18月中，服flecainide的病人組約10%死亡，其死亡率是服安慰劑組病人的2倍盡管在機(jī)制上可認(rèn)為flecainide是完美的，它可以減少心律失常，但是其藥物的毒性卻有害而無(wú)益。不幸的是，由于最初發(fā)表的研究已廣為傳播，并列入醫(yī)學(xué)教科書(shū)。因此，在相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，醫(yī)生們并沒(méi)有去注意到后來(lái)發(fā)表的該藥有較差結(jié)局的資料。到1989年止,在美國(guó)約有200,000人服用該藥，有上萬(wàn)人死于該藥引起的副作用。此例子說(shuō)明：最初研究結(jié)果廣為傳播，是因?yàn)槠浞衔覀儌鹘y(tǒng)上先研究“機(jī)制”再用于治療的規(guī)律;而后來(lái)的研究結(jié)果并未被及時(shí)廣泛傳播，是因?yàn)檫@是一個(gè)陰性結(jié)果，醫(yī)生們繼續(xù)處方flecainide，是因?yàn)樗麄兿嘈旁撍幨怯行У?，他們并不知道他們需要獲得進(jìn)一步信息。心律失常抑制試驗(yàn)（cardiacarrhythmiasuppressiontrial,CAST試驗(yàn)）的結(jié)果充分證明了循證醫(yī)學(xué)原則的重要性。CAST試驗(yàn)的結(jié)果以充分的證據(jù)否定了當(dāng)時(shí)的共識(shí)和推論，從根本上改變了對(duì)冠心病患者室性心律失常的處理對(duì)策。氟卡胺、莫雷西嗪這類(lèi)抗心律失常藥不宜用于冠心病患者，已成為今天的共識(shí)。這些研究提示實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和理性推理是不完全可靠的。醫(yī)學(xué)干預(yù)，不管新舊，都應(yīng)接受?chē)?yán)格的臨床評(píng)估。我們應(yīng)有意識(shí)地、積極地和系統(tǒng)地采取措施，淘汰醫(yī)療實(shí)踐中無(wú)效的干預(yù)措施，并防止新的無(wú)效措施引入醫(yī)療實(shí)踐。所有醫(yī)學(xué)實(shí)踐的決策都應(yīng)基于嚴(yán)格的研究證據(jù)之上?，F(xiàn)代科技的發(fā)展：技術(shù)手段生命科學(xué)的復(fù)雜性：盲人摸象人類(lèi)一思考，上帝就發(fā)笑

循證心臟病學(xué)是循證醫(yī)學(xué)中最為活躍、發(fā)展最為迅速的領(lǐng)域之一。20世紀(jì)80年代以來(lái)國(guó)際上開(kāi)展的大型多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以心血管疾病或心血管藥物、干預(yù)方法居多，其數(shù)量和質(zhì)量均超過(guò)了其他領(lǐng)域。這些眾多的心血管病大型臨床試驗(yàn)，推動(dòng)了循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，也為循證心臟病學(xué)的建立奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

循證醫(yī)學(xué)的主要?jiǎng)?chuàng)始人、臨床流行病學(xué)家DavidSackett將循證醫(yī)學(xué)定義為：“慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用所能獲得的最好研究證據(jù)來(lái)確定患者治療措施?！盨ackett教授循證醫(yī)學(xué)定義：“慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用目前可獲取的最佳研究證據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)師個(gè)人的專(zhuān)業(yè)技能和長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的價(jià)值觀和意愿，完美地將三者結(jié)合在一起，制定出具體的治療方案。”根據(jù)這一定義，循證醫(yī)學(xué)要求臨床醫(yī)生認(rèn)真、明確和合理應(yīng)用現(xiàn)有最好的證據(jù)來(lái)決定具體病人的醫(yī)療處理，作出準(zhǔn)確的診斷，選擇最佳的治療方法，爭(zhēng)取最好的效果和預(yù)后?，F(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)要求臨床醫(yī)師既要努力尋找和獲取最佳的研究證據(jù)，又要結(jié)合個(gè)人的專(zhuān)業(yè)知識(shí)包括疾病發(fā)生和演變的病理生理學(xué)理論以及個(gè)人的臨床工作經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合他人(包括專(zhuān)家)的意見(jiàn)和研究結(jié)果；既要遵循醫(yī)療實(shí)踐的規(guī)律和需要，又要根據(jù)“病人至上”的原則，尊重患者的個(gè)人意愿和實(shí)際可能性，爾后再作出診斷和治療上的決策。由于心臟的收縮功能和（或）舒張功能發(fā)生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積，動(dòng)脈系統(tǒng)血液灌注不足，從而引起心臟循環(huán)障礙癥候群。心力衰竭是心臟疾病發(fā)展的終末階段心力衰竭病理生理機(jī)制：泵衰竭血流動(dòng)力學(xué)治療：強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管心力衰竭強(qiáng)心王牌：洋地黃230年前威廉威瑟林（WilliamWithering）通過(guò)他的經(jīng)典觀察，在《洋地黃及其部分醫(yī)療作用：對(duì)水腫及其它疾病的實(shí)用評(píng)價(jià)》中記錄以來(lái)，洋地黃糖苷就成為心衰治療的中流砥柱。DIG試驗(yàn)(theeffectofdigoxinonmortalityandmorbidityinpatientswithheartfailure,thedigitalisinvestigationgroup)1997是有關(guān)洋地黃應(yīng)用最大的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估地高辛長(zhǎng)期服用對(duì)HF患者死亡率的影響。心衰DIG共納入6800例LVEF≤0.45的HF患者，隨機(jī)分為地高辛組和安慰劑組，前者接受地高辛、利尿劑(81%)和ACEI(94%)治療，后者接受安慰劑、利尿劑(82%)和ACEI(95%)治療，地高辛平均劑量為0.25mg/d，平均隨訪時(shí)間37個(gè)月。心衰DIG可明顯減少總住院率和因HF惡化而導(dǎo)致的住院率但不減少總死亡率，心衰神經(jīng)體液學(xué)說(shuō)：RAAS-I、β阻滯劑心衰V-HeFTI研究（1986年）顯示，與安慰劑或哌唑嗪相比，肼苯噠嗪合用硝酸異山梨酯可降低心衰患者的死亡率。CONSENSUS試驗(yàn)（1987年）和SOLVD治療研究（1991年）證實(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE）依那普利可以使總體死亡率降低16%-40%。心衰相關(guān)臨床研究在V-HeFTII研究（1991年）中，依那普利優(yōu)于肼苯噠嗪合用硝酸異山梨酯。SOLVD預(yù)防試驗(yàn)則顯示，依那普利還可以降低無(wú)癥狀、射血分?jǐn)?shù)下降心衰患者的住院率。上述具有里程碑意義的研究迎來(lái)了ACE抑制劑的時(shí)代—25年來(lái)來(lái)一直是心衰治療核心部分心衰相關(guān)臨床研究2001年的Val-HeFT試驗(yàn)介紹了ARB對(duì)心力衰竭的治療，但由于ARBs的治療并不優(yōu)于ACE抑制劑，ARBs通常僅用于由于咳嗽或水腫不能服用ACE抑制劑的患者心衰相關(guān)臨床研究1996年和2001年分別有兩項(xiàng)（α和β受體阻滯劑）卡維地洛的研究，卡維地洛心衰研究（1996）和COPERNICUS（2001），這兩項(xiàng)試驗(yàn)均顯示卡維地洛可以大幅降低死亡率，并為我們揭開(kāi)了腎上腺素能激活在心衰病理生理中的作用機(jī)制心衰相關(guān)臨床研究1999年螺內(nèi)酯（鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑[MRA]）的RALES試驗(yàn)，該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯可使已經(jīng)接受ACE抑制劑和袢利尿劑的心衰患者的死亡率降低30%；

2011年EMPHASIS-HF試驗(yàn)在輕微癥狀、舒張性心衰患者中對(duì)依普利酮的研究進(jìn)一步證實(shí)并擴(kuò)大了這一發(fā)現(xiàn)。心衰相關(guān)臨床研究具有正性肌力作用的磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)。

1991年臨床試驗(yàn)（PROMISE）發(fā)現(xiàn)，口服米力農(nóng)較安慰劑使心衰患者的死亡率增加了28%新型正性肌力藥物的結(jié)果令人失望心衰相關(guān)臨床研究具有舒張血管作用的重組B型鈉尿肽—奈西立肽強(qiáng)化了循證實(shí)踐的重要性，該藥于2001年批準(zhǔn)用于改善急性心衰的呼吸困難，通過(guò)靜脈給藥，奈西立肽在許多門(mén)診中心用于此適應(yīng)癥。然而2011年的ASCEND-HF試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，奈西立肽不改善死亡或住院率的復(fù)合終點(diǎn)，對(duì)呼吸困難也無(wú)明顯改善作用。至此，在一個(gè)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)中，一個(gè)曾經(jīng)被廣泛使用的生物制劑被證明無(wú)效心衰相關(guān)臨床研究2010年SHIFT研究顯示應(yīng)用伊伐布雷定的心衰患者在23個(gè)月中住院或心血管原因的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降18%。伊伐布雷定是竇房結(jié)納鉀通道的特異性阻斷劑，可降低心率并只影響竇房結(jié)，并不像β受體阻滯劑抑制交感。用于減少慢性穩(wěn)定心衰病人用最大耐受劑量β受體阻滯劑靜息狀態(tài)心率大于70的患者心衰相關(guān)臨床研究心臟輔助裝置1.左心室輔助裝置（LVAD），2001年，REMATCH研究2.植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD），2005年，SCD-HeFT研究3.心臟再同步化治療（雙室心臟起搏，CRT），COMPANION研究[2004]；CARE-HF研究[2005]；MADIT-CRT研究[2009]；RAFT研究[2010]上述3種裝置均可以降低心衰的死亡率，LVAD可用于心臟移植前或部分臨終治療的橋接；ICDs則可單獨(dú)使用或與CRT合用（CRT-D）。近期MADIT-CRT試驗(yàn)（2014）顯示，與ICDs相比，CRT-D可降低輕度癥狀、QRS大于130ms伴左束支傳導(dǎo)阻滯心衰患者的死亡率心衰相關(guān)臨床研究2015慢性心衰藥物Entresto（前稱(chēng)LCZ696）獲得FDA批準(zhǔn)，用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者。Entresto是一種首創(chuàng)新藥，以多種方式作用于心臟的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，該藥是過(guò)去25年內(nèi)心衰治療領(lǐng)域的一個(gè)偉大突破，有望成功動(dòng)搖過(guò)去10年未被修改的心衰治療整體框架。心衰相關(guān)臨床研究Entresto（sacubitril/valsartan）是一種首創(chuàng)的雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），具有獨(dú)特的作用模式，能夠增強(qiáng)心臟的保護(hù)性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（NP系統(tǒng)，鈉尿肽系統(tǒng)），同時(shí)抑制有害系統(tǒng)（RAAS系統(tǒng)），被認(rèn)為能夠減少衰竭心臟的應(yīng)變。LCZ696：纈沙坦+實(shí)驗(yàn)性藥物AHU-377（一種腦啡肽酶抑制劑）心衰相關(guān)臨床研究III期PARADIGM-HF研究顯示，Entresto顯著優(yōu)越于心衰標(biāo)準(zhǔn)治療藥物ACE抑制劑依那普利（enalapril）（1）心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%（p=0.00004）；（2）心臟衰竭住院率降低21%（p=0.00004）；（3）全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%（p=0.0005）；（4）總體而言，綜合衡量心血管死亡或心臟衰竭住院主要終點(diǎn)，風(fēng)險(xiǎn)降低20%（p=0.0000002）。心衰相關(guān)臨床研究過(guò)去20余

年來(lái)，以上典型試驗(yàn)，顯示了心衰治療方面的循證醫(yī)學(xué)上的穩(wěn)步前進(jìn)。兩個(gè)心衰一線(xiàn)治療藥物地高辛和利尿劑被證明對(duì)生存率無(wú)獲益，而有強(qiáng)有力的證據(jù)表明ACE抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、心臟輔助裝置及血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑可降低死亡率。心衰相關(guān)臨床研究時(shí)代變遷，與時(shí)俱進(jìn)！

對(duì)他汀認(rèn)識(shí)不斷升華1970s毒性藥物1976年，日本伊藤教授從桔青霉素培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)美伐他汀，但因腸道毒性反應(yīng)夭折1980s降膽固醇藥物1987年洛伐他汀作為降膽固醇藥物首次被FDA批準(zhǔn)上市，之后不同他汀相繼上市1990s降低CV事件和死亡藥物1994年，4S首次證實(shí)他汀降低CHD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，之后開(kāi)始了如何使用他汀更多降低CV事件的探索針對(duì)特定的高危患者群，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對(duì)照

–與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照早期研究與安慰劑相比證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用他汀，15年不懈探索

奠定其抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要地位2008JUPITER膽固醇不高且無(wú)冠心病者臨床獲益第一個(gè)冠心病二級(jí)預(yù)防里程碑意義研究

斯堪地那維亞辛伐他汀生存研究

(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy，4S)

入選人群4444名冠心病患者（心絞痛或陳舊性心梗），血清膽固醇水平為5.5-8.0mmol/L

接受低脂飲食治療的患者。隨訪時(shí)間：中位數(shù)5.4年（范圍：4.9-6.3

年）

研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：總死亡率次要終點(diǎn)：首次冠脈事件發(fā)生率舒降之20mg

安慰劑舒降之20mg舒降之40mg如TC>200mg/dl(5.2mmol/L)冠心病患者（心絞痛或陳舊性心梗），血清膽固醇水平為5.5-8.0mmol/LTC目標(biāo)值：116-200mg/dl（3.0-5.2mmol/L）劑量方案

4S：6周時(shí)血脂參數(shù)改變4S：原始研究結(jié)束時(shí)血脂參數(shù)改變主要終點(diǎn)：總死亡率臨床終點(diǎn)結(jié)果心血管死亡結(jié)果不同LDL－C水平生存率安全性舒降之（辛伐他汀）總的不良事件的發(fā)生率與安慰劑相似實(shí)驗(yàn)室檢查轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限3倍的發(fā)生率與安慰劑相似實(shí)驗(yàn)室檢查肌酸激酶升高超過(guò)正常上限10倍的發(fā)生率與安慰劑相似4S研究的重要貢獻(xiàn)第一項(xiàng)他汀類(lèi)藥的大規(guī)模臨床試驗(yàn)第一次證實(shí)積極降脂確能降低冠心病總死亡率第一次觀察到降脂能預(yù)防缺血腦卒中第一次表明積極降脂是安全的，不會(huì)引起自殺、暴力、惡性腫瘤等非心血管疾病發(fā)生率上升22.615.9/PlaceboMIrateper100subjectsper5yearsWOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-1622主要他汀類(lèi)研究CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+高膽膽固醇水平冠心病+正常膽膽固醇水平無(wú)冠心病+高膽膽固醇水平AFCAPS/TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l無(wú)冠心病+一般膽固醇水平+低HDL膽膽固醇水平入選亞組CHD事件/患者數(shù)(%)OddsRatio及研究名稱(chēng)他汀類(lèi)安慰劑(&CI)只有CHD4S

407/2116578/2126CARE

162/1799

212/1774LIPID

481/4116

627/4116亞組1050/80311417/8016

30%±

4下降(13%)(18%)CHD+糖尿病4S

24/

105

44/

97CARE

50/

282

62/304LIPID

76/

396

88/

386亞組

150/

783

194/

787

29%±

10下降(19%)(25%)所有CHD患者1200/88141611/8803

30%±

3下降(14%)(18%)(2P<0.00001)

1.25

1.0

0.75

0.5

0.25在他汀類(lèi)進(jìn)行的二級(jí)預(yù)防研究中主要冠心病事件發(fā)生情況5項(xiàng)“經(jīng)典”的降脂治療大型臨床試驗(yàn)4S試驗(yàn)首次證實(shí)，降低血清膽固醇水平能降低冠心病患者的總死亡率(降低30%)和心血管事件的發(fā)生率(降低33%)。CARE試驗(yàn)和LIPID試驗(yàn)，證實(shí)膽固醇水平正?；蚪咏５墓谛牟』颊咭嗫蓮乃☆?lèi)藥物治療中獲益，病死率和心臟性事件發(fā)生率顯著降低。這3項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，確立了他汀類(lèi)藥物在冠心病二級(jí)預(yù)防中的地位，而且適用于各種血脂水平的冠心病患者。5項(xiàng)“經(jīng)典”的降脂治療大型臨床試驗(yàn)WOSCOPS試驗(yàn)和AFCAPS/TexCAPS試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)高膽固醇水平的患者，長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可顯著降低冠心病事件發(fā)生率(分別降低31%和37%)以及總死亡率(WOSCOPS試驗(yàn)降低22%)。這兩項(xiàng)試驗(yàn)確立了他汀類(lèi)藥物在冠心病一級(jí)預(yù)防中的地位。薈萃分析的結(jié)果

58項(xiàng)臨床試驗(yàn)（治療組76359；對(duì)照組71962）

第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45試驗(yàn)時(shí)間

危險(xiǎn)性降低（%）針對(duì)特定的高危患者群，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓不僅僅與安慰劑對(duì)照

–

與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照

早期研究與安慰劑相比證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL

在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益

證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用首次證實(shí)了他汀治療可以逆轉(zhuǎn)斑塊SPARCL

ASTEROID2009COSMOS他汀15年的不懈探索，

奠定其抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要地位減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率減少冠脈手術(shù)(PTCA/CABG)需求減少中風(fēng)減少總死亡率豐富循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明：

應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療明確獲益西立伐他汀退市事件引發(fā)對(duì)他汀安全性的關(guān)注2001年，西立伐他汀因提高致死性橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而退市FurbergCD,PittB.CurrControlTrialsCardiovascMed.2001;2(5):205-207.“慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用目前可獲取的最佳研究證據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)師個(gè)人的專(zhuān)業(yè)技能和長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的價(jià)值觀和意愿，完美地將三者結(jié)合在一起，制定出具體的治療方案”。以循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)心血管病臨床實(shí)踐

Acquire采集最佳證據(jù)Appraise評(píng)閱證據(jù)Apply應(yīng)用于病人Assess評(píng)價(jià)病人Ask提出臨床問(wèn)題5A臨床情景舉例：一個(gè)65歲男性，在過(guò)去8個(gè)月中反復(fù)發(fā)生穩(wěn)定性心絞痛，醫(yī)生想知道的是，與藥物治療相比，PCI手術(shù)是否能夠預(yù)防心肌梗死發(fā)生，或減少死亡的危險(xiǎn)?評(píng)價(jià)患者(Assess)提出臨床問(wèn)題(Ask)Patient/PopulationOutcomeIntervention/ExposureComparison臨床問(wèn)題的組成PICO穩(wěn)定性心絞痛病人經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）最佳藥物治療（OMT）

減少患者的死亡或心肌梗死發(fā)生收集證據(jù)(Acquire)與同事、專(zhuān)家、藥廠聯(lián)系獲得未發(fā)表的文獻(xiàn)，如學(xué)術(shù)報(bào)告、會(huì)議論文、畢業(yè)論文等查閱期刊、電子光盤(pán)檢索電子數(shù)據(jù)庫(kù)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RandomizedControlledTrial,RCT)高質(zhì)量(雙盲、大樣本、多中心、隨機(jī)、對(duì)照）臨床試驗(yàn)是證據(jù)的基石薈萃分析(Meta-Analysis)在批判和評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上收集證據(jù)，以統(tǒng)一的方法進(jìn)行綜合，有助于避免小樣本導(dǎo)致的偏倚，是眾多分析的總分析系統(tǒng)綜述(SystemicReview）系統(tǒng)全面地收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床研究，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文章，進(jìn)行定量綜合，得出可靠的結(jié)論。提供臨床研究中最佳、最新的資料有關(guān)網(wǎng)址PubMedClinicalQueries

CochraneCentralRegisterofControlledTrials(CENTRAL)–http://www.nelh.nhs.uk/cochrane.aspSystematicReviewsCochraneLibraryhttp://www.nelh.nhs.uk/cochrane.aspBMJ’sClinicalEvidencehttp://www.nelh.nhs.uk/clinical_evidence.aspGuidelinesCollectionsNeLHGuidelinesFinder–

http://www.nelh.nhs.uk

ProfessionalBodies,suchasACEP

NationalGuidelinesClearinghouse

DatabaseofAbstractsofReviewsofEffectivenessCentralRegisterofControlledtrialPubMedGeneralSearch/OtherDatabase快速收集證據(jù)的步驟注意：現(xiàn)在你可能會(huì)檢索到質(zhì)量低的研究COURAGE試驗(yàn)

(ClinicalOutcomesUtilizingRevascularizationandAggressiveDrugEvaluation)

臨床情景:65歲男性，穩(wěn)定性心絞痛，PCI手術(shù)是否能夠預(yù)防心肌梗死發(fā)生，或減少死亡的危險(xiǎn)?專(zhuān)家推薦COURAGE試驗(yàn)DARE（DatabaseofAbstractsofReviewsofEffectiveness）CENTRAL(CentralRegisterofControlledtrial)收集證據(jù)(Acquire)結(jié)果：COURAGE試驗(yàn)

(ClinicalOutcomesUtilizingRevascularizationandAggressiveDrugEvaluation)該試驗(yàn)選取了來(lái)自美國(guó)和加拿大共2287例患者2287例患者均接受理想的藥物治療，包括他汀類(lèi)藥物、抗血小板治療、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素拮抗劑（ACEI/ARB）和β阻滯劑。所有患者應(yīng)用強(qiáng)化降脂治療使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達(dá)到60～85mg。抗缺血藥物治療包括長(zhǎng)效的美托洛爾、氨氯地平和硝酸酯類(lèi)藥物。在此基礎(chǔ)上，患者被隨機(jī)接受或不接受血管成形術(shù)治療。隨訪2.5～7年，隨訪的中位數(shù)時(shí)間4.6年。5年隨訪快結(jié)束時(shí)，兩組中超過(guò)70％的病人都不再受心絞痛的折磨，而它是心肌血供受限最常見(jiàn)的癥狀。AmJCardiol.2007Jan15;99(2):208-12.NEngJ2007,3在穩(wěn)定型冠心病患者接收了最佳的藥物治療后，PCI手術(shù)不能降低患者死亡、心?；蚱渌饕难苁录娘L(fēng)險(xiǎn)。COURAGE試驗(yàn)結(jié)論：確定證據(jù)是否無(wú)偏的或無(wú)誤的結(jié)果是不是真實(shí)?結(jié)果是什么?這些結(jié)果能否應(yīng)用于我的病人?評(píng)閱證據(jù)(Appraise)COURAGE試驗(yàn)藥物治療組和PCI組是否隨機(jī)分組？是，COURAGE試驗(yàn)兩組病人的基線(xiàn)均衡1.隨機(jī)分配（Randomized)2.確立追蹤(Ascertainment)估計(jì)及分析療效是否包括了大部分病人？COURAGE試驗(yàn)隨訪結(jié)束時(shí)，藥物治療組和PCI組各有97和107人失訪（P=0.51)3.測(cè)量(Measurements)病人及醫(yī)生是否都不知道治療組別(盲法)？測(cè)量方法是否客觀及標(biāo)準(zhǔn)化？

COURAGE試驗(yàn)：有獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)小組；試驗(yàn)執(zhí)行委員會(huì)下的獨(dú)立數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)中心進(jìn)行數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)行盲法;終點(diǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn)化真實(shí)效應(yīng)(RealEffect)

意向治療分析(Intention-To-Treat,ITT)

COURAGE試驗(yàn)：如果病人在分配到手術(shù)組后，沒(méi)有手術(shù)前就已死亡，這個(gè)病人是否應(yīng)在最后分析中包括進(jìn)去？（是）一部分病人隨機(jī)分組后，最終做了搭橋手術(shù)，這部分病人的預(yù)后如何統(tǒng)計(jì)？（遵循ITT原則，按照最初分組的組別）原則：病人被隨機(jī)分配后，不論是退出、沒(méi)有接受治療或作交叉試驗(yàn)，都必須納入最初之組別進(jìn)行分析？COURAGE試驗(yàn)中，藥物治療組和PCI組最終做搭橋手術(shù)的例數(shù)是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異？是否由此造成結(jié)果的偏移？證據(jù)水平類(lèi)別證據(jù)來(lái)源A從多個(gè)設(shè)計(jì)很好的RCT通過(guò)meta分析獲得；或來(lái)自把握度很高的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)B至少有一項(xiàng)設(shè)計(jì)很好的RCT；或來(lái)自把握度低的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)C來(lái)自設(shè)計(jì)很好的非隨機(jī)對(duì)照、前后對(duì)照、隊(duì)列研究或配對(duì)的病例對(duì)照研究(半試驗(yàn)性)D來(lái)自設(shè)計(jì)很好的非試驗(yàn)性研究，如對(duì)比性和相關(guān)性描述性研究和病例分析E來(lái)自病例報(bào)告和臨床實(shí)例C類(lèi)，包括專(zhuān)家共識(shí)、病例研究或治療規(guī)范（小樣本研究、回顧性研究或注冊(cè)登記資料）(modifiedfromNHMRC)推薦級(jí)別分級(jí)證據(jù)來(lái)源臨床推薦IA類(lèi)證據(jù)或多個(gè)B、C、D類(lèi)證據(jù)，且結(jié)果均一致沒(méi)有禁忌證就可使用IIa來(lái)自B、C、D類(lèi)證據(jù)，結(jié)果基本一致;證據(jù)、觀點(diǎn)傾向于有用、有效在理由充分時(shí)可以使用，應(yīng)隨時(shí)注意新證據(jù)的發(fā)表IIb來(lái)自B、C、D類(lèi)證據(jù)，但結(jié)果不一致;有益、有用、有效性的證據(jù)、觀點(diǎn)不夠確定具有不確定性，可用可不用，但一般沒(méi)有不用的充分理由，就應(yīng)該使用III缺乏證據(jù)或證據(jù)甚少;有證據(jù)和（或）一般同意該治療無(wú)用、無(wú)效而對(duì)某些病人可能有害同CCOURAGE的證據(jù)級(jí)別如何？結(jié)果應(yīng)用于病人（Apply）我的病人是否與之相同？年齡（COURAGE試驗(yàn)中病人年齡比自己病人大還是?。?？同時(shí)伴隨情況：如有無(wú)伴發(fā)病，所服藥物依從性：是否會(huì)由于其他存在的原因使我的病人不可能依從此方案？其他相關(guān)因素？以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的

臨床實(shí)踐指南

(Evidence-basedClinicalPracticeGuideline)臨床實(shí)踐指南證據(jù)來(lái)源最新多中心RCT文章以RCT為基礎(chǔ)的系統(tǒng)綜述設(shè)計(jì)很好的非RCT文章納入專(zhuān)家意見(jiàn)并非所有臨床問(wèn)題都能收集到RCT和系統(tǒng)綜述2007慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南2007年3月公布的中國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷治療指南2006歐洲心臟病學(xué)會(huì)穩(wěn)定型心絞痛診治指南臨床情景:65歲男性，穩(wěn)定性心絞痛，PCI手術(shù)是否能夠預(yù)防心肌梗死發(fā)生，或減少死亡的危險(xiǎn)?實(shí)用性：參考國(guó)外現(xiàn)有的實(shí)踐指南時(shí)，要注意其質(zhì)量高低，要判斷其真實(shí)性、可靠性、合理性，不可一味“洋為中用”，要結(jié)合中國(guó)實(shí)際情況，如需要考慮政府政策、醫(yī)療保險(xiǎn)政策、病人接受能力、醫(yī)療機(jī)構(gòu)條件等從證據(jù)到臨床決策原始研究（RCT）系統(tǒng)綜述/Meta分析實(shí)踐指南臨床決策醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)病人的需要病人有否不能使用指南的理由RCT≠循證醫(yī)學(xué)

系統(tǒng)綜述≠循證醫(yī)學(xué)

meta-分析≠循證醫(yī)學(xué)病人的關(guān)心和環(huán)境結(jié)合臨床專(zhuān)業(yè)知識(shí)應(yīng)用最佳研究證據(jù)EBM

如果沒(méi)有最好、最新的證據(jù)，則我們可能采用過(guò)時(shí)或有害的治療診斷措施！循證醫(yī)學(xué)：應(yīng)用研究結(jié)果來(lái)幫助病人舉例2女性，66歲主訴：劍突下疼痛2小時(shí)問(wèn)題檢查？問(wèn)題診斷?第一步治療?最關(guān)鍵治療?ThinCapVulnerablePlaqueThrombusUnstable“ActiveVolcano”ThickCapCalcifiedPlaqueFlow-limitingLesionStableAngina“DormantVolcano”ClinicalPresentationsofCoronaryDiseaseSAPACSST-ElevationMyocardialInfarction(STEMI)現(xiàn)病史予阿司匹林300mg、波立維300mg口服，低分子肝素5000U入壺，建議轉(zhuǎn)院。AMI治療的關(guān)鍵：心肌再灌注治療時(shí)間就是心肌時(shí)間就是生命 盡早，充分，持續(xù)的開(kāi)通與梗死相關(guān)血管 ＰＣＩ 溶栓治療

CABGAMI溶栓治療的臨床試驗(yàn)

GISSI—意大利鏈激酶溶栓治療AMI研究ISIS-2—國(guó)際心肌梗塞存活研究-2ASSET—斯堪地那維亞早期溶栓治療AIMS—APSACI治療病死率研究ISAM—靜脈注射鏈激酶治療急性心梗TIMI10B—tPA溶栓試驗(yàn)：90分鐘TIMI3級(jí)63%TNK50mg—TNK溶栓試驗(yàn)：90分鐘TIMI3級(jí)66%

上述臨床試驗(yàn)證實(shí)治療組病死率較安慰劑組降低25-47%問(wèn)題PCIorTHROMBOLYSIS

GUSTO-Ⅱb試驗(yàn)——對(duì)比直接PCI與溶栓療效

觀察病例：1138例AMI患者；發(fā)病時(shí)間：<12小時(shí)；觀察終點(diǎn)：30天死亡、再梗、致殘性卒中的聯(lián)合發(fā)生率；結(jié)果：PCI組顯著低于溶栓組（P=0.033)；

SHOCK試驗(yàn)——302例AMI伴休克患者

觀察病例：介入治療組152例；溶栓治療組150例；觀察終點(diǎn)：30天、6個(gè)月及1年的病死率；結(jié)果：30天病死率兩組無(wú)顯著差異；

6個(gè)月及1年病死率介入組均顯著小于溶栓組；23個(gè)臨床試驗(yàn)薈萃分析結(jié)果

隨診4-6周時(shí)在病死率（無(wú)論是否合并休克）、非致死性心梗、卒中發(fā)生率及所有終點(diǎn)事件發(fā)生率方面，PCI顯著好于溶栓。PCI與溶栓相比，每1000個(gè)病人可以多挽救21條生命。

EvidenceforPrimaryPCIasTreatmentofChoiceforSTEMIACS

Summaryof23RandomizedTrials(n=7739)p=0.0003p<0.0001p=0.0004p<0.0001OR=0.57Keeley&GrinesLancet2003PCILyticRiskReductionDeath 28%Death/MI/CVA 43% PrimaryPCI:

ThePreferredReperfusionStrategy

下列情況首選溶栓如果發(fā)病小于3小時(shí)；介入治療有耽擱（導(dǎo)管室被占用，血管入路困難，缺乏熟練PCI操作相關(guān)人員）；介入治療時(shí)間耽擱，從就診到球囊擴(kuò)張時(shí)間超過(guò)90分鐘；

下列情況首選PCI有熟練的PCI操作相關(guān)人員；有心外科支持；病人從入院到進(jìn)行PCI時(shí)間<90分鐘；STEMI高危：伴心源性休克，Killip3級(jí)以上；有溶栓禁忌癥；癥狀發(fā)作3小時(shí)后；不能確定S