前列地爾注射液在心血管疾病的應(yīng)用

前列地爾注射液在心血管疾病的應(yīng)用第1頁/共32頁凱時(shí)治療糖尿病心肌病第2頁/共32頁中國(guó)心臟調(diào)查:

超過3/4冠心病患者合并高血糖77%EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.第3頁/共32頁糖尿病心肌病臨床發(fā)生率達(dá)75%AmJCardiol,2004,93:870-875糖尿病心肌病是糖尿病常見并發(fā)癥，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，其臨床發(fā)生率達(dá)75%Conventional：EA二尖瓣速率,減速時(shí)間,等容舒張時(shí)間;FPV：流體傳播速度VAL：瓦爾薩爾瓦動(dòng)作使二尖瓣E/A比與基線比>40%TDI：組織多普勒顯像第4頁/共32頁糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制1.心肌細(xì)胞代謝紊亂糖尿病患者的收縮蛋白或鈣調(diào)節(jié)蛋白經(jīng)蛋白激酶c(pk-c)和一氧化氮(no)等第二信使介導(dǎo)發(fā)生糖基化，導(dǎo)致其功能異常。2.心肌細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷心肌細(xì)胞外葡萄糖水平的升高直接引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的改變?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)2型糖尿病的心肌細(xì)胞鈉鈣交換受抑制，而肌漿網(wǎng)ca泵正常，使逐漸ca濃聚于肌漿網(wǎng)。ca超負(fù)荷的心肌肌漿網(wǎng)，可增加自發(fā)性ca的釋放，心肌舒張時(shí)張力增高，心臟的順應(yīng)性下降。3.冠狀動(dòng)脈的微血管病變糖尿病患者心肌存在彌漫性心肌壁內(nèi)小血管病變。4.心肌間質(zhì)纖維化是由于糖尿病病程較久由糖基化的膠原沉積所致。第5頁/共32頁糖尿病性心肌病微血管病變明顯微血管病變明顯：血管基膜增厚，心肌間質(zhì)pas陽性物質(zhì)沉積糖尿病性心肌病原發(fā)性心肌病

不一定有微血管病變第6頁/共32頁凱時(shí)?靶向改善微循環(huán)，

有效保護(hù)細(xì)胞和臟器1、靶向擴(kuò)張病變血管2、抑制血小板聚集3、改善紅細(xì)胞變形靶向改善微循環(huán)障礙有效保護(hù)細(xì)胞和臟器4、抑制氧自由基5、膜穩(wěn)定與保護(hù)6、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞第7頁/共32頁凱時(shí)靶向聚集于病變血管A.動(dòng)脈硬化大鼠的血管壁B.正常大鼠的血管壁動(dòng)脈硬化處可見大量熒光標(biāo)記脂微球沉積5.名倉(cāng)一晶.正常血管未見脂微球沉積左側(cè)為大鼠動(dòng)脈硬化血管橫斷面，動(dòng)脈硬化處可見大量熒光標(biāo)記脂微球沉積，以膜融合和內(nèi)吞方式緩慢、有序地進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，發(fā)揮其藥理作用右側(cè)為大鼠正常血管，當(dāng)脂微球通過正常血管時(shí)，血管壁未見脂微球沉積第8頁/共32頁凱時(shí)增加紅細(xì)胞膜

流動(dòng)性，改善微循環(huán)5-氮氧自由基硬脂酸對(duì)照組

凱時(shí)*P<0.05KazushiTsudaa,etal.JHypertens1999,17:201±210.凱時(shí)可顯著降低紅細(xì)胞膜的5-氮氧硬脂酸，增加紅細(xì)胞膜流動(dòng)性及變形能力，改善微循環(huán)。5-氮氧自由基硬脂酸代表膜表層運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，參數(shù)值越小，膜流動(dòng)性越大53例冠心病合并糖尿病患者分為凱時(shí)組和對(duì)照組。凱時(shí)顯著增加紅細(xì)胞變形指數(shù)（p<0.05）*第9頁/共32頁凱時(shí)保護(hù)血管內(nèi)皮康健強(qiáng).中華綜合醫(yī)學(xué).2002,3:587-588凱時(shí)有效降低ET-1含量凱時(shí)有效增加NO含量60名不穩(wěn)定心絞痛患者隨機(jī)分為凱時(shí)和對(duì)照組（兩組常規(guī)治療相同）。凱時(shí)有效增加NO含量而降低ET-1含量，顯示凱時(shí)保護(hù)血管內(nèi)皮作用***：P<0.01*：P<0.01第10頁/共32頁凱時(shí)顯著改善糖尿病

心肌病患者心臟功能江蘇醫(yī)藥雜志2001年9月第27卷第9期P<0.05P<0.001P<0.001第11頁/共32頁凱時(shí)對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的保護(hù)第12頁/共32頁六成以上糖尿病患者伴發(fā)神經(jīng)病變2008年中國(guó)糖尿病防治指南中國(guó)糖尿病防治指南2008指出，糖尿病微血管并發(fā)癥患病率都很高，特別是神經(jīng)病變，高達(dá)60.3%，居所有并發(fā)癥之首。第13頁/共32頁糖尿病患者無痛性心梗

發(fā)生率顯著升高非糖尿病組與糖尿病組患者無痛性MI發(fā)生率Heart2001;85:463–469無痛性MI發(fā)生率6%~15%32%~42%第14頁/共32頁究其原因糖尿病感覺神經(jīng)病變妨礙對(duì)疼痛的感知糖尿病自主神經(jīng)病變使心臟病情惡化甚至增加猝死的風(fēng)險(xiǎn)AdamDTimmis,etal.Heart2001;85:463–469第15頁/共32頁ADA指南提示：

血管擴(kuò)張劑改善神經(jīng)病變是有效的DiabetesCare，2005，28：956-62．根據(jù)微血管因素導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血缺氧機(jī)制，微血管擴(kuò)張劑是有效的根據(jù)其他機(jī)制研發(fā)的藥物，基本都是無效的第16頁/共32頁中國(guó)指南推薦糖尿病神經(jīng)病變

可使用前列腺素E脂質(zhì)體改善微循環(huán)治療2008年中國(guó)糖尿病防治指南中國(guó)糖尿病防治指南推薦：糖尿病神經(jīng)病變可使用前列腺素E2脂質(zhì)體改善微循環(huán)治療第17頁/共32頁前列腺素E1治療糖尿病

周圍神經(jīng)病變Meta分析目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的療效與安全性。方法：收集以PGE1為干預(yù)措施治療DPN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量并提取有效數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入了31個(gè)RCT，包括2497例DPN患者。李亞等前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評(píng)價(jià)ChinJEvid-basedMed,2006,Vol.6(6):404-16第18頁/共32頁凱時(shí)顯著改善DPN癥狀及體征

優(yōu)于B族維生素李亞等前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評(píng)價(jià)ChinJEvid-basedMed,2006,Vol.6(6):404-16第19頁/共32頁凱時(shí)顯著改善DPN神經(jīng)傳導(dǎo)速度

優(yōu)于其他改善微循環(huán)的藥物李亞等前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評(píng)價(jià)ChinJEvid-basedMed,2006,Vol.6(6):404-16第20頁/共32頁凱時(shí)在X綜合征中的應(yīng)用3第21頁/共32頁X綜合征——微血管性心絞痛1985年，CannonR.O.等將有胸痛癥狀、冠狀動(dòng)脈造影正常而冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備降低的患者稱為“微血管性心絞痛”，指出其病變部位位于微血管。Circulation1985;71:218-26.RichardO.Cannon,III,MD

NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,NIH

Bethesda,Maryland第22頁/共32頁X綜合征：具有多種病理因素的疾病InternationalJournalofCardiology142(2010)113–119心肌缺血糖尿病高血壓氧化應(yīng)激胰島素抵抗炎癥微血管功能障礙X綜合征心肌缺血雌激素缺乏內(nèi)皮功能障礙血管舒張功能障礙血管收縮增加異常疼痛第23頁/共32頁研究證實(shí)：

X綜合征確屬微血管發(fā)生損害毛細(xì)血管密度（n/mm2）X綜合征患者毛細(xì)血管密度下降30名X綜合征與30名健康對(duì)照（兩組在年齡、性別、BMI、血壓、血糖、吸煙等方面具有可比性）。外周電視毛細(xì)血管鏡下觀察的變化：Nutrition,Metabolism&CardiovascularDiseases(2005)15,56e64X綜合征患者毛細(xì)血管形態(tài)改變毛細(xì)血管萎縮毛細(xì)血管分布異常毛細(xì)血管異常量化比例無血管區(qū)域毛細(xì)血管肥大毛細(xì)血管壁牙齒狀外觀沉積瘀點(diǎn)毛細(xì)血管外水腫第24頁/共32頁絕經(jīng)后女性——X綜合征易發(fā)人群絕經(jīng)后女性其余JAmCoilCardiol1995;25:807-14女性男性英國(guó)JUANCARLOSKASKI博士等對(duì)99例X綜合征患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)：女性發(fā)生率高于男性絕經(jīng)后女性發(fā)生率更高第25頁/共32頁凱時(shí)降低X綜合征患者血漿內(nèi)皮素凱時(shí)對(duì)X綜合征患者ET的作用P<0.05《武警醫(yī)學(xué)》2000年第11卷第4期第26頁/共32頁凱時(shí)治療X綜合征的國(guó)內(nèi)大樣本研究入選患者：2009年1月-2010年8月心內(nèi)科門診及住院X綜合征患者450例研究性質(zhì)：隨機(jī)、對(duì)照研究研究設(shè)計(jì)：治療組：凱時(shí)+鹽酸地爾硫卓片組(n=225)對(duì)照組：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢?鹽酸地爾硫卓片組(n=225)藥物與臨床2010年12月第17卷第35期第27頁/共32頁凱時(shí)改善X綜合征患者心絞痛癥狀藥物與臨床2010年12月第17卷第35期患者心絞痛發(fā)作頻率比較凱時(shí)+地爾硫卓組單硝酸異山梨酯+地爾硫卓凱時(shí)+地爾硫卓組單硝酸異山梨酯+地爾硫卓P<0.01P<0.01P<0.05P<0.01P<0.01P<0.05患者心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較心絞痛發(fā)作頻率(次\周）心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間(分鐘）第28頁/共32頁凱時(shí)顯著提高患者心電圖療效藥物與臨床2010年12月第17卷第35期兩組患者心電圖療效比較P<