化學(xué)藥物原料藥制備工藝_第1頁(yè)
化學(xué)藥物原料藥制備工藝_第2頁(yè)
化學(xué)藥物原料藥制備工藝_第3頁(yè)
化學(xué)藥物原料藥制備工藝_第4頁(yè)
化學(xué)藥物原料藥制備工藝_第5頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

化學(xué)藥物原料藥制備工藝第1頁(yè)/共260頁(yè)(一)原料藥的概念

指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的,經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的,用于制造藥物制劑的活性成分,簡(jiǎn)稱API(activepharmaceuticalingredient)。

第2頁(yè)/共260頁(yè)API(ActivityPharmaceuticalIngredient):用于藥品生產(chǎn)的一種物質(zhì)或混合物。當(dāng)它被用于藥品生產(chǎn)時(shí),它會(huì)成為藥品中的一種活性成分。這種物質(zhì)用來(lái)促進(jìn)藥理學(xué)活動(dòng)并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療或疾病的預(yù)防方面有直接的作用,或影響人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。第3頁(yè)/共260頁(yè)(二)國(guó)內(nèi)外原料藥的注冊(cè)管理方式

中國(guó)

實(shí)行批文號(hào)管理。藥品生產(chǎn)企業(yè),獨(dú)立注冊(cè)申報(bào),獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)。需全套技術(shù)資料,與制劑同時(shí)申報(bào)(仿制藥除外)。

第4頁(yè)/共260頁(yè)

《藥品注冊(cè)管理辦法》第二十五條:?jiǎn)为?dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑的,研究用原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》,且必須通過合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》的,必須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。

第5頁(yè)/共260頁(yè)

《藥品注冊(cè)管理辦法》第九十五條:“申請(qǐng)進(jìn)口藥品制劑,……原料藥和輔料尚未取得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的,則應(yīng)當(dāng)報(bào)送有關(guān)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)和檢驗(yàn)方法等規(guī)范的研究資料。”

第6頁(yè)/共260頁(yè)附件2規(guī)定

申請(qǐng)制劑的,應(yīng)提供原料藥的合法來(lái)源證明文件,包括:

原料藥的批準(zhǔn)證明文件

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

檢驗(yàn)報(bào)告

原料藥生產(chǎn)企業(yè)的三證(營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書)

銷售發(fā)票

供貨協(xié)議

第7頁(yè)/共260頁(yè)《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定

基于該規(guī)定,對(duì)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn):

a.單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑,提供原料藥虛假證明性文件的;申報(bào)生產(chǎn)時(shí),原料藥如系通過贈(zèng)送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來(lái)源證明和供貨協(xié)議的;

b.單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑,在藥品注冊(cè)過程中,所用原料藥的批準(zhǔn)文號(hào)已被廢止的,或原料藥生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》的;

第8頁(yè)/共260頁(yè)

c.制劑所用原料藥由相同申請(qǐng)人或不同申請(qǐng)人申報(bào),原料藥申請(qǐng)已因現(xiàn)場(chǎng)核查被撤回或退回,或因其他各種原因不予不批準(zhǔn)或予以退審的;

d.所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全性和有效性的。例如對(duì)于注射劑所用原輔料未按照“化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”、“已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則”等相關(guān)要求進(jìn)行充分研究,原料藥和輔料的質(zhì)量達(dá)不到注射用要求的。第9頁(yè)/共260頁(yè)國(guó)內(nèi)原料藥藥學(xué)資料的要求·

資料7:藥學(xué)綜述資料·資料8:制備工藝的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料·資料9:結(jié)構(gòu)確證的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料·資料10:質(zhì)量研究的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料·資料11:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明·資料12:樣品的檢驗(yàn)報(bào)告·資料14:穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料·資料15:內(nèi)包材的選擇依據(jù)及質(zhì)標(biāo)第10頁(yè)/共260頁(yè)國(guó)外(歐美、加拿大等)·

一般無(wú)批準(zhǔn)文號(hào),隨制劑管理申報(bào)-制劑廠自產(chǎn)的原料藥:與制劑資料一并申報(bào)-制劑廠外購(gòu)的原料藥:采用藥品主卷(DMF,DrugMasterFile)模式·歐洲藥典收載的原料藥,審評(píng)通過后有批準(zhǔn)文號(hào)

--“歐洲藥典適用性證書”(CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia,COS,或稱CEP)第11頁(yè)/共260頁(yè)DMF資料的要求

藥品主卷(DMF,DrugMasterFile)是指向藥品管理部門提供的在藥品生產(chǎn)、包裝及貯存中所涉及到的研究設(shè)施、制備過程或物品的有關(guān)保密資料。共分四類

I類:原料藥/藥物活性成分還包括在藥物活性成分(API)合成中的中間體

II類:包裝材料

III類:著色劑、調(diào)味劑和其它添加劑

IV類:藥品還包括藥品中間體第12頁(yè)/共260頁(yè)藥品主控文件內(nèi)容

I類活性原料藥(公開和保密部分)題目申辦者的(“公開”)部分“保密”部分原料藥++3.2.S.1一般信息(名稱、結(jié)構(gòu)、性質(zhì))+3.2.S.2生產(chǎn)++3.2.S.2.1生產(chǎn)商+3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制描述流程圖和簡(jiǎn)要描述+3.2.S.2.3原材料質(zhì)量控制+3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟控制如果相關(guān)+3.2.S.2.5生產(chǎn)工藝驗(yàn)證+3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝研究+第13頁(yè)/共260頁(yè)藥品主文件內(nèi)容

I類活性原料藥(公開和保密部分)題目申辦者的(“公開”)部分“保密”部分3.2.S.3特性描述+3.2.S.3.1解釋+3.2.S.3.2雜質(zhì)++3.2.S.4原料藥質(zhì)量控制+3.2.S.5參比標(biāo)準(zhǔn)品+3.2.S.6容器密閉系統(tǒng)+3.2.S.7穩(wěn)定性+3.2.A附屬設(shè)備3.2.A.1生產(chǎn)車間及設(shè)備++3.2.A.2外來(lái)物安全性評(píng)估+第14頁(yè)/共260頁(yè)

DMF公開部分

生產(chǎn)方法概要合成路線概述(流程圖)包括純化方法在內(nèi)的簡(jiǎn)要描述潛在雜質(zhì)一覽表(有關(guān)雜質(zhì)和殘留溶劑)未使用動(dòng)物源或人源材料的聲明(如適用)第15頁(yè)/共260頁(yè)DMF保密部分

生產(chǎn)方法的詳細(xì)描述合成路線或生產(chǎn)工藝的詳細(xì)流程圖。詳細(xì)描述生產(chǎn)工藝過程,包括所有使用的反應(yīng)物和溶劑、原材料數(shù)量、設(shè)備及操作條件和一批有代表性的工業(yè)化生產(chǎn)批量收率。應(yīng)解釋替代工藝/重新加工。生產(chǎn)工藝中使用的所有原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。每一生產(chǎn)階段進(jìn)行的質(zhì)量控制檢查(反應(yīng)結(jié)束、干燥結(jié)束、合并餾分)和中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。研磨設(shè)備詳細(xì)情況及工藝參數(shù)。第16頁(yè)/共260頁(yè)DMF保密部分

發(fā)酵工藝應(yīng)提供的其它資料:微生物來(lái)源及分類培養(yǎng)基組成前體防腐劑名稱及配方用于去除外來(lái)物的工藝描述

第17頁(yè)/共260頁(yè)DMF保密部分

植物提取應(yīng)提供的其它資料:植物種類及提取部位產(chǎn)地及采集時(shí)間化肥、殺蟲劑、殺真菌劑等的性質(zhì)(如適用)確認(rèn)沒有毒性金屬和放射性第18頁(yè)/共260頁(yè)

結(jié)構(gòu)解析及確證

對(duì)用于解析和確證原料藥結(jié)構(gòu)的方法的討論清晰、放射標(biāo)記和解析的UV、NMR、IR和MS

如果有藥典標(biāo)準(zhǔn)品,應(yīng)同時(shí)獲得API與藥典參比標(biāo)準(zhǔn)品的UV和IR光譜圖。第19頁(yè)/共260頁(yè)

理化性質(zhì)粒度分布

對(duì)于水溶性差的藥物粒度分布結(jié)果使用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的適當(dāng)限度進(jìn)行粒度分布檢查多晶型應(yīng)考察是否存在不同的結(jié)晶形式(如在不同溶劑中)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括一項(xiàng)確??色@得首選多晶型的檢查第20頁(yè)/共260頁(yè)雜質(zhì)研究藥典標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)內(nèi)控雜質(zhì)未說(shuō)明或未鑒別雜質(zhì)的一般限度(如不得過0.1%)殘留溶劑催化劑第21頁(yè)/共260頁(yè)原料藥質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

性狀鑒別含量測(cè)定雜質(zhì)其它特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目分析方法及驗(yàn)證應(yīng)穩(wěn)定以支持穩(wěn)定性試驗(yàn)第22頁(yè)/共260頁(yè)批分析符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求包裝尺寸、材料性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性參照ICHQ1A進(jìn)行的穩(wěn)定性考察結(jié)果實(shí)際數(shù)值結(jié)果使用商品包裝根據(jù)擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)原料藥承諾繼續(xù)考察批次第23頁(yè)/共260頁(yè)無(wú)菌API的其它要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括的檢驗(yàn)項(xiàng)目重金屬檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)無(wú)菌檢驗(yàn)API以及與無(wú)菌API接觸的所有材料(如一級(jí)包裝材料)的滅菌工藝驗(yàn)證符合GMP要求運(yùn)輸考察第24頁(yè)/共260頁(yè)藥物主控資料

統(tǒng)計(jì)資料已經(jīng)有超過3300份DMF上報(bào)至加拿大衛(wèi)生部。DMF來(lái)自40個(gè)國(guó)家(美國(guó)、意大利、西班牙、加拿大、中國(guó)、印度、斯洛文尼亞等),超過840家公司每年超過250份新的DMF上報(bào)給加拿大衛(wèi)生部(10年前為50份)多數(shù)為I類藥DMF(API)正在對(duì)DMF指導(dǎo)原則進(jìn)行評(píng)審修訂當(dāng)前的指導(dǎo)原則和管理程序第25頁(yè)/共260頁(yè)加拿大衛(wèi)生部DMF系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)為不掌握機(jī)密資料的申辦者提供了有效工具;資料僅需上報(bào)一次,多個(gè)申辦者可相互參考;資料僅評(píng)審一次,評(píng)審程序更加高效;與其它藥政管理機(jī)構(gòu)(如歐盟EMEA)保持一致;第26頁(yè)/共260頁(yè)藥品主控文件

主要不足I類藥品主控文件缺乏起始原材料信息起始原材料太復(fù)雜缺乏合成/生產(chǎn)方法/純化步驟的詳細(xì)內(nèi)容(如收率、批量)所有原材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺失或不完整(如雜質(zhì)控制不充分)缺乏幫助鑒別在大于鑒別限度濃度下發(fā)現(xiàn)的內(nèi)部雜質(zhì)(名稱和結(jié)構(gòu))的資料第27頁(yè)/共260頁(yè)缺乏支持不檢查潛在雜質(zhì)(催化劑、殘留溶劑、毒性雜質(zhì)等)的相應(yīng)依據(jù)限度無(wú)法接受(不符合ICH或藥典標(biāo)準(zhǔn))缺乏對(duì)對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)和/或潛在雙立體異構(gòu)體的質(zhì)量控制無(wú)詳細(xì)的純化步驟(如色譜條件、生產(chǎn)過程控制)缺乏對(duì)參照標(biāo)準(zhǔn)特性的描述第28頁(yè)/共260頁(yè)COS/CEP的資料要求·

概述資料:名稱、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址、上市歷史(上市國(guó)及產(chǎn)品)、GMP狀態(tài)及同意進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查的聲明、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)·化學(xué)及藥學(xué)資料:-詳細(xì)的生產(chǎn)工藝-生產(chǎn)過程(起始原料、重要中間體)的質(zhì)控-分析方法的驗(yàn)證第29頁(yè)/共260頁(yè)-雜質(zhì)-溶劑-兩批產(chǎn)品的質(zhì)檢報(bào)告-其他技術(shù)要求(粒度、晶型等)-無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素(熱原)-穩(wěn)定性(明確有效期、包裝材料及貯存條件)·COS證書的附件:非EP藥典雜質(zhì)及溶劑(與工藝相關(guān))的限度第30頁(yè)/共260頁(yè)COS/CEP資料的特點(diǎn)1.CEP只能用于Ph.Eur.收載的原料藥2.獨(dú)立申請(qǐng),集中評(píng)估3.申請(qǐng)人可以是生產(chǎn)商,貿(mào)易商或代理商4.需符合原料藥GMPICHQ75.執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查

第31頁(yè)/共260頁(yè)DMF及COS/CEP文件的編寫要求

CTD格式第32頁(yè)/共260頁(yè)CTD的背景介紹什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件;

2001年8月,ICH(人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì))發(fā)行文件M4QCommonTechnicalDocument(通用技術(shù)文件)

目的:為如何組織遞交給藥政管理部門的申請(qǐng)文件提供了一個(gè)通用技術(shù)文件格式第33頁(yè)/共260頁(yè)該格式被美國(guó)、日本、歐洲聯(lián)盟三方的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)接受。就藥品注冊(cè)的格式達(dá)成統(tǒng)一意見;范圍:人用新藥,包括新的生物技術(shù)產(chǎn)品,獸用藥也接受這個(gè)格式;第34頁(yè)/共260頁(yè)總目錄1.1M1目錄或總目錄,包括M12.1CTD總目錄(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目錄4.1M4目錄5.1M5目錄第35頁(yè)/共260頁(yè)編號(hào)系統(tǒng)1.0 區(qū)域管理信息1.1 M1目錄或總目錄2.1 CTD目錄(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 質(zhì)量概述2.4 非臨床研究回顧2.5 臨床研究回顧2.7 臨床研究總結(jié)2.6 非臨床研究的文字及表格總結(jié)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0質(zhì)量研究非臨床研究報(bào)告臨床研究報(bào)告

Module2第36頁(yè)/共260頁(yè)申請(qǐng)文件的構(gòu)成模塊1:行政信息和法規(guī)信息對(duì)于美國(guó)DMF文件,模塊1的要求應(yīng)包括(1)COVERLETTER(首頁(yè))(2)STATEMENTOFCOMMITMENT(聲明信)(3)AdministrativePage(行政信息)(4)USAgentAppointmentLetter(美國(guó)代理人的指定)(5)LetterofAuthorization(授權(quán)信)(6)HolderNameTransferLetter(證書持有人轉(zhuǎn)移)(7)NewHolderAcceptanceLetter(新持有人的接受函)(8)REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF(DMF的取消與關(guān)閉)(9)Patentstatement(專利聲明)第37頁(yè)/共260頁(yè)歐洲CEP證書申請(qǐng):(1)申請(qǐng)表(2)letterofAuthorisation(授權(quán)信)(3)declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability(證書持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信)(4)letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected(愿意接受檢查的聲明)(5)declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin(TSE風(fēng)險(xiǎn)的聲明)(6)letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM(愿意提供樣品的聲明)第38頁(yè)/共260頁(yè)模塊2部分模塊2文件綜述本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量,非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括,也稱專家報(bào)告,必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的人員編寫該部分文件。第39頁(yè)/共260頁(yè)編號(hào)系統(tǒng):M2第40頁(yè)/共260頁(yè)第41頁(yè)/共260頁(yè)模塊3部分模塊3:質(zhì)量部分提供藥物在化學(xué),制劑和生物學(xué)方面的信息第42頁(yè)/共260頁(yè)模塊M3第43頁(yè)/共260頁(yè)模塊4部分模塊4:非臨床研究報(bào)告提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容第44頁(yè)/共260頁(yè)模塊5部分模塊5:臨床研究報(bào)告提供制劑在臨床實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容第45頁(yè)/共260頁(yè)第46頁(yè)/共260頁(yè)重點(diǎn)專注之一:原料藥質(zhì)量研究綜述2.3.S.2制備工藝:·生產(chǎn)廠的有關(guān)信息·生產(chǎn)過程簡(jiǎn)介(包括原材料、關(guān)鍵步驟、回收再利用等)及保證質(zhì)量一致性的日常質(zhì)控措施·生產(chǎn)用物料的質(zhì)量控制·論證關(guān)鍵工藝、過程控制及指標(biāo)確定的合理性,并突出關(guān)鍵中間體的質(zhì)控·工藝驗(yàn)證與評(píng)價(jià)·簡(jiǎn)述研發(fā)過程中工藝變更的情況,以及對(duì)質(zhì)量一致性的影響第47頁(yè)/共260頁(yè)重點(diǎn)專注之二:原料藥質(zhì)量研究3.1目錄3.2.SDRUGSUBSTANCE原料藥3.2.S.1GeneralInformation一般信息3.2.S.1.1命名國(guó)際非專用名;藥典(例如USP藥典)名;系統(tǒng)化學(xué)名;公司或試驗(yàn)室用名;其他非專用名;化學(xué)文摘登記號(hào)。第48頁(yè)/共260頁(yè)3.2.S.1.2化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式(表明立體化學(xué)),分子式和相對(duì)分子量。3.2.S.1.3一般特性主要物理和化學(xué)性質(zhì):性狀(如外觀,顏色,物理狀態(tài));熔點(diǎn)或沸點(diǎn);比旋度,溶解性,溶液pH,分配系數(shù),解離常數(shù),將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)(如多晶型、溶劑化物、或水合物),生物學(xué)活性等。第49頁(yè)/共260頁(yè)3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制的描述生產(chǎn)工藝和過程控制的簡(jiǎn)要描述。生產(chǎn)工藝流程圖,包括起始物料、中間體、試劑、原料藥的分子式、分子量、收率、化學(xué)結(jié)構(gòu)等。注明操作參數(shù)和溶劑。第50頁(yè)/共260頁(yè)

生產(chǎn)工藝的文字描述,并包括設(shè)備、操作參數(shù)的說(shuō)明。按反應(yīng)路線簡(jiǎn)述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型(氧化、還原、取代、縮合、烴化、酰化等),說(shuō)明各步反應(yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱,終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等;特殊的反應(yīng)條件(如高溫、高壓、深冷等)。如有備用生產(chǎn)工藝,應(yīng)同樣進(jìn)行描述。生產(chǎn)批量和產(chǎn)率給出最大批產(chǎn)量和每一生產(chǎn)步驟的收率范圍。返工應(yīng)寫明什么情況下可以返工,并寫明返工的具體操作第51頁(yè)/共260頁(yè)對(duì)于微生物發(fā)酵產(chǎn)品應(yīng)提供下列信息:簡(jiǎn)介(包括批量大小、混批、原料藥產(chǎn)率、微粒化情況、不同規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、返工描述說(shuō)明等)細(xì)胞/細(xì)菌菌株和培養(yǎng)基基本信息[形態(tài)、培養(yǎng)和生化特征、形狀、外觀等;菌種的來(lái)源說(shuō)明(水、土壤);菌種的改良措施等]細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵流程圖(包括原始接種到發(fā)酵的最后步驟)細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵的設(shè)備流程圖從粗發(fā)酵提取物到藥物提取前的純化和修飾反應(yīng)流程圖第52頁(yè)/共260頁(yè)從粗發(fā)酵提取物到藥物提取前的純化和修飾反應(yīng)的設(shè)備流程圖細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵的工藝描述(包括原料、中間體、溶劑、反應(yīng)試劑等數(shù)量,詳細(xì)的操作規(guī)程描述等)工藝中使用的溶劑中間體和原料藥的返工說(shuō)明(包括詳細(xì)的理由分析,各程序描述)第53頁(yè)/共260頁(yè)3.2.S.2.3物料控制

生產(chǎn)所用物料的列表,包括原材料、起始物料、溶劑、試劑、催化劑等的名稱,注明各自的使用工序。確認(rèn)關(guān)鍵物料;物料規(guī)格和檢測(cè)方法:闡明這些材料的質(zhì)量控制信息(檢測(cè)方法);有關(guān)重要起始物料信息,包括生物源性材料,如培養(yǎng)基的成分符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù);生產(chǎn)過程中使用的回收溶劑,包括回收母液等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)寫明,包括催化劑等。第54頁(yè)/共260頁(yè)對(duì)于微生物發(fā)酵產(chǎn)品還應(yīng)提供下列信息:控制生物基原的來(lái)源和起始物料(所謂病毒安全性)基底細(xì)胞的來(lái)源,歷史和遺傳世代(包括其突變描述)細(xì)菌庫(kù)系統(tǒng)描述(包括特征和檢測(cè)方法,質(zhì)量控制和保護(hù)貯存期間的細(xì)菌株穩(wěn)定性評(píng)估)第55頁(yè)/共260頁(yè)3.2.S.2.4關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟的定義:關(guān)鍵步驟是如下這樣的步驟,它的工藝條件、測(cè)試要求或其它相關(guān)參數(shù)必須控制在既定范圍內(nèi),從而可以保證最終產(chǎn)品符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵步驟舉例:●多種物料的混合的步驟;●相變化和相分離的步驟;●溫度和pH需著重控制的步驟;●引入重要分子結(jié)構(gòu)或?qū)е轮匾瘜W(xué)轉(zhuǎn)化的中間步驟;●向最終產(chǎn)品中引入(或除去)重要雜質(zhì)的步驟;●最終純化步驟;●混批。

中間體:中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制方法,并注明每一中間體的編號(hào)、名稱(包括英文名稱)、分子式等。對(duì)中間體的材料提供要求與3.2.S.2.3物料控制一致。第56頁(yè)/共260頁(yè)3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。應(yīng)簡(jiǎn)單介紹該產(chǎn)品工藝驗(yàn)證的情況。提供工藝驗(yàn)證報(bào)告。3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的改進(jìn)與變更控制簡(jiǎn)要說(shuō)明工藝路線的選擇依據(jù)(例如參考文獻(xiàn)或自行設(shè)計(jì)),簡(jiǎn)要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化(包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化)。第57頁(yè)/共260頁(yè)3.2.S.3結(jié)構(gòu)表征3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)表征和其他特性

列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法(例如元素分析、紫外,紅外,核磁共振,質(zhì)譜,X射線粉末衍射,差式熱分析等)和結(jié)果。說(shuō)明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度,對(duì)照品的來(lái)源及純度第58頁(yè)/共260頁(yè)3.2.S.3.2雜質(zhì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)

重金屬(催化劑),硫酸鹽,氯化物等。包括毒性物質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)

按表格列出已鑒定的雜質(zhì)

連續(xù)3個(gè)批號(hào)的雜質(zhì)分析結(jié)果

雜質(zhì)的定性(化學(xué)名稱,化學(xué)結(jié)構(gòu),來(lái)源等)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于雜質(zhì)的控制能力

雜質(zhì)的限度(總雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)等)

殘留溶劑

生產(chǎn)過程中所使用的溶媒的名稱,溶媒的去除

殘留溶劑的分類,檢測(cè)方法,限量等,并提供分析方法驗(yàn)證資料

提供連續(xù)3個(gè)批號(hào)產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果

第59頁(yè)/共260頁(yè)3.2.S.4原料藥控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供該原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.2.S.4.2分析方法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中用到的分析方法的詳細(xì)描述。3.2.S.4.3分析方法驗(yàn)證如果分析方法與藥典不同,應(yīng)進(jìn)行分析方法驗(yàn)證。包括:專屬性,線性和范圍,定量限,準(zhǔn)確度,精密度,溶液穩(wěn)定性,耐用性等3.2.S.4.4批分析報(bào)告提供近期的連續(xù)三批的批分析報(bào)告。3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性分析第60頁(yè)/共260頁(yè)3.2.S.5對(duì)照品對(duì)照品的信息

藥典對(duì)照品:來(lái)源、批號(hào)

自制對(duì)照品:簡(jiǎn)述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果3.2.S.6包裝容器和密封方式

包裝密封系統(tǒng)的描述

提供內(nèi)包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法

討論每部分包材的功能,以及與原料藥的相容性第61頁(yè)/共260頁(yè)3.2.S.7穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)3.2.S.7.1穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)概述和結(jié)論包括長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn),加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)條件和具體方法。ICHQ13.2.S.7.2申請(qǐng)批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案和穩(wěn)定性保證擬定貯存條件和有效期:3.2.S.7.3穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果列表穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)分析方法及必要的驗(yàn)證。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

第62頁(yè)/共260頁(yè)

目前,SFDA:

研究探索適應(yīng)中國(guó)的DMF制度起草--《藥用原輔材料備案管理規(guī)定》及其相關(guān)附件第63頁(yè)/共260頁(yè)我國(guó)實(shí)施審批制度的問題藥品制劑企業(yè)缺乏第一責(zé)任意識(shí),對(duì)原輔材料質(zhì)量審計(jì)的主動(dòng)性不高,藥用原輔材料使用只能主要依賴于其批準(zhǔn)證明文件藥品監(jiān)督管理部門缺乏數(shù)據(jù)信息支持,監(jiān)督檢查不能溯源、監(jiān)管效率不高藥品監(jiān)督管理部門、藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)和藥用原輔材料生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任不清,藥品監(jiān)督管理部門承擔(dān)了企業(yè)應(yīng)當(dāng)承擔(dān)的責(zé)任缺乏主動(dòng)性監(jiān)管效率低責(zé)任分不清第64頁(yè)/共260頁(yè)建立我國(guó)DMF制度的目標(biāo)為技術(shù)審評(píng)服務(wù)有利于企業(yè)申報(bào)真實(shí)技術(shù)文檔,提高審評(píng)可靠性制劑技術(shù)文檔中DMF直接引用,提高審評(píng)效率電子化CTD格式文件的申報(bào),促進(jìn)電子化審評(píng),提高審評(píng)水平為動(dòng)態(tài)核查檢查服務(wù)為現(xiàn)場(chǎng)檢查提供技術(shù)資料為動(dòng)態(tài)GMP檢查提供技術(shù)資料提高以品種為中心的檢查水平提高對(duì)生產(chǎn)過程可控性和供應(yīng)鏈的可溯源性為制劑企業(yè)服務(wù)促進(jìn)制劑企業(yè)以科學(xué)研究決定使用原輔材料的適用性落實(shí)制劑企業(yè)是第一責(zé)任人,促進(jìn)供應(yīng)鏈審計(jì)責(zé)任清晰,提高藥用原輔材料廠商的過程控制和質(zhì)量保證水平第65頁(yè)/共260頁(yè)我國(guó)藥品DMF制度的構(gòu)想圍繞技術(shù)審評(píng),以CDE審評(píng)系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺(tái),逐步建立、推廣和完善我國(guó)的DMF系統(tǒng)。基本框架、管理方式和國(guó)際通用模式一致:自愿報(bào)送原則分為公開和非公開部分原則不單獨(dú)進(jìn)行實(shí)質(zhì)審查和批準(zhǔn)的原則按照CTD內(nèi)容準(zhǔn)備資料原則持有者授權(quán)使用原則變更控制的原則第66頁(yè)/共260頁(yè)我國(guó)藥品DMF制度的基本內(nèi)容范圍:包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。程序:按照要求提交符合CTD格式技術(shù)資料的過程。管理:CDE具體維護(hù)、操作和使用,并以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種范圍的技術(shù)資料提交。使用:藥品的技術(shù)審評(píng)和生產(chǎn)檢查,制劑廠選擇供應(yīng)商。第67頁(yè)/共260頁(yè)中國(guó)藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件2010年5月5日發(fā)布了《關(guān)于對(duì)CTD格式申報(bào)資料征求意見的函》(食藥監(jiān)注函[2010]86號(hào))2010年9月30日正式發(fā)布《化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求》(國(guó)食藥監(jiān)注[2010]387號(hào))

第68頁(yè)/共260頁(yè)有關(guān)事項(xiàng)的通知:一、《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2化學(xué)藥品注冊(cè)分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)部分申報(bào)資料,可參照印發(fā)的CTD格式整理提交,同時(shí)提交電子版。申請(qǐng)臨床試驗(yàn)階段的藥學(xué)資料,暫不按CTD格式提交資料。二、《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2化學(xué)藥品注冊(cè)分類1和2的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)資料,暫不按CTD格式提交資料。三、為鼓勵(lì)CTD格式提交申報(bào)資料,并穩(wěn)步推進(jìn)該項(xiàng)工作,目前擬采取以下方式。

(一)按《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2申報(bào)資料要求提交的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)資料仍予接收。

(二)技術(shù)審評(píng)部門將對(duì)提交CTD格式申報(bào)資料的注冊(cè)申請(qǐng)單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng)。

第69頁(yè)/共260頁(yè)化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表(原料藥)CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表(制劑)CTD格式申報(bào)資料撰寫要求(原料藥)CTD格式申報(bào)資料撰寫要求(制劑)第70頁(yè)/共260頁(yè)CTD申報(bào)資料的特點(diǎn)

①整體內(nèi)容一致,但資料組織的邏輯順序不同。以仿制制劑為例,兩者申報(bào)資料中均涵蓋制劑處方及工藝的研究、質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、原輔料來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究等內(nèi)容,但我國(guó)家現(xiàn)行申報(bào)資料撰寫思路為首先提供研究過程,然后提供研究的結(jié)果,CTD文件要求先提供研究結(jié)果,再逐層提供研究過程來(lái)支持該結(jié)果。從評(píng)價(jià)的角度考慮,后者更符合評(píng)價(jià)邏輯。第71頁(yè)/共260頁(yè)②整體內(nèi)容一致,但體現(xiàn)的研究思路不同。我國(guó)現(xiàn)行申報(bào)資料要求是以研究事項(xiàng)進(jìn)行劃分,比如藥學(xué)研究資料主要包括處方工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容。

CTD文件是將質(zhì)量控制的研究理念貫穿于整個(gè)資料的撰寫當(dāng)中,比如對(duì)于原料藥的申報(bào),首先要描述物料控制、關(guān)鍵步驟和中間體的控制、過程控制,其次結(jié)合工藝分析雜質(zhì)行為,最后提供原料藥的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。兩者相比,后者更能體現(xiàn)圍繞質(zhì)量控制開展研究的核心思路,也更吻合質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念。第72頁(yè)/共260頁(yè)③CTD文件更好地發(fā)揮指導(dǎo)原則的作用,可以推進(jìn)指導(dǎo)原則的實(shí)施力度。在SFDA注冊(cè)司的指導(dǎo)下,藥品審評(píng)中心于2003年7月啟動(dòng)了藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則的起草與修訂工作。但這些指導(dǎo)原則所產(chǎn)生的效益尚有很大的差距,特別是業(yè)界的關(guān)注、參與和應(yīng)用顯得明顯不足。

CTD申報(bào)文件中各項(xiàng)下均列明具體內(nèi)容要求參見相關(guān)指導(dǎo)原則,這就以申報(bào)模版的形式固化了指導(dǎo)原則在藥品研究開發(fā)中的應(yīng)用,有助于改善目前我們國(guó)家指導(dǎo)原則執(zhí)行不力的局面。第73頁(yè)/共260頁(yè)各資料的基本要求:綜述資料應(yīng)系統(tǒng)全面、重點(diǎn)突出,綜述所作的研究工作,證明藥品的質(zhì)量確實(shí)是穩(wěn)定、可控的申報(bào)資料為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗(yàn)依據(jù),包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、試驗(yàn)的實(shí)施過程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等

注意掌握--關(guān)鍵點(diǎn)第74頁(yè)/共260頁(yè)綜述中關(guān)鍵點(diǎn)(1)原料藥制備工藝:研發(fā)過程、工藝變化情況及批次匯總表結(jié)構(gòu)確證:雜質(zhì)的定性研究與溯源質(zhì)控:分析方法的驗(yàn)證與對(duì)照品的標(biāo)定穩(wěn)定性:樣品情況、結(jié)果的表述第75頁(yè)/共260頁(yè)綜述中關(guān)鍵點(diǎn)(2)制劑處方工藝:研發(fā)過程、變化情況及批次匯總表(代表性批次)質(zhì)量控制:放行標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)針對(duì)已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對(duì)照品的標(biāo)定穩(wěn)定性:上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性、相容性試驗(yàn)

第76頁(yè)/共260頁(yè)申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)(1)原料藥制備工藝:物料與中間體質(zhì)控方法的必要驗(yàn)證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、工藝驗(yàn)證的分類要求結(jié)構(gòu)確證:雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源包材:檢驗(yàn)報(bào)告、選擇依據(jù)、相容性研究第77頁(yè)/共260頁(yè)申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)(2)制劑處方工藝研究:與對(duì)照藥品對(duì)比研究結(jié)果(包括f2相似因子的比較

)、批分析匯總表、包材的相容性研究生產(chǎn)工藝:詳略要求、主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求(10倍量)、工藝驗(yàn)證的要求與內(nèi)容

穩(wěn)定性:中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案

第78頁(yè)/共260頁(yè)二.原料藥制備工藝研究的

主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)第79頁(yè)/共260頁(yè)

確定目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)合成路線制備目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)確證工藝優(yōu)化中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)

研究的一般過程第80頁(yè)/共260頁(yè)1.

確定目標(biāo)化合物新藥

在大量篩選研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行;不斷探索,有研究的階段性和目標(biāo)的不確定性;難度較大。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)原料藥

臨床價(jià)值、生產(chǎn)條件、市場(chǎng)情況等等 -仿制藥也存在立題問題。第81頁(yè)/共260頁(yè)2.

設(shè)計(jì)合成路線新藥

根據(jù)目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)及有機(jī)合成知識(shí),采用各種手段合成;有階段性和可調(diào)整性。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)原料藥工業(yè)化生產(chǎn)的可能性與被仿產(chǎn)品質(zhì)量的一致性第82頁(yè)/共260頁(yè)3.

制備目標(biāo)化合物新藥

對(duì)設(shè)計(jì)路線的試驗(yàn)驗(yàn)證,打通路線制備出目標(biāo)化合物根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果,必要時(shí)調(diào)整或者重新設(shè)計(jì)合成路線,確定初步的工藝條件;為工藝優(yōu)化、工業(yè)化生產(chǎn)積累翔實(shí)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù);為后續(xù)研究積累樣品。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)原料藥

按照設(shè)計(jì)的路線能穩(wěn)定地制備目標(biāo)化合物,并達(dá)到一定規(guī)模。

第83頁(yè)/共260頁(yè)4.

結(jié)構(gòu)確證新藥

采用物理和化學(xué)方法對(duì)所制得的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。根據(jù)取得的數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)信息推論或驗(yàn)證化合物的結(jié)構(gòu);為后續(xù)工藝優(yōu)化、放大研究提供支持。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)原料藥

采用的方法基本相同,驗(yàn)證與被仿產(chǎn)品的一致性。

第84頁(yè)/共260頁(yè)5.

工藝優(yōu)化新藥:基于質(zhì)量和成本要求,綜合考慮工藝的穩(wěn)定性、原材料獲得的難易程度、環(huán)保等因素不斷優(yōu)化工藝。提高產(chǎn)品質(zhì)量,降低生產(chǎn)成本;試驗(yàn)室的工藝優(yōu)化應(yīng)為工業(yè)化生產(chǎn)做準(zhǔn)備;動(dòng)態(tài)過程:積累工藝改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的數(shù)據(jù)。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)原料藥:基本一致。第85頁(yè)/共260頁(yè)6.

中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)新藥:實(shí)現(xiàn)制備工藝研究的最終目的確定工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線和工藝參數(shù);建立生產(chǎn)操作規(guī)程,保證工藝的穩(wěn)定、可控;為制劑生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)原料藥:基本要求一致;申報(bào)前必須完成該項(xiàng)研究。第86頁(yè)/共260頁(yè)需關(guān)注的重點(diǎn)問題

1.合成路線的選擇與設(shè)計(jì)要有依據(jù);

2.起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn);3.合成中間過程要進(jìn)行控制;4.工藝的研究要重視放大與驗(yàn)證;

第87頁(yè)/共260頁(yè)

關(guān)注之一:

合成路線的選擇與設(shè)計(jì)

要有依據(jù)

強(qiáng)調(diào):合理性第88頁(yè)/共260頁(yè)新的化學(xué)實(shí)體

①根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征,綜合考慮:

a.起始原料獲得的難易程度;b.合成步驟的長(zhǎng)短;c.收率的高低;d.反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求;

確定合理的合成路線。②根據(jù)國(guó)內(nèi)外對(duì)類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻(xiàn)報(bào)道,進(jìn)行綜合分析,確定適宜的合成方法。第89頁(yè)/共260頁(yè)結(jié)構(gòu)已知的藥物

通過文獻(xiàn)調(diào)研,對(duì)該藥物制備的研究情況有一個(gè)全面的了解,重點(diǎn)關(guān)注:a.可行性(原材料是否易得,反應(yīng)條件是否能工業(yè)化)b.可控性(反應(yīng)條件是否溫和、易控)c.穩(wěn)定性(中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定)d.先進(jìn)性(所采用路線與文獻(xiàn)路線比較的先進(jìn)性)e.合理性(成本及原料、試劑、溶劑的價(jià)格和毒性等)

第90頁(yè)/共260頁(yè)

實(shí)例.克霉唑(鄰氯代三苯甲基咪唑)

第91頁(yè)/共260頁(yè)

此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好;但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑,需要嚴(yán)格的無(wú)水操作,原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格,且溶劑乙醚易燃、易爆,工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施,而使生產(chǎn)受到限制。第92頁(yè)/共260頁(yè)Friedel-Crafts反應(yīng)線路2

此法合成路線較短,原輔材料來(lái)源方便,收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點(diǎn):要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個(gè)氯原子,反應(yīng)溫度較高,且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),并有未反應(yīng)的氯氣逸出,不易吸收完全。以致帶來(lái)環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。第93頁(yè)/共260頁(yè)線路3

本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料,經(jīng)過兩步氯化,兩步Friedel-Crafts反應(yīng)來(lái)合成關(guān)鍵中間體2-5。盡管此路線長(zhǎng),但是實(shí)踐證明:不僅原輔材料易得,反應(yīng)條件溫和,各步產(chǎn)率較高,成本也較低,而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn),更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel-CraftsFriedel-Crafts第94頁(yè)/共260頁(yè)實(shí)例2.頭孢類△3異構(gòu)體7-ACA母環(huán)結(jié)構(gòu)如下:

第95頁(yè)/共260頁(yè)頭孢吡肟合成過程中產(chǎn)生△3異構(gòu)體

的可能機(jī)制

第96頁(yè)/共260頁(yè)

產(chǎn)生△3異構(gòu)體的途徑途徑之一:

由起始原料中引入的

措施加強(qiáng)對(duì)起始原料質(zhì)量控制,對(duì)異構(gòu)體制訂嚴(yán)格的內(nèi)控指標(biāo)途徑之二:

由合成過程中引入的

措施在選擇適宜的工藝路線和反應(yīng)條件上下工夫,盡可能降低異構(gòu)體的比例第97頁(yè)/共260頁(yè)工藝路線的選擇:

選擇一:先7位酰化,后3位取代

7-ACA環(huán)內(nèi)的雙鍵發(fā)生重排,由△2→

△3高達(dá)30%

√選擇二:先3位取代,后7位?;?并使用二苯甲基作為2位羰基或7位氨基的保護(hù)基可大大降低終產(chǎn)物中△3第98頁(yè)/共260頁(yè)

反應(yīng)條件的選擇

√選擇一.使用TMSI作為C3位乙酰氧基離去反應(yīng)試劑可控制△3異構(gòu)體的含量

√選擇二.使用FreonTF作為反應(yīng)溶劑由于△2異構(gòu)體在該溶劑中溶解度很低,在反應(yīng)過程中一旦生成△2異構(gòu)體,立即從溶劑中沉淀析出,使反應(yīng)向△2異構(gòu)化轉(zhuǎn)移,大大降低了生成△3異構(gòu)體的可能性第99頁(yè)/共260頁(yè)關(guān)注之二:

起始原料、試劑和有機(jī)溶劑

要有標(biāo)準(zhǔn)

強(qiáng)調(diào):規(guī)范性

第100頁(yè)/共260頁(yè)(1)起始原料的一般要求化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件有商業(yè)來(lái)源理化性質(zhì)明確,穩(wěn)定性滿足工藝的要求有公認(rèn)的制備方法可查,質(zhì)量可控越接近API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當(dāng)越嚴(yán)格第101頁(yè)/共260頁(yè)

ICH、FDA

都將原料藥生產(chǎn)工藝的起始原料作為GMP要求的起點(diǎn)

但起始原料之前的生產(chǎn)和加工過程可以不受GMP要求的約束。第102頁(yè)/共260頁(yè)

在起始原料的選擇和質(zhì)控上FDA要求申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)充分考慮如何降低上市后起始原料質(zhì)量變化可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),

所謂的質(zhì)量變化包括:

起始原料的結(jié)構(gòu)(組成)、

雜質(zhì)概況、

含量(效價(jià))

其它

可能影響制劑行為的質(zhì)量屬性的變化。第103頁(yè)/共260頁(yè)

作為選擇起始原料的依據(jù),申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供充分的生產(chǎn)過程信息,以供FDA對(duì)原料藥的質(zhì)量和安全性進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)。第104頁(yè)/共260頁(yè)FDA在評(píng)價(jià)起始原料的合理性時(shí)會(huì)考察

以下幾個(gè)方面的內(nèi)容:

1)起始原料選擇依據(jù);2)起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);3)起始原料后續(xù)各工藝步驟的質(zhì)控方法等。

另外,申請(qǐng)人可以在遞交申請(qǐng)前就起始原料的選擇問題與FDA進(jìn)行討論。

第105頁(yè)/共260頁(yè)起始原料的選擇依據(jù)

1.具有“巨大非藥用市場(chǎng)”的起始原料指在一個(gè)化合物的全部市場(chǎng)中,用于原料藥制備的市場(chǎng)份額僅占很小的部分,即該化合物在“藥用起始原料”之外的市場(chǎng)中已被廣泛接受。如果該化合物作為“非藥用起始原料”具備的質(zhì)量不足于保證原料藥的質(zhì)量要求,需要對(duì)其進(jìn)行了純化處理以提高質(zhì)量,那么該化合物的純化過程應(yīng)當(dāng)與原料藥的生產(chǎn)工藝過程資料一并提交。第106頁(yè)/共260頁(yè)

2、不具有“巨大非藥用市場(chǎng)”的起始原料(1)該起始原料僅用于原料藥的生產(chǎn);(2)為制備臨床研究用的原料藥,生產(chǎn)商必需親自(或委托另一家公司)合成該起始原料;(3)現(xiàn)有的起始原料生產(chǎn)商必需放大生產(chǎn)工藝才能滿足臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)原料藥的需求;(4)該起始原料的制備方法由原料藥的生產(chǎn)商提供并委托其它公司進(jìn)行生產(chǎn)。第107頁(yè)/共260頁(yè)不具有“巨大非藥用市場(chǎng)”起始原料的

選擇原則

I工藝長(zhǎng)度

FDA并未明確到底保留幾步反應(yīng)是可以接受的,而是強(qiáng)調(diào)

工藝步驟越長(zhǎng),起始原料質(zhì)控的安全范圍越寬;并可以大大降低起始原料對(duì)原料藥質(zhì)量控制和安全性可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

第108頁(yè)/共260頁(yè)

II分離和純化作為起始原料的化合物應(yīng)當(dāng)是經(jīng)過分離純化的物質(zhì)。與未經(jīng)處理的粗品相比,經(jīng)過分離純化的起始原料大大降低了雜質(zhì)或降解物可能對(duì)原料藥質(zhì)量造成的負(fù)面影響。

第109頁(yè)/共260頁(yè)

III雜質(zhì)的引入作為起始原料的化合物不應(yīng)成為原料藥雜質(zhì)的重要來(lái)源。判定標(biāo)準(zhǔn)為

起始原料、起始原料中所含的雜質(zhì)、以及雜質(zhì)的衍生物在原料藥中的含量均不得大于0.1%

第110頁(yè)/共260頁(yè)

IV結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度從質(zhì)量控制的角度出發(fā),起始原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)容易與其異構(gòu)體或類似物相區(qū)分,而且,結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物(如含有多個(gè)手性中心的化合物)一般需要通過復(fù)雜的合成工藝制得,因此也會(huì)增加原料藥的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)?;谝陨显颍鳛閿M定的起始原料,其化學(xué)結(jié)構(gòu)中能夠形成異構(gòu)體或類似物的結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)不宜過多!

如果常用的儀器鑒別手段(如紫外-可見分光光度計(jì)、紅外光譜)能夠?qū)傩缘罔b別該化合物,就可以認(rèn)為就化學(xué)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性而言,適合作為起始原料。第111頁(yè)/共260頁(yè)

FDA仿制藥審評(píng)部門開發(fā)出一種新的仿制藥質(zhì)量評(píng)估制度

問答式的審評(píng)體系(QbR)

包含了重要的科學(xué)和法規(guī)審核問題,其目的:1)全面評(píng)定關(guān)鍵的配方和生產(chǎn)工藝變量

2)建立質(zhì)量方面的法規(guī)規(guī)范

3)確定與產(chǎn)品生產(chǎn)和設(shè)計(jì)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)水平第112頁(yè)/共260頁(yè)問答式審評(píng)體系實(shí)施的目的①幫助仿制藥審評(píng)部門有效地評(píng)估制劑的關(guān)鍵屬性,有利于控制配方,生產(chǎn)工藝及參數(shù),并建立與臨床功效相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),準(zhǔn)備完整統(tǒng)一的審評(píng)報(bào)告。②幫助制藥企業(yè)了解仿制藥審評(píng)部門的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn),增加工作透明度。③指導(dǎo)制藥企業(yè)把藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念用于仿制藥開發(fā),另外也有助于對(duì)仿制藥開發(fā)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。第113頁(yè)/共260頁(yè)原料藥CMC信息①基本信息:如命名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì);②生產(chǎn)信息:如生產(chǎn)工藝描述、工藝開發(fā)和控制、原料控制、工藝驗(yàn)證和評(píng)估;③原料藥和雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認(rèn);④原料藥的質(zhì)量控制:如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)、和分析方法的驗(yàn)證;⑤原料藥的標(biāo)準(zhǔn)品信息;⑥包裝;⑦原料藥的穩(wěn)定性。

第114頁(yè)/共260頁(yè)生產(chǎn)信息

QbR包括以下兩個(gè)問題:

誰(shuí)生產(chǎn)原料藥?

在原料藥的生產(chǎn)過程中,原料藥的生產(chǎn)工藝和控制是什么?第115頁(yè)/共260頁(yè)

近年來(lái),越來(lái)越多的合成廠家購(gòu)買非常接近原料藥的藥物中間體,用一兩步反應(yīng)獲得原料藥。審評(píng)者要求合成廠家提供藥物中間體的藥物管理檔案,或全部合成信息

例如:藥物中間體的合成路線,所用有機(jī)溶劑、雜質(zhì)、流程控制方法等,以確保沒有意想不到的雜質(zhì)出現(xiàn)在原料藥里。第116頁(yè)/共260頁(yè)實(shí)例1.采用不穩(wěn)定,易降解的

起始原料

頭孢類抗生素起始原料:7-ACA第117頁(yè)/共260頁(yè)由7-ACA引入最終產(chǎn)物的雜質(zhì)包括:

合成雜質(zhì)殘留溶劑聚合物異構(gòu)體降解產(chǎn)物等

第118頁(yè)/共260頁(yè)

7ACA“開環(huán)”過程第119頁(yè)/共260頁(yè)

在頭孢類抗生素合成工藝中要使用7ACA作起始原料時(shí),首先要掌握這類β-內(nèi)酰胺抗生素降解物的規(guī)律,對(duì)它們可能引入的雜質(zhì),即:開環(huán)物進(jìn)行相關(guān)的研究工作,并制訂質(zhì)量控制的方法。第120頁(yè)/共260頁(yè)國(guó)內(nèi)10家生產(chǎn)7-ACA原料的企業(yè)

制定的7-ACA內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

第121頁(yè)/共260頁(yè)實(shí)例2.采用毒性較大的起始原料

丙泊酚(Propofol)化學(xué)名稱為2,6-二異丙酚

烷基酚類靜脈用全麻藥合成工藝

第122頁(yè)/共260頁(yè)

苯酚毒性較大,其中可能含有二苯酚、三苯酚等多種雜質(zhì)

毒理學(xué)簡(jiǎn)介大鼠經(jīng)口LD50:317mg/kg;吸入LC50:316mg/m3。小鼠經(jīng)口LD50:270mg/kg;吸入LC50:177mg/m3。兔經(jīng)皮LD50:630mg/kg。人口服致死量報(bào)道不一,LD為2~15g,或MLD為140mg/kg,14g/kg。國(guó)外報(bào)道酚液污染皮膚面積為25%,10分鐘死亡,血酚為0.74mmlo/L。低濃度酚能使蛋白變性,高濃度能使蛋白沉淀。對(duì)皮膚、粘膜有強(qiáng)烈的腐蝕作用,也可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)或損害肝、腎功。

若以苯酚為起始原料,應(yīng)嚴(yán)格控制其雜質(zhì)的限量,建立相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

第123頁(yè)/共260頁(yè)實(shí)例3.采用特殊的起始原料羥乙基淀粉系列產(chǎn)品(羥乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料藥及制劑)

原料藥:

制備工藝

以支鏈玉米淀粉為起始原料,經(jīng)過水解、羥乙基化、精制制得第124頁(yè)/共260頁(yè)

起始原料的控制:

對(duì)玉米淀粉的來(lái)源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注。建議通過比較完善的供應(yīng)商審計(jì)工作,確定玉米淀粉的供應(yīng)商,并盡量固定供應(yīng)商。建議關(guān)注:

農(nóng)藥殘留情況

重金屬情況

支化度情況(建議控制在95%以上),應(yīng)在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第125頁(yè)/共260頁(yè)需要特別關(guān)注

目前也有以支鏈土豆淀粉為起始原料進(jìn)行制備的,但其所制備的產(chǎn)品與以支鏈玉米淀粉為起始原料制備的產(chǎn)品在摩爾取代度和取代方式(C2/C6比)方面都有所不同。

第126頁(yè)/共260頁(yè)實(shí)例4.采用專用中間體為起始原料

專用中間體外購(gòu)的化工產(chǎn)品

a.將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營(yíng)企業(yè),由聯(lián)營(yíng)企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后,再由申報(bào)單位通過精制或一兩步反應(yīng)制得成品;

b.購(gòu)買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體,再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備;

c.委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體,再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。

第127頁(yè)/共260頁(yè)美國(guó)FDA要求

要用這樣的化合物進(jìn)行原料藥的合成,必須以藥品主卷(DMF)的形式,提供其質(zhì)量控制數(shù)據(jù)、雜質(zhì)種類及含量等信息。

第128頁(yè)/共260頁(yè)化學(xué)藥物原料藥制備技術(shù)指導(dǎo)原則

關(guān)注:

外購(gòu)中間體的合成路線(包括反應(yīng)試劑、溶劑、溫度、純化方法等)和原工藝中該中間體的合成路線是否一致。

直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量(如雜質(zhì)的種類/個(gè)數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機(jī)溶劑的種類等)是否一致,而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量,也會(huì)關(guān)系到質(zhì)量研究中項(xiàng)目設(shè)置及方法學(xué)研究驗(yàn)證等工作的合理性。第129頁(yè)/共260頁(yè)

第一.如果外購(gòu)中間體的合成路線與原工藝路線一致:a)首先予以明確,外購(gòu)中間體合成路線與原工藝路線的一致性;

b)說(shuō)明該中間體的生產(chǎn)單位。

第130頁(yè)/共260頁(yè)

第二.如果外購(gòu)中間體合成路線與原中間體工藝路線不一致,需要進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證工作:

a)說(shuō)明現(xiàn)中間體的詳細(xì)工藝路線和制備方法;b)對(duì)變更前后終產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。如果研究發(fā)現(xiàn)所購(gòu)中間體和原合成中間體在雜質(zhì)種類、含量等方面有差異,對(duì)原質(zhì)量研究中的分析方法需重新驗(yàn)證,如有關(guān)物質(zhì)檢查方法的適用性問題;

C)如果外購(gòu)中間體工藝使用了新的有毒溶劑,還應(yīng)提供此類溶劑殘留情況的研究資料。

D)

對(duì)雜質(zhì)方面的差異可能對(duì)藥品穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響進(jìn)行認(rèn)真分析,并提供相應(yīng)的研究資料。

第131頁(yè)/共260頁(yè)

第三.應(yīng)根據(jù)外購(gòu)中間體的工藝制訂完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),在進(jìn)貨時(shí)進(jìn)行檢驗(yàn)。

在生產(chǎn)中應(yīng)固定所購(gòu)中間體的供貨來(lái)源(即供貨單位),以保證質(zhì)量的一致性。在簽定供貨合同時(shí),應(yīng)規(guī)定供貨方在變更工藝時(shí)需及時(shí)告知,以便修訂中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第132頁(yè)/共260頁(yè)對(duì)原料藥合成路線長(zhǎng)短的

相關(guān)要求

FDA認(rèn)為

在制備工藝中,擬定的起始原料應(yīng)當(dāng)與原料藥的最后中間體間隔多步反應(yīng);并且,在間隔的反應(yīng)中應(yīng)當(dāng)有分離純化的中間體。

這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變更可能對(duì)原料藥質(zhì)量帶來(lái)的負(fù)面影響。

第133頁(yè)/共260頁(yè)

應(yīng)當(dāng)注意

一個(gè)反應(yīng)可能包括多個(gè)純化步驟,但應(yīng)當(dāng)視為一步反應(yīng)。如果工藝中對(duì)最后中間體進(jìn)行分離純化處理,那么合成最后中間體的反應(yīng)可以看作一步反應(yīng),而游離酸(或游離堿)與鹽之間的相互轉(zhuǎn)化則不應(yīng)看作一步反應(yīng)。第134頁(yè)/共260頁(yè)

歐盟要求

至少有一步化學(xué)反應(yīng)(不包括成鹽或精制)是在申報(bào)的企業(yè)生產(chǎn),并且要在起始原料中確定一個(gè)關(guān)鍵原料,該原料也應(yīng)在符合GMP條件的車間進(jìn)行生產(chǎn)。第135頁(yè)/共260頁(yè)加拿大衛(wèi)生部治療產(chǎn)品局藥學(xué)

評(píng)價(jià)司要求

合成用起始原料則是指為了評(píng)價(jià)原料藥的安全性與質(zhì)量而確定。該起始原料越接近最終的原料藥,對(duì)其反應(yīng)條件與質(zhì)量控制方面的要求也就越嚴(yán)格。第136頁(yè)/共260頁(yè)申報(bào)資料中作為合成用起始原料

應(yīng)滿足以下要求:

a.應(yīng)是合成原料藥的最后中間體[注]前一步或幾步的合成前體。

b.已分離純化的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均很明確的化合物。

c.有明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少包括一項(xiàng)或多項(xiàng)鑒別試驗(yàn)、含量檢測(cè)與限度要求、分別規(guī)定特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)與總雜質(zhì)的限度。

[注]:原料藥的酸根、堿基、鹽、酯或類似結(jié)構(gòu)的衍生物,單一對(duì)映異構(gòu)體原料藥的外銷旋體等均不能被當(dāng)成最后中間體。第137頁(yè)/共260頁(yè)

為了評(píng)估合成用起始原料中所有潛在的雜質(zhì),包括幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑等,應(yīng)提供該起始原料的合成工藝簡(jiǎn)介,包括從簡(jiǎn)單的化合物分子開始,到該起始原料的整個(gè)合成工藝概述、所有用到的試劑、溶劑和特定的中間體、合成路線圖。應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明在該起始原料制備過程中可能殘存的病毒、細(xì)菌、殘留的蛋白質(zhì)和瘋牛病毒等危險(xiǎn)物質(zhì),并對(duì)其殘留的可能性進(jìn)行分析。

第138頁(yè)/共260頁(yè)

從該起始原料到最終的原料藥的制備工藝資料更應(yīng)詳細(xì)提供。這些資料應(yīng)該包括原材料的用量、所用的儀器設(shè)備、反應(yīng)條件、過程控制方法和百分收率等。

第139頁(yè)/共260頁(yè)《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定

對(duì)于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作,且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng),經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn):

采用市售原料藥粗品精制制備原料藥

采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料的

第140頁(yè)/共260頁(yè)特別注意:

對(duì)于合成步驟較少,所用起始原料的結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成和質(zhì)控難度大的品種

應(yīng)提供充分、詳細(xì)的起始原料生產(chǎn)工藝和過程控制資料。

第141頁(yè)/共260頁(yè)例1.帕米膦酸二鈉

本品為雙膦酸類藥物,體外和動(dòng)物試驗(yàn)表明可強(qiáng)烈抑制羥磷灰石的溶解和破骨細(xì)胞的活性,對(duì)骨質(zhì)的吸收具有十分顯著的抑制作用。對(duì)癌癥的溶骨性骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛有止痛作用,亦可用于治療癌癥所致的高鈣血癥。

雙膦酸鹽類藥物現(xiàn)在已經(jīng)成為腫瘤性惡性高鈣血癥、腫瘤骨轉(zhuǎn)移的骨質(zhì)疏松癥、變形性骨炎的主要治療藥物,也是國(guó)際上藥物研究的熱點(diǎn)之一。

第142頁(yè)/共260頁(yè)存在問題:本品采用帕米膦酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備,所用起始原料為化工產(chǎn)品,且未提供充分詳細(xì)的該起始原料的生產(chǎn)工藝和過程控制資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等,無(wú)法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控,也無(wú)法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。第143頁(yè)/共260頁(yè)例2.酒石酸長(zhǎng)春瑞濱

長(zhǎng)春瑞濱是新一代長(zhǎng)春堿類抗腫瘤藥物,主要通過抑制微管蛋白的聚合,使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期,是一細(xì)胞周期特異性的藥物。

廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等多種實(shí)體瘤。第144頁(yè)/共260頁(yè)合成路線:長(zhǎng)春瑞濱堿與酒石酸成鹽得成品。有關(guān)起始原料的資料提供了簡(jiǎn)單的制備工藝、購(gòu)貨發(fā)票及供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告書,補(bǔ)充資料提供了長(zhǎng)春瑞濱堿的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),檢驗(yàn)項(xiàng)目包括性狀、水分、含量測(cè)定。(無(wú)有關(guān)物質(zhì))存在的問題:未提供長(zhǎng)春瑞濱堿的全部和詳細(xì)的制備工藝,未提供各步反應(yīng)的質(zhì)量控制方法,未根據(jù)長(zhǎng)春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質(zhì)量控制(尤其是有關(guān)物質(zhì))方法,無(wú)法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。

第145頁(yè)/共260頁(yè)例3.鹽酸多塞平

本品為三環(huán)類抗抑郁藥,其作用在于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)5-羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取,從而使突觸間隙中這二種神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高而發(fā)揮抗抑郁作用,也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。

第146頁(yè)/共260頁(yè)合成路線:以“羥基物”為起始原料,經(jīng)消除、成鹽即得。第147頁(yè)/共260頁(yè)存在問題:本品合成路線較短,所用起始原料“羥基物”系化工產(chǎn)品,未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。無(wú)法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。第148頁(yè)/共260頁(yè)實(shí)例5:采用手性化合物為起始原料

手性化合藥的特殊點(diǎn):

在研究與制備過程中需要隨時(shí)關(guān)注與控制其光學(xué)純度.第149頁(yè)/共260頁(yè)例.維庫(kù)溴銨

維庫(kù)溴銨是一種競(jìng)爭(zhēng)性非去極化肌肉松弛劑,通過競(jìng)爭(zhēng)膽堿能受體起阻斷乙酰膽堿的作用,臨床主要作為全身麻醉輔助用藥,用于全麻時(shí)的氣管插管及手術(shù)中的肌肉松弛。

第150頁(yè)/共260頁(yè)合成路線第151頁(yè)/共260頁(yè)

起始原料A引入6個(gè)手性中心,合成過程中引入4個(gè)手性中心:

其中生成B的反應(yīng)中引入3個(gè)手性中心

生成C的反應(yīng)中引入1個(gè)手性中心可以通過對(duì)起始原料A和合成過程中引入手性中心的步驟的控制,實(shí)現(xiàn)對(duì)維庫(kù)溴銨構(gòu)型的控制。

第152頁(yè)/共260頁(yè)(a)起始原料A光學(xué)純度的控制對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)控非常重要

可以在核磁共振氫譜、碳譜等研究確證其骨架結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,通過比旋度、熔點(diǎn)等理化常數(shù),結(jié)合雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定等實(shí)現(xiàn)對(duì)其的質(zhì)量控制

重點(diǎn)是制定合理可行的手性雜質(zhì)的限度第153頁(yè)/共260頁(yè)

(b)對(duì)于合成過程中引入手性中心的步驟,需要通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料并結(jié)合實(shí)際工作情況,充分分析后續(xù)反應(yīng)是否會(huì)影響已有手性中心的構(gòu)型

探索并優(yōu)化反應(yīng)條件,包括反應(yīng)的時(shí)間、溫度、所用試劑等,以保證能夠獲得目的構(gòu)型的產(chǎn)物第154頁(yè)/共260頁(yè)(c)需要關(guān)注關(guān)鍵手性中間體(如B、C或D)的光學(xué)性質(zhì)的控制:

可以通過制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制,重點(diǎn)確定這些關(guān)鍵手性中間體的比旋度控制范圍

采用合適的色譜方法對(duì)其光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行控制

內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)對(duì)熔點(diǎn)、光學(xué)異構(gòu)體以外的普通雜質(zhì)、含量等進(jìn)行控制

第155頁(yè)/共260頁(yè)(2)溶劑、試劑的選擇原則:

應(yīng)選擇毒性較低的溶劑和試劑;有機(jī)溶劑的選擇一般應(yīng)避免使用一類溶劑,控制使用二類溶劑;如果工藝中使用了第一類溶劑,需提供充分的研究資料或文獻(xiàn)資料以說(shuō)明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。

第156頁(yè)/共260頁(yè)

(3)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制訂

在藥物的制備工藝中,由于起始原料和反應(yīng)試劑可能存在著某些雜質(zhì),若在反應(yīng)過程中無(wú)法將其去除或者參與了副反應(yīng),對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響,因此需要對(duì)其進(jìn)行控制,制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。一般要求對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。第157頁(yè)/共260頁(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面

①對(duì)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述;②要有具體的來(lái)源,包括生產(chǎn)廠家和簡(jiǎn)單的制備工藝;③提供證明其含量的數(shù)據(jù),對(duì)所含雜質(zhì)情況(包含有毒溶劑)進(jìn)行定量或定性的描述;④如需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng),對(duì)其質(zhì)量應(yīng)有特殊要求;⑤對(duì)于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑,應(yīng)對(duì)其精制方法進(jìn)行研究;第158頁(yè)/共260頁(yè)關(guān)注之三:

制備工藝的全過程要進(jìn)行監(jiān)控

強(qiáng)調(diào):可控性第159頁(yè)/共260頁(yè)工藝過程的監(jiān)控(1)對(duì)關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制(2)對(duì)重要工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制(3)對(duì)工藝雜質(zhì)的分析和控制第160頁(yè)/共260頁(yè)(1)對(duì)關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制

提供的資料應(yīng)能夠表明如何通過研究確定了關(guān)鍵中間體、一般中間體,如何通過對(duì)中間體的不同控制實(shí)現(xiàn)過程控制,從而更好的保證終產(chǎn)品的質(zhì)量包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)結(jié)果、對(duì)雜質(zhì)譜的分析第161頁(yè)/共260頁(yè)FDA對(duì)于主要中間體的歸納

樞紐中間體:可由不同方法合成的中間體;

關(guān)鍵中間體:通常是分子中重要部分第一次形成的中間體。如:具有立體異構(gòu)的分子第一次引入手性原子的中間體;

最終中間體:原料藥合成最終反應(yīng)的前一步;第162頁(yè)/共260頁(yè)加拿大衛(wèi)生部藥物科學(xué)局對(duì)關(guān)鍵

中間體的控制要求實(shí)例:AMBROSIA?緩釋片劑含鹽酸氨溴索[AmbrosolHydrochloride]25mg、50mg和75mg的腸溶衣(EC)片第163頁(yè)/共260頁(yè)API的重要特征

2.3.S.1.1結(jié)構(gòu)式(鹽酸氨溴索,DrugmakerLtd.)(a)推薦使用的國(guó)際非專利名稱(INN):

鹽酸氨溴索(首選名稱)(b)藥典名稱,如果相關(guān)的話:

(N/A)(原料藥不出現(xiàn)在任何藥典中)(c)化學(xué)名稱:

(1)7-氟-5-(2-(4-環(huán)丁基)吡啶基)-1,3-二氫-3-羥基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮(INN)(2)2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,1)7-氟-5-(2-(4-環(huán)丁基)吡啶基)-1,3-二氫-3-羥基-(USAN)2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)式(鹽酸氨溴索,DrugmakerLtd.)結(jié)構(gòu)式,包括相對(duì)和絕對(duì)立體化學(xué)式:第164頁(yè)/共260頁(yè)API:合成及解析

第165頁(yè)/共260頁(yè)API:基于ICH指導(dǎo)原則的雜質(zhì)

第166頁(yè)/共260頁(yè)

API:臨床批次中雜質(zhì)限度

RRT=相對(duì)保留時(shí)間 LOD=檢測(cè)限第167頁(yè)/共260頁(yè)例.恩替卡韋

恩替卡韋(entecavir,商品名:博路定)是由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種核苷類抗乙肝藥物。該藥于2005年3月29日在美國(guó)上市。

2005年11月30日獲準(zhǔn)進(jìn)口中國(guó)。第168頁(yè)/共260頁(yè)

終產(chǎn)品中存在3個(gè)手性中心

需要結(jié)合工藝中的過程控制來(lái)綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度,對(duì)引入手性中心后的關(guān)鍵中間體[1S-(1α,2β,3α,4β)]-l-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-6-基]-4-(二甲基苯基甲硅烷基)-2-羥基-2,3-環(huán)戊烷二甲醇

中的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè),監(jiān)測(cè)并控制外消旋化的可能性。第169頁(yè)/共260頁(yè)[1S-(1α,2β,3α,4β)]-l-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-6-基]-4-(二甲基苯基甲硅烷基)-2-羥基-2,3-環(huán)戊烷二甲醇

第170頁(yè)/共260頁(yè)根據(jù)其合成路線分析了可能的異構(gòu)體采用反相柱結(jié)合手性柱對(duì)可能存在的8個(gè)異構(gòu)體進(jìn)行了分析,提供了起始原料可能存在的4個(gè)異構(gòu)體的合成路線重點(diǎn)用對(duì)照品法對(duì)關(guān)鍵中間體中1個(gè)對(duì)映異構(gòu)體(0.8%)、3個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體(0.8%、0.5%及0.5%)進(jìn)行了研究。對(duì)3個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體與恩替卡韋分離度試驗(yàn),異構(gòu)體與主峰分離度良好,用LC-MS對(duì)3個(gè)異構(gòu)體與恩替卡韋進(jìn)行了定性,五批樣品非對(duì)映異構(gòu)體含量均為0.02%

第171頁(yè)/共260頁(yè)(2)對(duì)工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制

a.工藝操作步驟的描述應(yīng)詳細(xì);

b.工藝條件,如:反應(yīng)裝置、溫度、壓力、時(shí)間、溶劑、pH值、光照等的控制應(yīng)嚴(yán)格;c.反應(yīng)終點(diǎn)(提示原料轉(zhuǎn)化為目的生成物的程度、雜質(zhì)的生成情況等)的判斷應(yīng)明確;

第172頁(yè)/共260頁(yè)工藝流程圖生產(chǎn)過程描述過程控制方法詳細(xì)、翔實(shí)的制備工藝資料的要求第173頁(yè)/共260頁(yè)工藝流程圖化學(xué)反應(yīng)和分離純化步驟起始原料和關(guān)鍵中間體及副產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)各步驟所用的溶劑、催化劑或其它助劑各步驟的操作參數(shù)(溫度、pH、壓力等)中間體進(jìn)入下一工序的處理方法(分離或原位)

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