如何看待侵襲性真菌病ifd診斷與治療

如何看待侵襲性真菌病（IFD）診斷與治療劉啟發(fā)南方醫(yī)院血液科內(nèi)容感染與免疫免疫低下人群IFD診斷IFD臨床流行病學與診斷IFD治療感染與免疫宿主免疫功能抗菌藥物病原菌感染--疾病免疫功能低下人群感染與中毒癥狀感染共性寒戰(zhàn)與發(fā)熱全身酸痛休克免疫功能低下人群共性起病急中毒癥狀重IFD中毒癥狀約1/4患者無全身中毒癥狀、或中毒癥狀輕寒戰(zhàn)極少見尤其是曲霉菌。IFD與發(fā)熱我們統(tǒng)計69例急性白血病化療期間確診、臨床診斷和擬診肺部IAD患者。19例無發(fā)熱，僅5例病人表現(xiàn)輕微寒戰(zhàn)。6例患者無任何不適，常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)肺部異常。59例allo-HSCT后IFD原發(fā)感染或再激活患者，6例念珠菌敗血癥均有高熱，53例曲霉菌中有18例無發(fā)熱內(nèi)容感染與免疫免疫低下人群IFD診斷IFD臨床流行病學IFD治療IFD診斷的四個組成部分宿主因素臨床標準微生物檢查組織病理學組織病理學仍是診斷的“金標準”IFD診斷的四個級別確診（proven）臨床診斷（probable)擬診(possible)未確定診斷(undefine）IFD診斷分層標準確診IFD深部組織真菌感染霉菌酵母菌肺孢子菌真菌血癥不包括曲霉菌臨床診斷IFD宿主因素1項臨床標準1項微生物學標準1項擬診IFD宿主因素1項臨床標準1項缺乏微生物學標準未確定IFD宿主因素1項臨床證據(jù)不符合其他IFD微生物結(jié)果不符合其他IFD血液病／惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第四次修訂)，2013宿主因素中性粒細胞缺乏<0.5G/L持續(xù)10d以上接受異基因造血干細胞移植90d內(nèi)應用過T細胞免疫抑制劑侵襲性真菌感染病史患者同時患有艾滋病或遺傳性免疫缺陷應用糖皮質(zhì)激素3周以上血液病／惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第四次修訂)，2013臨床標準下呼吸道真菌

（CT檢查）致密、邊界清楚的病變，伴或不伴暈征空氣新月征空洞氣管支氣管炎

（氣管鏡檢查）氣管支氣管潰瘍結(jié)節(jié)、偽膜、斑塊或結(jié)痂鼻竇感染局部出現(xiàn)急性疼痛(包括放射至眼部的疼痛)鼻部潰瘍伴黑痂從鼻竇侵蝕骨質(zhì)，包括擴散至顱內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像檢查提示局灶性病變MRL／CT檢查提示腦膜強化播散性念珠菌病此前2周內(nèi)出現(xiàn)念珠菌血癥，并伴有肝／脾牛眼征眼科檢查提示進展性視網(wǎng)膜滲出血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第四次修訂)，2013微生物標準直接檢查(細胞學、直接鏡檢或培養(yǎng))在痰、支氣管肺泡灌洗液、支氣管刷取物、竇吸取物中發(fā)現(xiàn)至少以下一項提示霉菌感染發(fā)現(xiàn)真菌成分顯示為霉菌培養(yǎng)提示霉菌痰或支氣管肺泡灌洗液經(jīng)培養(yǎng)新型隱球菌陽性或經(jīng)直接鏡檢／細胞學檢查發(fā)現(xiàn)隱球菌間接檢查(檢測抗原或細胞壁成分)曲霉菌血漿、血清、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液檢測半乳甘露聚糖抗原陽性侵襲性真菌病(隱球菌病、接合菌病除外)血清1，3-B．D一葡聚糖檢測陽性隱球菌莢膜多糖抗原陽性血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第四次修訂)，2013目標：證據(jù)遠落后實踐確診臨床診斷擬診未確定診斷確診臨床診斷擬診未確定診斷現(xiàn)在將來aircrescentsignhalosignnodules肺部曲霉菌典型的CT特征cavitycavityaircrescenthalo20022007sphenoidImaginginHepatosplenicCandidiasisA,coronalPET;B,coronalnoncontrastCT;C,coronalPET/CTfusion;D,transaxialcontrastCT.EtiologyforinvasivefungalinfectiondiagnosisCulture-basedmethodsAlmostneverdiagnosticforinvasiveAspergillusinfectionsHelpfulonlywithCandida,buteventhen10%falsenegativeNon-culturebasedmethodsG,GM,PCRStillhighfalse，negativerateDiagnostictoolsareavailableNon-culture-baseddiagnostictoolsDetectionoffungalantigensβ-D-glucanSandwichELISAgalactomannanDetectionofspecificnucleicacidsPCRSensitiveradiologicaltoolsHRCTSpiralCT真菌感染的非培養(yǎng)診斷方法PCR

PCR,galactomannan1-3-?-D-glucan,PCR種特異性屬特異性真菌通用G試驗的評價診斷念珠菌感染敏感性：84.4-100%特異性：88%診斷曲霉菌感染敏感性：100%假陽性:紗布，某些血液透析的濾過器等GM-test曲霉感染檢測的影響因素半乳甘露聚糖在血中存在時間短，建議：高危人群每周至少檢測2次，動態(tài)觀察結(jié)合影象學、培養(yǎng)結(jié)果綜合分析診斷哌拉西林/他唑巴坦與其它細菌或真菌成分有交叉反應腸道中定植的曲霉釋放GM進入血液循環(huán)多種含有谷物的食物中存在GM抗原，通過受損的腸黏膜進入血液循環(huán)導致抗原血癥，化療并且出現(xiàn)嚴重黏膜炎的更易發(fā)生這種吸收假陰性假陽性標準化和規(guī)范化產(chǎn)物檢測敏感性特異性標本全血血清活檢組織BALCSFPCR檢測DNAHRCT、PCR及GM試驗

對IA診斷的敏感性及特異性比較CID2007;45: e101-4Histopathology組織病理學是確診真菌病的金標準特殊染色法可更好地發(fā)現(xiàn)病原菌免疫組化方法更加特異念珠菌、曲霉、隱球菌、接合菌原位雜交技術(shù)更加靈敏、準確：念珠菌、曲霉?Puzzlediagnosis“CultureMicroscopicExaminationSerologytestsClinicalfeaturesCT內(nèi)容感染與免疫免疫低下人群IFD診斷IFD臨床流行病學與診斷IFD治療IFD-宿主因素機會性疾病免疫低下人群原發(fā)病與病原菌酵母菌毛霉菌隱球菌鐮孢子菌毛孢子菌曲菌念珠菌植物胡椒粉動物的脫屑物空調(diào)建筑物重新激活生的蔬菜皮膚黏膜表面重新激活內(nèi)置的導管黏膜表面皮膚吸入皮膚屏障吸入消化道胃腸道感染途徑血液病是一組異質(zhì)性的疾?。篒FD的風險不盡相同1.ONCOLOGY2001;15(3):351-369疾病IFI發(fā)生率骨髓移植20-30%急性白血病20-30%淋巴瘤10-20%實體腫瘤1-5%1960s/1970s研究中IFI的發(fā)生率1由于化療藥和支持治療的巨大進步，上述數(shù)據(jù)不能反映目前某種疾病發(fā)生IFD的風險。但正因如此，卻可以反映在缺乏相關(guān)治療的情況下，疾病本身發(fā)生IFD的風險。SEIFEM-2004研究中IFI的發(fā)生率21999-2003年在意大利18個血液中心進行的回顧性隊列研究，共包括11802名新診斷的惡性血液病患者。2.Haematologica2006;91:1068-1075IFD發(fā)生率在不同疾病人群中有所不同血液化療患者IFI的發(fā)生率1CAESAR研究：在中國35個血液中心進行的前瞻性、多中心、觀察性研究。共入選4192名患者（4889個化療療程），平均40.7歲TumourBiol.2015;36(2):757-767;移植患者IFI的發(fā)生率22.ClinMicrobiolInfect.

2012;18(10):997-1003;同胞相合移植單倍體移植北京大學人民醫(yī)院進行的單中心研究：2007-2010年共入選連續(xù)的1042名患者，其中390名接受同胞相合移植，652名接受單倍體移植。IFD總體發(fā)生率為5.8%。P=0.0071007550250非白念白念其它非白念克柔光滑近平滑熱帶白念血液系統(tǒng)惡性腫瘤中性粒細胞減少時的念珠菌血癥

-潛在疾病的影響實體腫瘤血液病患者中影響IFD發(fā)生率的其他危險因素AnnNYAcadSci.2012;1272:23-30基礎(chǔ)疾病相關(guān)的因素其他環(huán)境因素先天免疫狀態(tài)氣候房屋裝修居住條件吸煙或大麻污染的食物或香料寵物、盆栽植物及園藝住院期間無HEPA過濾空氣糖尿病鐵過剩創(chuàng)傷、燒傷腎功能損傷代謝性酸中毒既往有呼吸系統(tǒng)疾病中性粒細胞減少癌癥進展GVHD化療激素T細胞抑制劑Toll樣受體多態(tài)性C型凝集素受體多態(tài)性甘露糖結(jié)合凝集素多態(tài)性血纖維蛋白溶酶原多態(tài)性其他多態(tài)性？惡性血液病患者IFD的主要致病菌JuttaAuberger,etal.IntJHematol(2008)88:508-515侵襲性曲霉菌病的常見感染部位臨床流行病學IFD診斷的啟示病原菌與原發(fā)病相關(guān)IFD累及的組織器官與真菌的臨床流行病學密切相關(guān)消化系統(tǒng)和擴散性IFD多為念珠菌所致肺部IFD多屬于曲霉菌所致內(nèi)容感染與免疫免疫低下人群IFD診斷IFD臨床流行病學IFD治療IFD的分級治療策略（2009）搶先治療(Probable)具有實驗室證據(jù)（抗原/DNA/CT等）而無臨床疾病的證據(jù)?預防性治療高危人群經(jīng)驗性治療(Possible)持續(xù)的粒細胞缺乏伴有發(fā)熱應用廣譜抗生素無效目標治療(Proven)具有感染和臨床疾病的證據(jù)IFD的分級治療策略（2013）診斷驅(qū)動治療具有微生物學標志（G/GM/PCR）及影像學標志而未達到臨床診斷標準預防性治療高危人群經(jīng)驗性治療(Possible)持續(xù)的粒細胞缺乏伴有發(fā)熱應用廣譜抗生素無效目標治療(Proven)達到臨床診斷和確診標準無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床影像學特征無粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效其他陰性無非特征性臨床或影像學表現(xiàn)特征性臨床或影像學表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實驗室檢查無陰性G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性-組織活檢或-無菌部位真菌培養(yǎng)陽性治療策略預防治療經(jīng)驗性治療診斷驅(qū)動治療目標治療侵襲性真菌病的診斷分層標準臨床抗真菌治療策略針對急性白血病患者提出基于IFD感染危險分層的治療理念Blood.

2014;124(26):3858-3869Blood雜志“HowITreat”系列（2014年12月）；巴西里約熱內(nèi)盧聯(lián)邦大學醫(yī)院NucciM教授和美國辛辛那提大學血液/腫瘤科EliasAnaissie教授分享了“急性白血病患者如何治療IFD”的臨床經(jīng)驗，包括：急性白血病患者發(fā)生IFD新的危險分層；關(guān)于預防、診斷、治療的動態(tài)策略；強調(diào)預處理及治療后15天的早期、個性化干預；：

急性白血病患者發(fā)生IFD的危險分層危險分層高危曾經(jīng)有曲霉菌感染；接受挽救性治療的復發(fā)/難治性白血??；初診患者誘導緩解時伴有以下任何一個危險因素：?基線時即有粒缺?達CR可能性低?年齡≥65歲?嚴重肺功能障礙?e-TRM得分高中危不符合高危組與低危組標準的患者低危初診年輕患者（≤45歲）初次誘導緩解或鞏固治療，且沒有IFDs的危險因素Blood.

2014;124(26):3858-3869CR：完全緩解；e-TRM：早期治療相關(guān)死亡

不同危險分層患者的抗真菌治療策略危險分層預防搶先治療經(jīng)驗性治療目標治療低危--Yes？Yes低度中危--Yes？Yes高度中危YesNRYesYes高危YesNRYesYesBrJHaematol.2000;110(2):273-284預防分級N.Stute,T.Zabelina,N.Fehse,etal.,Caspofunginassecondaryprophylaxisortherapyinpatientsundergoingallogeneicstemcelltransplantationwithapriororongoinghistoryofsystemicorinvasivefungalinfections.CellularTherapyandTransplantation(CTT),Vol.1,No.2,28November2008二級預防針對曾發(fā)生過真菌感染的高危人群的抗真菌預防治療一級預防針對未發(fā)生過真菌感染的高危人群的抗真菌預防治療預防治療-針對IFD高危人群造血干細胞移植受者強化化療后伴中性粒細胞減少患者實體器官移植受者(肺移植)危重患者(ICU)入住新生兒病房的早產(chǎn)兒接受皮質(zhì)類固醇慢性治療的患者艾滋病患者PaoloGrossi.Preventionofinvasivefungalinfectionsinsolidorgantransplantrecipients:UniversalorTargetedProphylaxis?PresentedatTIMM-4,18-21October2009,Athens,Greece高?；颊撸涸缙诮?jīng)驗性治療

中低?；颊撸涸\斷驅(qū)動治療高?；颊撸航?jīng)驗性治療藥物選擇的綜合考量患者情況理想的抗真菌藥物病原體藥物特性感染部位粒缺伴發(fā)熱患者，70%的致命性感染與肺部浸潤的管理有關(guān)惡性血液病和移植患者，霉菌為主，且有增加趨勢高?；颊卟∏槲Ｖ?，且進展迅速起效快/作用強抗曲霉活性肺部組織濃度高藥物相互作用、不良反應、特殊人群的應用臨床耐受性高Blood.

2014;124(26):3858-3869中低危患者：依據(jù)診斷發(fā)現(xiàn)選擇抗真菌藥物診斷手段癥狀體征胸部CT血清GM培養(yǎng)鏡檢BAL-GM皮膚病變呼吸道癥狀藥物選擇：抗霉菌/肺部高濃度(因為：肺部真菌感染曲霉為主)特征性/非特征性CT改變藥物選擇：肺部高濃度/抗霉菌(因為：肺部真菌感染曲霉為主)藥物選擇：抗霉菌/肺部高濃度(因為：曲霉感染主要在肺部)藥物選擇：肺部高濃度/抗霉菌(因為：肺部真菌感染曲霉為主)藥物選擇：依據(jù)檢查結(jié)果Blood.

2014;124(26):3858-3869早期治療早期治療包括經(jīng)驗性治療和診斷驅(qū)動治療早期治療十分重要，是降低IFD死亡率的關(guān)鍵因素抗真菌藥物無效在誘導程度上與有藥晚有關(guān)？134例念珠菌血癥起始抗真菌治療與念珠菌血癥預后的關(guān)系

Morrelletal.AntimicrobAgChemother2005;49:3640-3645Lancet355;423,2000.CID1996,23;608;EurJClinMicroInfDis1999,18:42.Lancet2000,35:423早期經(jīng)驗性治療顯著降低曲霉病死亡率經(jīng)驗性早期診治病死率40%病程10日以上病死率90%對于具有IFD危險因素的患者在出現(xiàn)廣譜抗生素治療4-7天無效的持續(xù)不明原因的粒缺發(fā)熱或起初抗細菌有效但3-7天后再次出現(xiàn)發(fā)熱時，給予抗真菌治療經(jīng)驗治療以發(fā)熱為起始點，不需要具備任何微生物學或影像學證據(jù)經(jīng)驗性治療策略72h應用是否更好46%57%P=0.04SuccessrateofEAFT(itraconazoleintravenous)Morethan3days3daysorlessStartingdaysofitraconazoleintravenousEAFT經(jīng)驗向目標治療轉(zhuǎn)化尋找證據(jù)定期療效評估無證據(jù)者以非特異性表現(xiàn)做為終止治療指針AntifungalTherapy:TheLast50Years024681012141618195019551960196519701975198019851990199520002005ABCDL-AmBABLCTerbinafine#ofdrugsNystatinAmph