化藥審評(píng)的關(guān)注點(diǎn)

化藥審評(píng)的關(guān)注點(diǎn)第1頁(yè)/共40頁(yè)內(nèi)容創(chuàng)新藥化藥3類(lèi)仿制藥第2頁(yè)/共40頁(yè)創(chuàng)新藥

藥學(xué)研究的深度和廣度隨著藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程不斷延伸，不同階段藥學(xué)研究目的不同。藥學(xué)審評(píng)需充分考慮創(chuàng)新藥研發(fā)的漸進(jìn)性和不確定性，審評(píng)所把握的技術(shù)要求應(yīng)與研發(fā)階段相適應(yīng)。第3頁(yè)/共40頁(yè)創(chuàng)新藥I期臨床申請(qǐng)

藥理毒理是評(píng)價(jià)的核心DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIII藥學(xué)審評(píng)重點(diǎn)關(guān)注與安全性相關(guān)的問(wèn)題，包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無(wú)菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌/除菌方法等第4頁(yè)/共40頁(yè)創(chuàng)新藥II/III期臨床申請(qǐng)

臨床及統(tǒng)計(jì)分析是評(píng)價(jià)的核心DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIII藥學(xué)審評(píng)依然關(guān)注與安全性相關(guān)的問(wèn)題，包括持續(xù)更新的與安全性相關(guān)的雜質(zhì)、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，以及可能影響藥物安全性的各類(lèi)變更，如導(dǎo)致雜質(zhì)譜發(fā)生變化的原料藥合成工藝變更、可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更、無(wú)菌制劑滅菌方法的變更等第5頁(yè)/共40頁(yè)創(chuàng)新藥NDA申請(qǐng)臨床/藥學(xué)專(zhuān)業(yè)是評(píng)價(jià)的核心

藥學(xué)審評(píng)要對(duì)所建立的藥品質(zhì)量控制體系（包括物料/包材控制、過(guò)程控制、終產(chǎn)品控制）進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。第6頁(yè)/共40頁(yè)創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥關(guān)注點(diǎn)（一）

臨床研究批次產(chǎn)品的雜質(zhì)控制，應(yīng)得到動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)用樣品的雜質(zhì)數(shù)據(jù)支持

臨床前安全性試驗(yàn)批次、臨床試驗(yàn)批、商業(yè)批的雜質(zhì)水平第7頁(yè)/共40頁(yè)創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥關(guān)注點(diǎn)（二）雜質(zhì)譜（如無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑）的界定，結(jié)合藥物結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)工藝說(shuō)明是否存在潛在的遺傳毒性雜質(zhì)

用于臨床前動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等不同試驗(yàn)的藥物質(zhì)量具有可比性；用于患者的藥品具有和臨床試驗(yàn)樣品具有一致的/持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量

第8頁(yè)/共40頁(yè)創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥關(guān)注點(diǎn)（三）

Ⅲ期臨床批次的數(shù)據(jù)，是NDA藥學(xué)審評(píng)關(guān)注的重點(diǎn)關(guān)注的質(zhì)控參數(shù)：有關(guān)物質(zhì)、粒度、晶型、溶出度等第9頁(yè)/共40頁(yè)內(nèi)容創(chuàng)新藥化藥3類(lèi)仿制藥第10頁(yè)/共40頁(yè)化藥3類(lèi)我國(guó)特有的一種注冊(cè)分類(lèi)；廣義上的仿制藥，介于創(chuàng)新藥與仿制藥之間第11頁(yè)/共40頁(yè)化藥3類(lèi)研發(fā)方式按照創(chuàng)新藥：主要靠自行研發(fā)獲取證據(jù)（藥理毒理與完整的臨床研究，成本高）

立題認(rèn)可后，按照仿制藥：質(zhì)量一致基礎(chǔ)上借用原研發(fā)廠(chǎng)安全有效性的證據(jù)，再通過(guò)驗(yàn)證性臨床證明其安全性、有效性（橋接性的臨床研究，成本低）第12頁(yè)/共40頁(yè)化藥3類(lèi)申報(bào)臨床階段

完成較為完善的藥學(xué)研究工作：應(yīng)進(jìn)行工藝放大研究，積累多批樣品的研究數(shù)據(jù)，確定關(guān)鍵工藝步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù),采用中試及以上規(guī)模的樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究第13頁(yè)/共40頁(yè)化藥3類(lèi)申報(bào)生產(chǎn)階段

應(yīng)完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證工作，必要時(shí)可對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整，但需針對(duì)變更開(kāi)展相應(yīng)的質(zhì)量研究和其他的驗(yàn)證工作第14頁(yè)/共40頁(yè)化藥3類(lèi)化藥3類(lèi)關(guān)注點(diǎn)（一）

立題：國(guó)外原研藥物的上市背景、安全及有效性研究基礎(chǔ)（上市國(guó)家與時(shí)間）；結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床治療現(xiàn)狀、同類(lèi)藥物的使用情況，分析3類(lèi)藥在國(guó)內(nèi)的臨床價(jià)值和前景第15頁(yè)/共40頁(yè)化藥3類(lèi)化藥3類(lèi)關(guān)注點(diǎn)（二）

質(zhì)量一致性（首先考慮物質(zhì)基礎(chǔ)、釋藥機(jī)制）：處方工藝一致；處方不一致，替代研究、工藝一致；處方工藝不一致，創(chuàng)新研究對(duì)比研究：只能與原研發(fā)廠(chǎng)產(chǎn)品進(jìn)行關(guān)鍵參數(shù)：難溶性API的晶型、粒度，雜質(zhì)，溶出度/釋放度等第16頁(yè)/共40頁(yè)化藥3類(lèi)化藥3類(lèi)關(guān)注點(diǎn)（三）

研發(fā)難點(diǎn)：原研數(shù)據(jù)的可獲得性（影響對(duì)立題的評(píng)價(jià)）；原研發(fā)廠(chǎng)藥品的可獲得性（影響對(duì)一致性的評(píng)價(jià)）

第17頁(yè)/共40頁(yè)化藥3類(lèi)化藥3類(lèi)關(guān)注點(diǎn)（四）對(duì)策：購(gòu)買(mǎi)原研產(chǎn)品進(jìn)行全面分析；參考美國(guó)FDA、歐盟EMA、日本厚生省關(guān)于原研產(chǎn)品的評(píng)價(jià)信息，以及相關(guān)的文獻(xiàn)信息（包括專(zhuān)利、說(shuō)明書(shū)等）第18頁(yè)/共40頁(yè)內(nèi)容創(chuàng)新藥化藥3類(lèi)仿制藥第19頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥

為原研藥的替代產(chǎn)品，研發(fā)的總體目標(biāo)是要達(dá)到與原研藥具有相同的臨床療效和安全性，在臨床上可以互換使用第20頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥研發(fā)思路：分析原研產(chǎn)品的質(zhì)量特性進(jìn)行處方工藝開(kāi)發(fā)以及質(zhì)量對(duì)比進(jìn)行人體生物等效性研究確定處方工藝、建立質(zhì)控體系、獲得穩(wěn)定性數(shù)據(jù)第21頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥仿制藥

口服固體制劑：不強(qiáng)調(diào)物質(zhì)基礎(chǔ)一致（BE試驗(yàn)驗(yàn)證），但釋藥機(jī)制要一致（涉及BE參比制劑的選擇,簡(jiǎn)單）注射劑：無(wú)菌保證水平、雜質(zhì)譜、輔料（抗氧劑、助溶劑等）、包裝材料選擇第22頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥仿制藥關(guān)注點(diǎn)（一）立題：安全有效性問(wèn)題（早期上市品種，地標(biāo)升國(guó)標(biāo)品種等）（1）如骨肽注射液、復(fù)方骨肽注射液、天麻素、曲克蘆丁、穿琥寧、炎琥寧注射劑、葛根素注射液等第23頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥仿制藥關(guān)注點(diǎn)（二）

（2）如含右丙氧芬、西布曲明、鹽酸芬氟拉明、甲磺酸培高利特、苯丙醇胺（PPA）等成分的藥物

第24頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥仿制藥關(guān)注點(diǎn)（三）

（3）含有鹽酸偽麻黃堿的，存在技術(shù)問(wèn)題一般不給發(fā)補(bǔ)機(jī)會(huì)，按不批準(zhǔn)處理；對(duì)于此類(lèi)藥物的仿制、改劑型一律不批準(zhǔn)；對(duì)于變更偽麻由植物提取變更為全合成，考慮到資源保護(hù)等原因，可以批準(zhǔn)

第25頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥仿制藥關(guān)注點(diǎn)（四）

（4）含鹽酸克倫特羅的藥品一律不再批準(zhǔn)

（5）含國(guó)家禁止進(jìn)口的牛源性成分，如天然牛黃等，經(jīng)確認(rèn)后，不予批準(zhǔn)

第26頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥仿制藥關(guān)注點(diǎn)（五）立題：劑型合理性問(wèn)題

（1）基本劑型：片劑、膠囊；其它改劑型（如顆粒劑、干混懸劑、口腔崩解片等）關(guān)注其適應(yīng)癥、用藥人群和藥物性質(zhì)等第27頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥仿制藥關(guān)注點(diǎn)（六）

（2）分散片，混懸劑（包括干混懸劑或濃混懸液），原料藥的溶解度屬于“極微溶解”、“幾乎不溶或不溶”范圍，基本認(rèn)可

第28頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥仿制藥關(guān)注點(diǎn)（七）

（3）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，關(guān)注無(wú)菌保證水平及藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性第29頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥仿制藥關(guān)注點(diǎn)（八）立題：規(guī)格合理性問(wèn)題（1）基本原則：根據(jù)藥品用法用量、劑型特點(diǎn)等合理確定，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量

第30頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥仿制藥關(guān)注點(diǎn)（九）（2）與同品種已上市規(guī)格不一致

雖為同品種已上市規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要除氯化鈉及葡萄糖靜脈輸液外，大容量注射劑采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格

第31頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥仿制藥關(guān)注點(diǎn)（十）輔料：輔料的來(lái)源及質(zhì)控輔料的給藥途徑輔料用量的安全性

重要參考信息來(lái)源：CDE輔料數(shù)據(jù)庫(kù)

FDA輔料信息庫(kù)第32頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥CDE輔料數(shù)據(jù)庫(kù)第33頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥FDA輔料信息庫(kù)第34頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥仿制藥關(guān)注點(diǎn)（十一）主要質(zhì)控方法：有關(guān)物質(zhì)檢查方法溶出度/釋放度檢查方法含量測(cè)定方法

第35頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥仿制藥關(guān)注點(diǎn)（十二）主要質(zhì)控方法可行性評(píng)價(jià)：方法學(xué)驗(yàn)證的要求，對(duì)于采用已有的較為成熟的方法（如歐美藥典收載的方法，原研廠(chǎng)標(biāo)準(zhǔn)中方法）的情況，方法學(xué)驗(yàn)證可以簡(jiǎn)化，重點(diǎn)驗(yàn)證方法對(duì)申報(bào)品種的適用性。第36頁(yè)/共40頁(yè)仿制藥仿制藥關(guān)注點(diǎn)（十二）主要質(zhì)控方法可行性評(píng)價(jià)：有關(guān)物質(zhì)檢查方法重點(diǎn)驗(yàn)證系統(tǒng)適用性試驗(yàn)、檢測(cè)限、對(duì)主要雜質(zhì)的分離檢出能力、輔料干擾情況。溶出度的定量方法、含量測(cè)定方法重點(diǎn)驗(yàn)證輔料是否干擾等。第