化學(xué)生物學(xué)相互作用與分子識(shí)別

化學(xué)生物學(xué)相互作用與分子識(shí)別第1頁/共38頁molecularrecognition

betweenbiologicalmolecules第一節(jié)生物分子之間的分子識(shí)別第2頁/共38頁

分子識(shí)別：生物大分子之間及生物大分子與小分子之間的專一性的結(jié)合。

分子識(shí)別必須具備兩個(gè)條件：（1）在兩種生物分子的結(jié)合部位之間，其結(jié)合部位的微區(qū)構(gòu)象要能夠相嵌互補(bǔ)。（2）兩個(gè)結(jié)合部位各有化學(xué)基團(tuán)，能使兩種生物分子結(jié)合起來第3頁/共38頁一、分子識(shí)別的物理基礎(chǔ)1擴(kuò)散兩分子在結(jié)合之前需靠分子熱運(yùn)動(dòng)使之彼此靠近。熱運(yùn)動(dòng)引起的分子從開始位點(diǎn)“漫步”或移動(dòng)稱為擴(kuò)散。2運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)移運(yùn)動(dòng)振動(dòng)旋轉(zhuǎn)分子從一位置移動(dòng)到另一位置共價(jià)連接的原子相對(duì)另一原子做快速往復(fù)運(yùn)動(dòng)三種運(yùn)動(dòng)形式對(duì)相互作用分子表面的接近都是極其重要的第4頁/共38頁二、分子識(shí)別過程的動(dòng)力學(xué)1結(jié)合與解離2平衡常數(shù)若分子A可特異識(shí)別分子B，則平衡時(shí)：Kon：結(jié)合速率常數(shù)；Koff：解離速率常數(shù)第5頁/共38頁結(jié)合速率＝Kon[A][B]解離速率=Koff[A][B]平衡時(shí)：Keq為平衡常數(shù)，又稱親和常數(shù)第6頁/共38頁三、分子識(shí)別的特性1作用的專一性（1）酶與底物作用的專一性（2）抗原－抗體相互作用的專一性抗原：能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答,并能與免疫應(yīng)答產(chǎn)物發(fā)生特異性結(jié)合的物質(zhì)。抗體：肌體的免疫系統(tǒng)接受抗原物質(zhì)刺激后，由漿細(xì)胞合成和分泌的一類能與抗原發(fā)生特異性結(jié)合的球蛋白。第7頁/共38頁抗原抗體抗原與抗體特異性結(jié)合，表現(xiàn)出溶菌、殺菌、促進(jìn)吞噬、中和毒素等作用。第8頁/共38頁（3）受體與配體相互作用的特異性受體膜受體胞內(nèi)受體核受體配體信號(hào)分子第9頁/共38頁（4）蛋白質(zhì)與糖鏈相互作用的專一性第10頁/共38頁（5）蛋白質(zhì)與核酸相互作用的專一性第11頁/共38頁鋅指結(jié)構(gòu)是指由至少三個(gè)在結(jié)構(gòu)上不同的、由鋅離子穩(wěn)定的超小結(jié)構(gòu)域組成的蛋白質(zhì)基元，鋅指結(jié)構(gòu)與DNA大溝結(jié)構(gòu)時(shí)主要涉及三個(gè)堿基對(duì)，鋅指結(jié)構(gòu)之間的連接區(qū)懸于大溝之上，不直接參與DNA的結(jié)構(gòu)。第12頁/共38頁2．分子識(shí)別過程中高級(jí)結(jié)構(gòu)的變化第13頁/共38頁3．分子識(shí)別過程的連續(xù)性與協(xié)調(diào)性第14頁/共38頁第二節(jié)分子識(shí)別的化學(xué)基礎(chǔ)第15頁/共38頁化學(xué)物質(zhì)與蛋白質(zhì)受體、酶和核酸之間的作用力，是生物效應(yīng)的原動(dòng)力分子間相互作用強(qiáng)相互作用弱相互作用（共價(jià)鍵）（范德華力、氫鍵等）維持分子的基本結(jié)構(gòu)決定著生物大分子的一級(jí)結(jié)構(gòu)維持生物大分子的二級(jí)、三級(jí)、四級(jí)結(jié)構(gòu)及其功能活性第16頁/共38頁一、共價(jià)鍵結(jié)合有一定的大小和方向，是有機(jī)分子之間最強(qiáng)的作用力表5-2

化合物與生物分子作用的主要共價(jià)方式方式作用基團(tuán)藥物舉例方式作用基團(tuán)藥物舉例烷基化N-氯乙基氮芥藥物、環(huán)磷酰胺?；?內(nèi)酰胺基青霉素、頭孢菌素正碳離子甲磺酸乙酯氨甲酰基毒扁豆堿氮丙啶基(aziridine)氮丙啶苯醌鄰二甲酸酐基斑蝥素雙氧乙基T-2毒素磷?；柞；?PFP)第17頁/共38頁第18頁/共38頁二、非共價(jià)鍵的相互作用1．離子鍵的相互作用2．離子-偶極和偶極-偶極的相互作用3．氫鍵相互作用4．電荷轉(zhuǎn)移5．疏水性相互作用6．范德華引力7．螯合作用第19頁/共38頁第三節(jié)分子識(shí)別中的立體化學(xué)因素第20頁/共38頁一、幾何異構(gòu)幾何異構(gòu)體中的官能團(tuán)或與受體互補(bǔ)的藥效基團(tuán)的排列相差極大，理化性質(zhì)和生物活性也都有較大差別。第21頁/共38頁藥物與底物契合程度的好壞，直接影響藥物的生物活性，并且形式是多種多樣

。

順式己烯雌酚和反式己烯雌酚二者的立體結(jié)構(gòu)和生物活性都相差甚遠(yuǎn)。反式有效，順式無效。桂皮酰胺類化合物：順式致驚，中樞興奮；反式抑驚?？咕癫∷幬锾柕且灿许樂串悩?gòu)體，其反式異構(gòu)體的藥理活性要比順式異構(gòu)體強(qiáng)5~40倍。一種有效另一無效生理活性不同生理活性強(qiáng)度不同第22頁/共38頁二、光學(xué)異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)體除旋光性外，理化性質(zhì)極相近，其生物活性的差別則更能反映受體對(duì)藥物的立體選擇性。異構(gòu)體生物活性的差異歸因于受體的特異性，如果受體的立體特異性不高或結(jié)合部位不包括手性碳或雙鍵上的所有基團(tuán)，則異構(gòu)體的生物活性就沒有差異；反之，受體的立體特異性越大，則異構(gòu)體活性的差別也越大。第23頁/共38頁三、構(gòu)象異構(gòu)只有能為受體識(shí)別并與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的構(gòu)象，才產(chǎn)生特定的藥理效應(yīng)，稱為藥效構(gòu)象。藥物和受體結(jié)合時(shí)，藥物本身不一定采取它的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。藥物分子與受體間作用力的影響，可使藥物與受體相互適應(yīng)達(dá)到互補(bǔ)，即分子識(shí)別過程的構(gòu)象重組。一般允許藥效構(gòu)象與優(yōu)勢(shì)構(gòu)象的能量差為20.9~29.3kJ/mol

藥物的構(gòu)象對(duì)藥物和受體的識(shí)別起重要作用，從而直接影響藥物的生理活性。第24頁/共38頁第四節(jié)超分子化學(xué)與分子識(shí)別第25頁/共38頁分子印跡聚合物與分子識(shí)別

概念：分子印跡技術(shù)（molecularimprintingtechnique,MIT）是為獲得在空間結(jié)構(gòu)和結(jié)合點(diǎn)位上與某一分子（通常稱為模板分子）完全匹配的聚合物的實(shí)驗(yàn)制備技術(shù)，所得到的具有識(shí)別模板分子的聚合物被稱為分子印跡聚合物（也叫分子烙印聚合物，molecularlyimprintedpolymers,MIP）。優(yōu)點(diǎn)：MIP具有抗惡劣環(huán)境的能力，高度的穩(wěn)定性和長的使用壽命應(yīng)用：色譜中對(duì)映體和異構(gòu)體的分離、固相萃取、化學(xué)仿生傳感器、模擬酶催化、臨床藥物分析、膜分離技術(shù)等領(lǐng)域第26頁/共38頁①模板分子與功能單體形成復(fù)合物

分子印跡原理第27頁/共38頁②復(fù)合物、交聯(lián)劑和引發(fā)劑在一定條件下（低溫光照或水浴加熱），形成聚合物

第28頁/共38頁③聚合物在溶劑在洗脫下，分離出模板分子，從而得到對(duì)模板分子有“記憶”的空間結(jié)構(gòu)和多個(gè)作用位點(diǎn)的分子印跡聚合物。

第29頁/共38頁①選擇印跡分子。分子印跡操作程序②選擇聚合單體分子。印跡聚合中應(yīng)用最廣的聚合單體是羧酸類（如丙烯酸，甲基丙烯酸，乙烯基苯甲酸）、磺酸類以及雜環(huán)弱堿（如乙烯基吡啶、乙烯基咪唑）。其中最常用的體系為聚丙烯酸和聚丙烯酰胺體系。對(duì)金屬配合作用則應(yīng)用氨基二乙酸衍生物，其他可能的體系為聚硅氧烷類。第30頁/共38頁③選擇交聯(lián)劑。分子印跡聚合物要求的交聯(lián)度很高（70%~90%），因此交聯(lián)劑的種類受到限制。丙烯酸類交聯(lián)劑能制備出更高特異必珠聚合物。

④選擇致孔劑。因此最好的溶劑應(yīng)選擇低介電常數(shù)的溶劑，比如甲苯和二氯甲烷等。第31頁/共38頁⑤選擇聚合方法。分子印跡聚合物的形態(tài)有聚合物塊、珠、薄膜等，目前最常規(guī)的工藝是制備整塊聚合物，粉碎后過篩，獲得不同粒徑的顆粒。用于層析時(shí)，聚合物也可在層析柱中就地聚合。由于層析性質(zhì)依賴于聚合物的粒徑和形狀，因此，應(yīng)用乳液聚合、懸浮聚合、分散聚合等方法可獲得粒徑較均一的顆粒。

第32頁/共38頁分子印跡聚合物的制備方法第33頁/共38頁在非共價(jià)法中，模板分子與功能單體之間通過氫鍵、偶極、離子、電荷轉(zhuǎn)移及疏水作用等結(jié)合，非共價(jià)鍵作用力多樣性，用簡單的萃取方法便可除去模板分子，所以該技術(shù)適應(yīng)范圍較廣。第34頁/共38頁分子印跡聚合物的模擬酶催化功能對(duì)于具有催化性能分