小兒肺高壓的診治進展培訓課件

小兒肺高壓的診治進展正常肺循環(huán)的壓力和阻力正常肺循環(huán)處于低壓低阻狀態(tài)，正常肺動脈收縮壓為15-30mmHg，平均壓為10-20mmHg，肺血管阻力<160dyn?s?cm-5（2Wood單位）。2小兒肺高壓的診治進展肺高壓的定義傳統(tǒng)定義：肺動脈收縮壓（systolicPulmonaryArterialPressure，sPAP）>30mmHg肺動脈平均壓（meanPulmonaryArterialPressure，mPAP）>20mmHg肺動脈舒張壓（diastolicPulmonaryArterialPressure，dPAP）>15mmHg3小兒肺高壓的診治進展肺高壓的定義WHO定義：mPAP在安靜狀態(tài)下>25mmHg，在活動時>30mmHg；如診斷為肺動脈高壓，則還需要：肺毛細血管楔壓（PulmonaryCapillaryWedgePressure，PCWP）≤15mmHg，以及肺血管阻力（PulmonaryVascularResistance，PVR）≥240dyn?s?cm-5。該定義適用于成人和兒童。兒科患者：肺動脈收縮壓與體循環(huán)收縮壓之比（Pp/Ps）>0.3。4小兒肺高壓的診治進展肺高壓的程度表達以sPAP評價：輕度：30mmHg<sPAP<40mmHg中度：40mmHg<sPAP<70mmHg重度：sPAP≥70mmHg以Pp/Ps評價：輕度：0.3<Pp/Ps<0.45中度：0.45<Pp/Ps<0.75重度：Pp/Ps>0.755小兒肺高壓的診治進展肺血管阻力（PVR）的評估肺小動脈阻力：能比較準確的反應肺血管阻力，是最常用的反映肺血管床狀況的參數。正常：47-160dyn?s?cm-5（0.6-2Wood單位）輕度升高：160-400dyn?s?cm-5（2-5Wood單位）中-重度升高：≥400dyn?s?cm-5（5Wood單位）6小兒肺高壓的診治進展肺血管阻力（PVR）的評估全肺阻力：也是反映肺血管阻力和肺血管床狀況的指標之一，未考慮肺毛細血管楔壓的高低，精確性不如肺小動脈阻力。正常：200-300dyn?s?cm-5（2.5-3.7Wood單位）輕度升高：300-440dyn?s?cm-5（3.7-5.5Wood單位）中-重度升高：≥450dyn?s?cm-5（5.6Wood單位）

7小兒肺高壓的診治進展肺血管阻力（PVR）的評估肺循環(huán)阻力與體循環(huán)阻力之比（Rp/Rs）：正常：Rp/Rs<0.25輕度升高：0.25<Rp/Rs<0.5中度升高：0.5<Rp/Rs<0.75重度升高：0.75<Rp/Rs<1.0極重度升高：Rp/Rs≥1.08小兒肺高壓的診治進展肺高壓的WHO分類1998年依云會議分類2003年威尼斯會議修改

9小兒肺高壓的診治進展肺高壓的WHO分類肺動脈高壓（PAH）左心疾病合并的PH肺部疾病和/或低氧血癥相關性PH慢性血栓栓塞性疾病相關性PH（CTEPH）其他10小兒肺高壓的診治進展肺動脈高壓（PAH）特發(fā)性PAH（IPAH）家族性PAH（FPAH）疾病相關性PAH（APAH）

1.結締組織病相關性PAH2.先天性體-肺分流性心臟病相關性PAH3.門靜脈高壓相關性PAH

4.HIV感染相關性PAH5.各種藥物或毒物相關性PAH6.其他疾病相關性PAH:甲狀腺疾病，糖原累積病，戈謝病，遺傳性出血性毛細血管擴張癥，血紅蛋白病，骨髓增生性疾病，脾切除后等嚴重肺靜脈或肺毛細血管疾病相關性PAH1.肺靜脈梗阻性疾?。≒VOD）

2.多發(fā)性肺毛細血管瘤?。≒CH）新生兒持續(xù)肺高壓（PPHN）11小兒肺高壓的診治進展左心疾病合并的PH

左心房或左心室疾病左側瓣膜性心臟病12小兒肺高壓的診治進展肺部疾病/低氧血癥相關性PH

慢性阻塞性肺疾病間質性肺疾病睡眠呼吸性疾病肺泡低通氣疾病長期高海拔暴露肺部發(fā)育異常13小兒肺高壓的診治進展其他

結節(jié)病朗格罕氏細胞組織細胞增多癥淋巴管瘤病肺血管受壓：腺病，腫瘤，纖維性縱隔炎等14小兒肺高壓的診治進展慢性肺血栓栓塞性疾病相關性PH（CTEPH）

近端肺動脈的血栓栓塞性梗阻遠端肺動脈的血栓栓塞性梗阻非血栓性肺栓塞：腫瘤，寄生蟲，異物等15小兒肺高壓的診治進展兒科肺高壓的病因分類新生兒期：新生兒持續(xù)肺動脈高壓（PPHN），呼吸窘迫綜合征（可發(fā)展為慢性肺疾?。腥?，結構疾?。ㄈ缦忍煨噪躔薜龋┫忍煨孕呐K病相關性肺高壓結締組織病相關性肺高壓

慢性缺氧相關性：囊性纖維化，高緯度結構相關性：脊柱側彎，氣道梗阻（扁桃體肥大，氣管狹窄）血管炎特發(fā)性肺高壓和家族性肺高壓16小兒肺高壓的診治進展可引起PH的先天性心臟病肺血增加的CHD：

1.體-肺分流性CHD：室間隔缺損（VSD），房間隔缺損（ASD），動脈導管未閉（PDA），房室隔缺損（AVSD），主肺動脈隔缺損（APW）等

2.不伴有右室流出道梗阻的發(fā)紺型CHD：伴有室間隔缺損的大動脈轉位（TGA/VSD），單心室（SV），永存動脈干（PTA）等17小兒肺高壓的診治進展可引起PH的先天性心臟病其他發(fā)紺型CHD

室間隔完整的大動脈轉位（TGA/IVS）肺動脈閉鎖伴室間隔缺損和巨大主肺側支血管所致（PA/VSD&MAPCAs）18小兒肺高壓的診治進展可引起PH的先天性心臟病引起肺靜脈壓力升高的CHD

二尖瓣狹窄（MS）主動脈瓣狹窄（AS）左心發(fā)育不良綜合征（HLHS）三房心主動脈縮窄（CoA）肺靜脈狹窄完全性肺靜脈異位連接（TAPVC）19小兒肺高壓的診治進展可引起PH的先天性心臟病肺動脈或肺靜脈畸形單側肺動脈起源于主動脈單側肺動脈缺如彎刀綜合征肺少血型CHD行體-肺分流術等姑息性手術后20小兒肺高壓的診治進展PAH發(fā)病機理及干涉靶點21小兒肺高壓的診治進展遺傳背景已發(fā)現(xiàn)某些遺傳背景與PH的發(fā)病相關:BMPR2（BoneMorphogeneticProteinReceptorII）

ALK-1（Activin-LikeKinasetype-1）

5-HTT（5-HydroxytryptamineTransporter）

22小兒肺高壓的診治進展分子和細胞機制前列環(huán)素（PGI2）途徑異常內皮素-1（ET-1）途徑異常一氧化氮（NO）途徑異常5-羥色胺（5-HT）途徑異常離子通道異常炎癥反應凝血功能紊亂內皮功能異常凋亡機制的改變23小兒肺高壓的診治進展肺高壓發(fā)病的“多次打擊”假說（multiplehithypothesis）

在原有的易感遺傳背景（一次打擊）下，產生新的基因突變或遺傳多態(tài)性，或受到某些疾病狀態(tài)或環(huán)境因素的干擾（二、三……次打擊），導致分子和細胞水平的表型改變，最終發(fā)生PH。

24小兒肺高壓的診治進展CHD相關性肺高壓的自然病程高肺血流量性肺高壓（動力性，功能性）高肺血管阻力性肺高壓（梗阻性，器質性）艾森曼格綜合征25小兒肺高壓的診治進展PH的病理學各種不同病因的肺高壓，其晚期病理學改變是相似的：內皮細胞增生導致新生內膜形成和叢樣病變；血管平滑肌細胞和成纖維細胞增生，動脈中層肥厚；最終肺小動脈管腔狹窄乃至閉塞——血管重構。

26小兒肺高壓的診治進展Heath&Edwards分級I級：中層肥厚II級：內膜增生III級：血管腔幾乎完全被增生的內膜所堵塞IV級：動脈擴張V級和VI級：動脈瘤樣形成及纖維素樣壞死27小兒肺高壓的診治進展Eisenmenger生理學

右向左分流

肺血管阻力PVR和肺動脈平均壓明顯升高

病理學表現(xiàn)與iPAH類似

運動耐量很差患者的1年、5年和10年生存率分別為8%、77%和58%2

1.BricknerME,NEJM2005;342(5):3402.OyaH,AmHeartJ.2002;143:739–744.28小兒肺高壓的診治進展在小肺動脈和細動脈中，中層肥厚、內膜細胞增生和纖維化導致管腔狹窄或閉塞。進一步發(fā)展成為不可逆的叢樣病變和纖維樣壞死，這和特發(fā)性肺動脈高壓病理表現(xiàn)是相同的。

BricknerME.NEJM2000;342:334

Eisenmenger病理學29小兒肺高壓的診治進展PH的臨床表現(xiàn)

癥狀：PH本身沒有特異性的癥狀。氣促是最常見的癥狀，而不合并與氣促程度相一致的心臟或肺部疾病?；顒幽芰ο陆怠⑿赝?、疲乏、腹脹、暈厥等也是常見的癥狀。

PH病因相關性的癥狀。體征：右心隆起，P2亢進，三尖瓣區(qū)全收縮期雜音，肺動脈瓣區(qū)舒張期雜音，重癥患者可聽到肺動脈喀喇音和第二心音寬分裂；右心室第三心音，頸靜脈擴張，肝大，全身浮腫，腹水，肢端循環(huán)不良等右心功能不全表現(xiàn)；中心性紫紺等。30小兒肺高壓的診治進展WHO功能分級（FC）I級：PH患者沒有體力活動的限制，日常體力活動不會引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥前兆II級：體力活動輕度受限的PH患者，休息時沒有不適，日常體力活動會引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥前兆III級：體力活動明顯受限的PH患者，休息時沒有不適，低于日常量的體力活動會引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥前兆IV級：患者不能完成任何體力活動，休息時有呼吸困難、疲乏以及右心衰竭的征象，任何程度的體力活動都會癥狀加重

31小兒肺高壓的診治進展活動耐量評估6分鐘步行距離（6MWD）測定32小兒肺高壓的診治進展PH的輔助檢查胸部X線片ECG多普勒超聲心動圖心導管檢查及心血管造影急性肺血管反應試驗各種病因的鑒別診斷：肺功能，血氣分析，肝功能，肝炎標志物，凝血功能，免疫指標，HIV，肺核素掃描，腹部超聲，胸部CT/MRI……

33小兒肺高壓的診治進展胸部X線片表現(xiàn)心腔增大肺動脈段增寬肺野低灌注表現(xiàn)肺間質改變34小兒肺高壓的診治進展ECG右房、右室肥大表現(xiàn)35小兒肺高壓的診治進展多普勒超聲心動圖最有價值的無創(chuàng)性檢查手段PH表現(xiàn)：右房、右室增大主肺動脈擴張三尖瓣返流肺動脈瓣返流可通過三尖瓣返流等估測肺動脈收縮壓36小兒肺高壓的診治進展心導管檢查及心血管造影右心導管檢查是診斷PH的金標準，PCWP的測定可以排除肺靜脈梗阻性疾病，可確定心血管系統(tǒng)的解剖異常，并可以通過血流動力學資料的獲取評估肺血管阻力的高低。肺小動脈楔入造影有助于評價肺血管床的病變程度。肺小動脈迂曲、變細、數量減少、肺毛細血管充盈速度及排空速度減慢，可見到“殘根征”或“鼠尾征”，均是肺血管床晚期病變的特征。37小兒肺高壓的診治進展急性肺血管反應試驗應用短效血管擴張藥物來檢驗肺血管的“反應性”。試驗藥物：酚妥拉明，妥拉唑林，異丙腎上腺素，一氧化氮，腺甘，前列環(huán)素及其衍生物等

“反應陽性”的標準：mPAP和PVR下降而心輸出量增加或不變。意義：急性血管反應試驗對預后判斷和治療選擇具有指導作用?！俺掷m(xù)反應陽性”患者對鈣拮抗劑治療反應良好，預后佳。38小兒肺高壓的診治進展治療病因治療

生活方式的改變常規(guī)治療靶向特異性治療39小兒肺高壓的診治進展病因治療小兒最常見的PH是先天性心臟病相關性PH，早期手術矯治解剖畸形是避免肺血管床發(fā)生不可逆病變的根本方法。

其他病因治療40小兒肺高壓的診治進展生活方式的改變可耐受的輕度有氧運動避免暴露于高緯度環(huán)境低鹽膳食避免感染主動免疫避免懷孕、分娩仔細衡量擇期手術的風險和受益41小兒肺高壓的診治進展常規(guī)治療對癥支持治療正性肌力藥物血管擴張藥物利尿藥：右心衰時減少容量負荷吸氧：減少缺氧性肺血管收縮，維持SaO2>90%鈣拮抗劑抗凝42小兒肺高壓的診治進展正性肌力藥物：洋地黃類循證依據：在17名肺動脈高壓伴右心衰竭患者中進行的非對照性單劑量研究，發(fā)現(xiàn)心輸出量輕度改善；根據慢性心力衰竭患者洋地黃研究的觀察結果推斷

43小兒肺高壓的診治進展利尿藥常用袢利尿劑（速尿）和醛固酮拮抗劑（安體舒通）適應證：PH合并右心衰時減少容量負荷循證依據：沒有對照研究數據；從慢性心力衰竭患者的觀察中推斷。

44小兒肺高壓的診治進展吸氧：維持SaO2>90%循證依據：沒有對照研究數據肺動脈高壓不是一種肺實質性疾病，而是由于肺臟的血液灌注減少導致癥狀產生，補充氧氣對于肺動脈高壓患者的氧飽和度影響非常?。êＦ矫妫?，但對于居住在海拔較高地方的人群可能有一定幫助減少缺氧性肺血管收縮幫助緩解癥狀，尤其是對于疾病晚期患者45小兒肺高壓的診治進展鈣拮抗劑適應證：急性血管反應試驗陽性的患者

可選藥物：長效硝苯地平、地爾硫卓、氨氯地平等，維拉帕米由于具有較強的負性肌力作用而不推薦使用

作用機制:抑制Ca2+內流入血管平滑肌細胞，導致肺動脈血管舒張；必須有可作用的平滑肌細胞(“可擴張的”)；不清楚在PH中有無疾病修正作用

劑量：大劑量，逐步個體化加量（>>心絞痛的劑量），可能增加不良反應的風險(肺水腫,系統(tǒng)性低血壓,右心室衰竭)

循證依據：2個非對照研究，1個回顧性研究

46小兒肺高壓的診治進展抗凝治療推薦藥物：華法林作用機制：抑制維生素K依賴性凝血因子的合成，也可能有直接的抗血小板作用，可防止已經存在肺臟小動脈中的血栓形成或擴大，對已經形成的血栓的溶解沒有直接作用，也不會逆轉已經存在的損傷。

治療目標：INR2.0-2.5副反應：出血循證依據：華法林改善IPAH患者的生存率（小規(guī)模、非控制的前瞻性和回顧性研究）47小兒肺高壓的診治進展靶向特異性治療

NOPDE-5抑制劑PGI2及其衍生物內皮素受體拮抗劑（Endothelin-1ReceptorAntagonist，ETRA）48小兒肺高壓的診治進展NO吸入途徑給藥劑量易掌控在IPAH和CHD相關PH，吸入NO改善氣體交換，選擇性降低肺血管阻力長期給藥：負反饋引起NO耐受，撤藥反應49小兒肺高壓的診治進展PDE-5抑制劑—西地那非（sildenafil）優(yōu)點：擴張肺血管，不增加PCWP；增強吸入性NO的效果；NO撤藥過程中預防PH反跳缺點：有下調效應，長期使用尚待評估副反應：頭痛、面色潮紅、消化不良、鼻出血循證依據：SUPER試驗

50小兒肺高壓的診治進展SUPER試驗SildenafilUseinPulmonaryHypertension隨機雙盲安慰劑控制對象：IPAH,CTD相關PAH,CHD術后的PAH時間：12周劑量：20-80mgtid結論：改善6MWD、FC、血流動力學51小兒肺高壓的診治進展依前列醇與NO有協(xié)同效應，NO無效時可能有效可應用于NO撤藥過程中給藥方法：中心靜脈置管持續(xù)給藥劑量：起始2ng/kg/min,逐漸增加至25-40ng/kg/min副反應：面色潮紅、惡心腹瀉、皮疹、頭痛、下頜痛、骨骼肌肉痛53小兒肺高壓的診治進展依前列醇的循證依據IPAH：開放標簽、隨機試驗改善FC、6MWD、血流動力學、生存率CTD相關性PAH：多中心、開放標簽、隨機試驗顯著改善6MWD和血流動力學，不增加死亡率CHD、HIV、門脈高壓相關性PAH：觀察性研究54小兒肺高壓的診治進展貝前列素口服前列環(huán)素衍生物循證依據：隨機、雙盲、安慰劑控制試驗3-6個月改善6MWD，9-12個月無明顯改善55小兒肺高壓的診治進展曲前列素給藥途徑：皮下注射、靜脈注射副反應：注射部位疼痛或紅斑、頭痛、惡心、腹瀉56小兒肺高壓的診治進展曲前列素的循證依據12周多中心、隨機、安慰劑控制試驗對象：IPAH、CTD或CHD相關性PAH

輕度增加6MWD，劑量相關性另一項開放標簽的研究改善6MWD和血流動力學(mPAP,PVR,CI)57小兒肺高壓的診治進展伊洛前列素吸入途徑給藥每天給藥6-9次副反應：咳嗽、面色潮紅、頭痛、下頜痛長期應用效果尚不確切單藥治療下，IPAH患者1、2、3年無病存活率分別為53、29、20%58小兒肺高壓的診治進展伊洛前列素的循證依據多中心、隨機、安慰劑控制的試驗（AIR）時間：12周對象：IPAH，CTD、食欲抑制劑或無法手術的慢性肺血栓栓塞癥相關性PH結論：改善6MWD和FC，不伴有臨床狀況的惡化59小兒肺高壓的診治進展ETRA非選擇性ETRA：波生坦（bosentan）選擇性ETRA：