化學(xué)制藥的工藝研究

化學(xué)制藥的工藝研究第1頁(yè)/共62頁(yè)概述

one-potreaction(一勺燴）——多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)合并成一個(gè)合成工序的生產(chǎn)工藝。也稱(chēng)一鍋法。將多步反應(yīng)或者多步操作置于一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)進(jìn)行，無(wú)需再分離中間產(chǎn)物。因而具有高效、高選擇性、操作條件溫和等特點(diǎn)?；瘜W(xué)制藥的工藝研究

后處理—包括產(chǎn)物的分離、精制。它是藥物工藝研究的重要組成部分，只有經(jīng)過(guò)后處理才能最終得到符合質(zhì)量規(guī)格的藥物。影響制藥工藝水平的反應(yīng)條件和影響因素概括為七個(gè)方面。P29第2頁(yè)/共62頁(yè)現(xiàn)代有機(jī)合成的特點(diǎn)反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)能在中性、常溫和常壓下進(jìn)行高選擇性（立體、對(duì)應(yīng)體）需要少量的催化劑（1%）無(wú)“三廢”或少“三廢”概述化學(xué)制藥的工藝研究第3頁(yè)/共62頁(yè)第三章化學(xué)制藥的工藝研究第一節(jié)概述第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑第四節(jié)反應(yīng)溫度和壓力第五節(jié)催化劑第六節(jié)藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗(yàn)濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究第4頁(yè)/共62頁(yè)

定義

1.分類(lèi)

2.配料比

3.第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究第5頁(yè)/共62頁(yè)化學(xué)制藥的工藝研究基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱(chēng)為基元反應(yīng)。非基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過(guò)若干步，即若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)，稱(chēng)為非基元反應(yīng)。

定義濃度與配料比第6頁(yè)/共62頁(yè)化學(xué)制藥的工藝研究濃度與配料比

伯鹵代烷的水解：

對(duì)于任何基元反應(yīng)，反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度的乘積成正比。第7頁(yè)/共62頁(yè)

基元反應(yīng)

非基元反應(yīng)

簡(jiǎn)單反應(yīng)—由一個(gè)基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱(chēng)為簡(jiǎn)單反應(yīng)。如單分子、雙分子、零級(jí)反應(yīng)。

復(fù)雜反應(yīng)—兩個(gè)以上基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱(chēng)為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等。濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究第8頁(yè)/共62頁(yè)濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究質(zhì)量作用定律—當(dāng)溫度不變時(shí)，反應(yīng)的瞬間反應(yīng)速度與直接參與反應(yīng)的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。例如：第9頁(yè)/共62頁(yè)分類(lèi)（從反應(yīng)機(jī)理）

單分子反應(yīng)雙分子反應(yīng)零級(jí)反應(yīng)可逆反應(yīng)平行反應(yīng)濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究第10頁(yè)/共62頁(yè)

單分子反應(yīng)在一基元反應(yīng)過(guò)程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱(chēng)為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究第11頁(yè)/共62頁(yè)

雙分子反應(yīng)兩分子碰撞時(shí)相互作用而發(fā)生的反應(yīng)稱(chēng)為雙分子反應(yīng)，也即二級(jí)反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物的乘積（相當(dāng)于二次方）成正比。加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等；某些光化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究第12頁(yè)/共62頁(yè)

零級(jí)反應(yīng)

反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而僅受其它因素影響的反應(yīng)為零級(jí)反應(yīng)，其反應(yīng)速度為常數(shù)。濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究如光化學(xué)反應(yīng)、電解反應(yīng)第13頁(yè)/共62頁(yè)正反應(yīng)速度=K1[CA-x].[CB-x]逆反應(yīng)速度=K2x2總反應(yīng)速度=？特點(diǎn)：正反應(yīng)速度隨著時(shí)間逐漸減小，逆反應(yīng)速度逐漸增大，直到兩個(gè)反應(yīng)速度相等。利用影響化學(xué)平衡移動(dòng)的因素，使得化學(xué)反應(yīng)向有利于生產(chǎn)需要的方向移動(dòng)。如何調(diào)整這類(lèi)反應(yīng)？

可逆反應(yīng)濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究第14頁(yè)/共62頁(yè)可逆反應(yīng)濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究各純組分沸點(diǎn)，℃三元共沸點(diǎn)，℃共沸物組成，wt%乙醇水乙酸乙酯乙醇水乙酸乙酯78.310077.1570.238.49.082.6第15頁(yè)/共62頁(yè)ClClNO2ClNO2+HNO3++H2OH2Ok1k2平行反應(yīng)平行反應(yīng)—一反應(yīng)系統(tǒng)中同時(shí)進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將需要的反應(yīng)稱(chēng)為主反應(yīng)，其余稱(chēng)為副反應(yīng)。競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究第16頁(yè)/共62頁(yè)平行反應(yīng)濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反應(yīng)t時(shí)后，生成鄰位和對(duì)位硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分別為dx/dt，dy/dt第17頁(yè)/共62頁(yè)平行反應(yīng)濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究一般情況下，反應(yīng)物濃度↗，反應(yīng)速率↗，設(shè)備能力↗，溶劑用量↘；副反應(yīng)速率↗。第18頁(yè)/共62頁(yè)

反應(yīng)配料比配料比主要根據(jù)反應(yīng)過(guò)程的類(lèi)型來(lái)考慮：可逆反應(yīng)可采取增加反應(yīng)物之一點(diǎn)濃度（即增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時(shí)，則增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時(shí)單耗較低的要求。濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究第19頁(yè)/共62頁(yè)對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取決于反應(yīng)液中氯磺酸與硫酸兩者的比例關(guān)系。濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究第20頁(yè)/共62頁(yè)配料比主要根據(jù)反應(yīng)過(guò)程的類(lèi)型來(lái)考慮：

可逆反應(yīng)當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時(shí)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。

催眠藥苯巴比妥的合成中：濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究第21頁(yè)/共62頁(yè)配料比主要根據(jù)反應(yīng)過(guò)程的類(lèi)型來(lái)考慮：

可逆反應(yīng)當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時(shí)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)物用量，以增加主反應(yīng)當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)力。如：氟哌啶醇中間體4-對(duì)氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶：濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究第22頁(yè)/共62頁(yè)配料比主要根據(jù)反應(yīng)過(guò)程的類(lèi)型來(lái)考慮：可逆反應(yīng)當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時(shí)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)當(dāng)配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度，停下來(lái)。如乙苯是在三氯化鋁催化下，將乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供電性能，使苯環(huán)更為活潑，極易繼續(xù)引入第二個(gè)乙基。濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究第23頁(yè)/共62頁(yè)控制乙烯與苯的摩爾比，過(guò)量苯可以循環(huán)套用工業(yè)上，乙烯：苯＝0.4：1.0濃度與配料比化學(xué)制藥的工藝研究第24頁(yè)/共62頁(yè)第三章化學(xué)制藥的工藝研究第一節(jié)概述第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑第四節(jié)反應(yīng)溫度和壓力第五節(jié)催化劑第六節(jié)藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗(yàn)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑化學(xué)制藥的工藝研究第25頁(yè)/共62頁(yè)溶劑使反應(yīng)分子能夠分布均勻、增加分子間碰撞和接觸的機(jī)會(huì)、有利于傳熱和散熱。不能與反應(yīng)物或生成物反應(yīng)，必須是不活潑的。

反應(yīng)溶劑的選擇的作用和選擇

有機(jī)反應(yīng)按其反應(yīng)機(jī)理可分為兩大類(lèi)：游離基反應(yīng)；離子型反應(yīng)。在游離基反應(yīng)中，溶劑對(duì)反應(yīng)并無(wú)顯著影響；在離子型反應(yīng)中，溶劑對(duì)反應(yīng)影響是很大。強(qiáng)酸鹽酸，它們?cè)诩状贾械馁|(zhì)子化作用首先被溶劑分子所破壞而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“強(qiáng)度”將集中作用在反應(yīng)物上，因而得到加強(qiáng)，導(dǎo)致更快的甚至不同的反應(yīng)。

1.溶劑對(duì)反應(yīng)速度的影響反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑化學(xué)制藥的工藝研究第26頁(yè)/共62頁(yè)

2.溶劑對(duì)反應(yīng)的影響例甲苯與溴進(jìn)行溴化時(shí)，取代反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來(lái)控制。CH3CH2BrCH3BrCH3Br+Br2+98%C6H5NO2CS285.2%反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑化學(xué)制藥的工藝研究第27頁(yè)/共62頁(yè)

3.溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響由于溶劑極性不同，有的反應(yīng)產(chǎn)物中順?lè)串悩?gòu)體的比例不同。Wittig試劑與醛類(lèi)和不對(duì)稱(chēng)酮類(lèi)反應(yīng)時(shí)，得到的烯烴是一對(duì)順?lè)串悩?gòu)體。C6H5HC2H5HC6H5HHC2H5C6H5CHO+(C6H5)3P=CHCH2CH3+

以前認(rèn)為產(chǎn)品的立體構(gòu)型是無(wú)法控制的，因而，只能得到順?lè)串悩?gòu)體混合物?？刂品磻?yīng)的溶劑和溫度可以使某種構(gòu)型的產(chǎn)物成為主要的。研究表明，當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進(jìn)行時(shí)，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進(jìn)行時(shí)則有利于順式異構(gòu)體的生成。反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑化學(xué)制藥的工藝研究第28頁(yè)/共62頁(yè)

4.溶劑極性對(duì)化學(xué)反應(yīng)平衡的影響溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。ORRHOOCH2ORROHCHORRBAC在溶液中，開(kāi)鏈1，3－二羰基化合物實(shí)際上完全烯醇式為順式－烯醇式B，這種形式可以通過(guò)分子內(nèi)氫鍵而穩(wěn)定化。反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑化學(xué)制藥的工藝研究第29頁(yè)/共62頁(yè)

重結(jié)晶溶劑的選擇1.重結(jié)晶的目的固體有機(jī)物在溶劑中的溶解度與溫度有密切關(guān)系。一般隨溫度的升高溶解度增大。重結(jié)晶就是利用固體有機(jī)物的這一特性。若把固體有機(jī)物溶解在熱的溶劑中使之飽和，冷卻時(shí)由于溶解降低，溶液變成過(guò)飽和而又重新析出晶體。利用溶劑對(duì)被提純物質(zhì)及雜質(zhì)的溶解度不同，使被提純物質(zhì)從過(guò)飽和溶液中析出，讓雜質(zhì)全部或大部分留在溶液中，從而達(dá)到提純的目的。如果固體有機(jī)物中所含雜質(zhì)較多或要求更高的純度，可多次重復(fù)此操作，使產(chǎn)品達(dá)到所要求的純度，此法稱(chēng)之為多次重結(jié)晶。反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑化學(xué)制藥的工藝研究第30頁(yè)/共62頁(yè)

重結(jié)晶溶劑的選擇2.溶劑的性質(zhì)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑化學(xué)制藥的工藝研究水﹥甲醇﹥乙醇﹥異丙醇﹥丙酮﹥乙酸乙酯﹥氯仿﹥冰醋酸﹥

二氧六環(huán)﹥四氯化碳﹥苯﹥石油醚等。第31頁(yè)/共62頁(yè)3.理想溶劑的選擇

不與被提純物質(zhì)起化學(xué)反應(yīng)

在較高溫度時(shí)能溶解多量的被提純物質(zhì)而在室溫或更低溫度時(shí)只能溶解很少量；室溫下微溶、接近溶劑沸點(diǎn)時(shí)易溶

對(duì)雜質(zhì)的溶解度非常大或非常小，前一種情況雜質(zhì)留于母液內(nèi)，后一種情況趁熱過(guò)濾時(shí)雜質(zhì)被濾除反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑化學(xué)制藥的工藝研究第32頁(yè)/共62頁(yè)3.理想溶劑的選擇

溶劑的沸點(diǎn)不宜太低，也不宜過(guò)高。溶劑沸點(diǎn)過(guò)低時(shí)制成溶液和冷卻結(jié)晶兩步操作溫差小，固體物溶解度改變不大，影響收率，而且低沸點(diǎn)溶劑操作也不方便。溶劑沸點(diǎn)過(guò)高，附著于晶體表面的溶劑不易除去。能給出較好的結(jié)晶。反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑化學(xué)制藥的工藝研究在幾種溶劑都適用時(shí)，則應(yīng)根據(jù)結(jié)晶的回收率、操作的難易、溶劑的毒性大小及是否易燃、價(jià)格高低等擇優(yōu)選用第33頁(yè)/共62頁(yè)

4、生產(chǎn)上溶劑的選擇

篩選法：少量結(jié)晶+多種溶劑按藥典測(cè)定溶解度反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑化學(xué)制藥的工藝研究第34頁(yè)/共62頁(yè)第三章化學(xué)制藥的工藝研究第一節(jié)概述第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑第四節(jié)反應(yīng)溫度和壓力第五節(jié)催化劑第六節(jié)藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗(yàn)反應(yīng)溫度和壓力化學(xué)制藥的工藝研究第35頁(yè)/共62頁(yè)一.常用介質(zhì)的溫度范圍冰/水0℃冰/鹽-10～-5℃干冰/丙酮-60～-50℃液氮-196～-190℃蒸氣浴100℃油浴～300℃反應(yīng)溫度和壓力化學(xué)制藥的工藝研究第36頁(yè)/共62頁(yè)二.反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響多數(shù)符合范特霍夫規(guī)則：阿累尼烏斯反應(yīng)速率方程：

K=Ae-E/RT溫度和化學(xué)平衡的關(guān)系：㏒K=-△H/(2.303RT)+C反應(yīng)溫度和壓力化學(xué)制藥的工藝研究第37頁(yè)/共62頁(yè)四種類(lèi)型：（1）一般反應(yīng)：（2）爆炸反應(yīng)反應(yīng)速率k與溫度t是指數(shù)關(guān)系可用阿累尼烏斯方程計(jì)算反應(yīng)溫度和壓力化學(xué)制藥的工藝研究第38頁(yè)/共62頁(yè)（3）催化加氫或酶催化反應(yīng)（4）特殊反應(yīng)反應(yīng)溫度和壓力化學(xué)制藥的工藝研究第39頁(yè)/共62頁(yè)三.反應(yīng)壓力反應(yīng)溫度和壓力化學(xué)制藥的工藝研究1、壓力影響化學(xué)平衡；2、加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑表面的濃度，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行；3、加壓可提高反應(yīng)物或溶劑的沸點(diǎn)，提高反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)時(shí)間。第40頁(yè)/共62頁(yè)第三章化學(xué)制藥的工藝研究第一節(jié)概述第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑第四節(jié)反應(yīng)溫度和壓力第五節(jié)催化劑第六節(jié)藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗(yàn)催化劑化學(xué)制藥的工藝研究第41頁(yè)/共62頁(yè)一.催化劑與催化作用某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度，而本身在化學(xué)反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)沒(méi)有變化，這種物質(zhì)稱(chēng)之為催化劑。正催化負(fù)催化自動(dòng)催化C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃催化劑能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度。催化劑具有特殊的選擇性。不同類(lèi)型的化學(xué)反應(yīng)，有各自適宜的催化劑；對(duì)于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。

1.催化劑作用機(jī)理：催化劑化學(xué)制藥的工藝研究第42頁(yè)/共62頁(yè)

2.催化劑的活性及其影響因素1）催化劑的活性又叫催化能力，反映催化劑轉(zhuǎn)化反應(yīng)物能力的大?。辉诠I(yè)上常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在特定條件下所得到的產(chǎn)品量來(lái)表示（又叫催化劑的負(fù)載）。2）影響催化劑活性的因素：溫度：需要適宜的溫度范圍。助催化劑在制備催化劑時(shí)，往往加入少量物質(zhì)（<10%），這種物質(zhì)對(duì)反應(yīng)的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。載體（擔(dān)體）催化劑常負(fù)載于惰性物質(zhì)上，可促進(jìn)催化劑分散，增大有效面積，提高其活性，節(jié)約用量，同時(shí)還可增加機(jī)械強(qiáng)度，提高使用壽命。催化劑毒物：對(duì)于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)催化劑化學(xué)制藥的工藝研究第43頁(yè)/共62頁(yè)催化劑的壽命：催化劑在工業(yè)反應(yīng)器中使用的總時(shí)間，即從開(kāi)始使用到活性下降生產(chǎn)不能使用時(shí)所經(jīng)歷的時(shí)間。影響壽命的因素：反應(yīng)類(lèi)型催化劑的制法催化劑的組成使用的溫度、壓力焦油、積碳的生成催化劑化學(xué)制藥的工藝研究第44頁(yè)/共62頁(yè)二.酸堿催化劑通常，催化反應(yīng)是將反應(yīng)過(guò)程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反應(yīng)物之一作用，形成中間絡(luò)合物；這個(gè)之間絡(luò)合物又必須是活潑的，即容易與另一反應(yīng)物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對(duì)于許多極性分子間的反應(yīng)，容易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個(gè)條件，故而成為良好的催化劑—布朗斯臺(tái)德廣義的酸堿理論。以酸作催化劑，則反應(yīng)物中必須有一個(gè)帶有剩余負(fù)電荷，容易接受質(zhì)子的原子（如氧、氮等）或基團(tuán)，先是結(jié)合成為一個(gè)中間的絡(luò)合物，并進(jìn)一步起反應(yīng)，或誘發(fā)產(chǎn)生正碳離子或其它元素的正離子或活化分子，最后得到產(chǎn)品。所以大多數(shù)醇、醚、酮、酯、糖以及一些含氮化合物參與的反應(yīng)，常可以被酸所催化。催化劑化學(xué)制藥的工藝研究第45頁(yè)/共62頁(yè)常用酸性催化劑有無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強(qiáng)酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機(jī)酸，如對(duì)甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。鹵化物作為L(zhǎng)ewis酸類(lèi)催化劑，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（無(wú)水條件）堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強(qiáng)堿鹽類(lèi)、有機(jī)堿、醇鈉、和金屬有機(jī)化合物。強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂（固體酸）強(qiáng)堿型陰離子交換樹(shù)脂（固體堿）催化劑化學(xué)制藥的工藝研究第46頁(yè)/共62頁(yè)三、相轉(zhuǎn)移催化催化劑化學(xué)制藥的工藝研究

相轉(zhuǎn)移催化劑：使一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中參加反應(yīng)的物質(zhì)，促使一個(gè)可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個(gè)不溶于此溶劑的離子型溶劑兩者之間發(fā)生的反應(yīng)。第47頁(yè)/共62頁(yè)三、相轉(zhuǎn)移催化催化劑化學(xué)制藥的工藝研究有一個(gè)互不相溶的二相系統(tǒng)，其中一相（一般是水相）含有親核試劑的鹽類(lèi)；另一相為有機(jī)相，其中含有與上述鹽類(lèi)起反應(yīng)的有機(jī)作用物。陰離子（CN—）一定要與Q+形成離子對(duì)并且必須萃取入有機(jī)相。條件一：條件二：第48頁(yè)/共62頁(yè)三、相轉(zhuǎn)移催化催化劑化學(xué)制藥的工藝研究

具形成離子對(duì)的條件；或者能與反應(yīng)物形成復(fù)合離子。有足夠的碳原子，以便形成的離子對(duì)具有親有機(jī)溶劑的能力。

R的結(jié)構(gòu)位阻應(yīng)盡可能小，R基為直鏈居多穩(wěn)定并便于回收1、相轉(zhuǎn)移催化劑要求第49頁(yè)/共62頁(yè)三、相轉(zhuǎn)移催化催化劑化學(xué)制藥的工藝研究

鎓鹽類(lèi):

中心原子、中心原子上的取代基和負(fù)離子三部分組成。價(jià)廉，毒性小，應(yīng)用廣泛，其中季銨鹽（R4N+X—）應(yīng)用最廣。2、常用的相轉(zhuǎn)移催化劑第50頁(yè)/共62頁(yè)三、相轉(zhuǎn)移催化催化劑化學(xué)制藥的工藝研究冠醚類(lèi)：也稱(chēng)非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑，它具有特殊的復(fù)合性能2、常用的相轉(zhuǎn)移催化劑第51頁(yè)/共62頁(yè)三、相轉(zhuǎn)移催化催化劑化學(xué)制藥的工藝研究非環(huán)多醚類(lèi)：非離子型表面活性劑。中性配體，具有價(jià)格低、穩(wěn)定性好、合成方便等優(yōu)點(diǎn)聚乙二醇：HO（CH2CH2O）nH聚乙二醇脂肪醚：C12H25O（CH2CH2O）nH聚乙二醇烷基苯醚：C3H7—C6H4—O（CH2CH2O）nH折疊成不同大小的螺旋型結(jié)構(gòu)，與不同直徑的金屬離子復(fù)合固定到載體上“三相催化”是新合成技術(shù)優(yōu)點(diǎn)：固相催化劑可在反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去，操作簡(jiǎn)單，可回收套用，分離純化簡(jiǎn)便等。2、常用的相轉(zhuǎn)移催化劑第52頁(yè)/共62頁(yè)第三章化學(xué)制藥的工藝研究第一節(jié)概述第二節(jié)反應(yīng)物的濃度與配料比第三節(jié)反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑第四節(jié)反應(yīng)溫度和壓力第五節(jié)催化劑第六節(jié)藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗(yàn)質(zhì)量管理化學(xué)制藥的工藝研究第53頁(yè)/共62頁(yè)

原輔材料規(guī)格的過(guò)渡試驗(yàn)4.

設(shè)備因素和設(shè)備材質(zhì)

6.

反應(yīng)條件極限試驗(yàn)5.

原輔材料中間體的質(zhì)量控制1.

反應(yīng)終點(diǎn)的監(jiān)控

2.

化學(xué)原料藥質(zhì)量的考察

3.質(zhì)量管理化學(xué)制藥的工藝研究第54