課件2010男不育藥物治療進(jìn)展

男性不育的藥物治療進(jìn)展北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科李宏軍目錄概述常用藥物對癥治療藥物：精液質(zhì)量異樣閱歷性用藥的基本過程及預(yù)后男性不育的七項(xiàng)藥物治療原則主要參考書目一、男性不育的治療概述

有明確病因的:對癥治療無明確病因的：眾多選擇，但進(jìn)退兩難。如何治療男性不育？一般治療藥物治療手術(shù)協(xié)助生殖技術(shù)1.藥物治療更受關(guān)注

ART時(shí)代更加應(yīng)當(dāng)關(guān)注傳統(tǒng)手段SignificantbreakthroughshavebeenmadeinthetreatmentofidiopathicmaleinfertilitysincethedevelopmentofICSI.However,traditionaltreatmentshouldalsobetakenintoaccountforindividualmaleinfertility.Medicineastraditionalmethodisstilloneofimportantway.7057例男性不育患者病因統(tǒng)計(jì)性功能障礙1.7％泌尿生殖道感染6.6％先天性畸形2.1％獲得性疾病2.6％精索靜脈曲張12.3％內(nèi)分泌紊亂0.6％免疫性因素3.1％其他異樣3.0％特發(fā)性精液異樣(OAT綜合征)或不明緣由75.1％引起男性不育的常見疾病及預(yù)后可有效治療預(yù)防性治療無法治療試驗(yàn)性治療對癥治療2.預(yù)后的影響因素不育年限：超過4年者，每個月的妊娠率僅1.5%。女性的年齡和生育狀況:35歲女性的生育實(shí)力僅相當(dāng)于25歲女性的50%，38歲時(shí)則降低到25%，超過40歲時(shí)則少于5%。女性年齡還是影響ART結(jié)果的最重要因素。原發(fā)或繼發(fā)性不育精液分析結(jié)果3.藥物治療的觀點(diǎn)

如何看待藥物治療？藥物治療目的:是通過提高精子能量、參與精子的代謝過程、提高精子或精液內(nèi)某些酶的活性，以增加精子活力及幫助精子活動。閱歷醫(yī)學(xué)：依據(jù)體外作用模式和非比照的臨床視察，藥物治療理論均建立在假設(shè)基礎(chǔ)之上，療效不確定，合理選擇比較困難，某些治療藥物可能損害精子發(fā)生，甚至帶來顯著不良反應(yīng)。藥物治療的觀點(diǎn)

如何看待藥物治療評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)？評價(jià)金標(biāo)準(zhǔn):依靠精液質(zhì)量改善，金標(biāo)準(zhǔn)是配偶妊娠和生育。存在自然受孕機(jī)會：不育夫婦未接受治療者中仍舊有每個月1%、3年累積26%的自發(fā)性妊娠率發(fā)生。明顯，治療效果要高于這個結(jié)果才認(rèn)為有效。二、常用藥物

激素類藥物及非激素類藥物

抗雌激素（枸櫞酸氯米芬、他莫昔芬）雄激素（安特爾）促性腺激素（HCG、HMG）促性腺激素釋放激素(GnRH)芳香化酶抑制劑（睪內(nèi)酯、阿那曲唑）抗泌乳素（溴隱亭）血管舒緩素己酮可可堿精子活力劑（卡尼汀、輔酶Q10）抗氧化劑（谷胱甘肽、番茄紅素、生育酚）抗雌激素枸櫞酸氯米芬、他莫西芬最古老最常用的治療方法。在不導(dǎo)致器官病理變更的狀況下，可以有效抑制雌激素對下丘腦和垂體的負(fù)反饋性抑制作用，從而促進(jìn)GnRH、FSH、LH分泌增加，刺激T分泌和精子發(fā)生，改善精子計(jì)數(shù)、精子活力和精子形態(tài)。Vandekerckhove（2000）等用抗雌激素藥物治療少弱精子癥，認(rèn)為對內(nèi)分泌有主動影響，治療組妊娠率15.4%，比照組12.5%，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；Dimitrios等（2003）用他莫西芬聯(lián)合睪酮治療特發(fā)性少精子癥212例，治療組妊娠率33.9%，比照組10.3%，有差異。PatankarSS,KaoreSB,SawaneMV,MishraNV,DeshkarAM.Effectofclomiphenecitrateonspermdensityinmalepartnersofinfertilecouples.IndianJPhysiolPharmacol.2007Apr-Jun;51(2):195-8.接受25mg/d，每月25天，連續(xù)治療3個月，其中25例嚴(yán)峻少精癥患者的精子密度增加；40例中等程度少精子癥患者的精子密度增加.兩組患者的精子活動實(shí)力及形態(tài)也有改善.CheckJH.2007發(fā)覺，當(dāng)血清FSH,LHand/orT低下或在正常范圍偏低時(shí)，運(yùn)用枸櫞酸氯米芬效果較好。2.雄激素低劑量雄激素治療和高劑量雄激素反跳療法。Vandekerckhove等（2000）對11個隨機(jī)比照探討循證分析，認(rèn)為低劑量雄激素治療在精液質(zhì)量和妊娠率上與勸慰劑或無治療比照組比較無差異；睪酮反跳療法也無差異且有副作用。提示：沒有足夠的證據(jù)支持運(yùn)用雄激素治療特發(fā)性男性不育癥。3.促性腺激素

HCG、HMG、重組FSHSchill（1986）綜述39個比照探討結(jié)果表明，HCG/HMG治療特發(fā)性少精子癥療效有限，妊娠率8%～14%。Kamischke(1999)Meta分析223例運(yùn)用重組FSH治療患者的妊娠率沒有差別。Foresta(2002)對睪丸活檢輕度精子發(fā)生功能障礙且FSH和抑制素B正常的特發(fā)性少精子癥者可增加精子數(shù)量。Baccetti(2004)隨機(jī)比照探討FSH治療可顯著改善精子的超微結(jié)構(gòu)，提高ICSI治療的妊娠率。促性腺激素：HCG、HMG、重組FSH

由于促性腺激素在精子發(fā)生中起重要作用，很多探討者試圖探究運(yùn)用FSH等治療特發(fā)性少精子癥的療效，但到目前為止的多數(shù)隨機(jī)、比照探討結(jié)果相互沖突，還難以得出結(jié)論性看法AttiaAM,2007。須要探究出能夠預(yù)料FSH療效的具體標(biāo)準(zhǔn)，例如生殖內(nèi)分泌激素水平、睪丸發(fā)育狀況、FSH受體基因及其多態(tài)性等相關(guān)因素。ForestaC,SeliceR,FerlinA,ArslanP,GarollaA.Hormonaltreatmentofmaleinfertility:FSH.ReprodBiomedOnline.2007Dec;15(6):666-672.4.促性腺激素釋放激素

GnRHVictor等（2000）鼻內(nèi)GnRH治療特發(fā)性男性不育癥，GnRH刺激試驗(yàn)中30min后FSH上升超過1.5倍者精子活力顯著提高，F(xiàn)SH不上升者無效。5.芳香化酶抑制劑

睪內(nèi)酯、阿那曲唑等芳香化酶可以將睪酮及其他雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，后者可對GnRH具有負(fù)反饋性抑制作用，口服芳香化酶抑制劑可以阻擋這個過程，因此阻斷雌激素對精子發(fā)生的抑制作用。但Clark等（1989）接受睪內(nèi)酯（testolactone），2g/d，8個月口服治療25例特發(fā)性少精子癥，隨后進(jìn)行8個月的其他治療，結(jié)果在治療的16個月內(nèi)E2及T無變更，精液參數(shù)無變更，沒有妊娠者。Kawakami等（2004）動物試驗(yàn)證明可顯著改善精子發(fā)生，降低精漿E2水平，提高T濃度，使無精癥的狗產(chǎn)生精子。6.抗泌乳素(溴隱亭)Vandekerckhove等（2000）證明，溴隱亭可顯著降低血清泌乳素水平，但精液參數(shù)和妊娠率與勸慰劑比較沒有顯著差異。7.血管舒緩素O’Donovan等（1993）薈粹分析早期的5個比照試驗(yàn)，證明該藥物的主動作用，治療組妊娠率是比照組的2倍。但Kamischke（1999）用該藥治療197例患者，妊娠率無差異。8.己酮可可堿可以改善睪丸微環(huán)境，削減cAMP分解。Merino等（1997）治療特發(fā)性弱精子癥47例，顯著改善精子活力。9.給精子增加活力：卡尼汀、輔酶Q10男性不育患者體內(nèi)的卡尼汀比比照組削減。國內(nèi)外的一些探討結(jié)果發(fā)覺卡尼汀在動物和人類均可改善精子數(shù)量和活力，主要作用于附睪，但也有認(rèn)為對精子數(shù)量無影響。Balercia等接受CoenzymeQ10，200mg，2/d，6個月，治療22例弱精子癥，精漿和精子細(xì)胞內(nèi)的CoQ10水平顯著增加，而精子活力也顯著增加（前向運(yùn)動精子從9%增加到16%）。停藥6個月后則活力降低（前向運(yùn)動精子從16%降低到9.5%）。BalerciaG,ManciniA,PaggiF,TianoL,PontecorviA,BoscaroM,LenziA,LittarruGP.CoenzymeQ10andmaleinfertility.JEndocrinolInvest.2009Jul;32(7):626-32.10.抗氧化劑

氧化應(yīng)激是睪丸損傷的共同結(jié)局很多與男性不育相關(guān)的因素或事務(wù)是由氧化應(yīng)激所誘發(fā)。X線輻射、感染、接觸環(huán)境毒性物質(zhì)、精索靜脈曲張、隱睪等增加睪丸內(nèi)氧化應(yīng)激水平，導(dǎo)致生殖細(xì)胞凋亡增加，從而造成精子發(fā)生功能障礙。氧化應(yīng)激導(dǎo)致睪丸內(nèi)微血管血流淌力學(xué)、內(nèi)分泌信號、生殖細(xì)胞凋亡的變更。睪丸氧化應(yīng)激是絕大多數(shù)潛在的男性不育共同特征，提示探究更加志向的抗氧化治療藥物將有助于精子發(fā)生功能障礙的治療。TurnerT,LysiakJJ.JAndrol,2008;29(5):488-498抗氧化劑OmuAE等（2008）發(fā)覺精子活力低下與氧化應(yīng)激（精漿malone二醛和TNFα水平增高，抗氧化實(shí)力及谷光苷肽水平低下）有關(guān)，鋅制劑（Zine）治療可能通過防止氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及精子DNA斷裂等某些機(jī)制，改善精子活力。DokmeciD,2007:左卡尼汀通過抗氧化損傷作用，對精子具有重要的愛護(hù)作用。肉堿對男性生殖的作用氧化供能，為精子供應(yīng)動力啟動精子運(yùn)動、促進(jìn)精子成熟和提高精子受精實(shí)力啟動精子運(yùn)動、促進(jìn)精子成熟和提高精子受精實(shí)力愛護(hù)精子膜和DNA對抗活性氧(ROS)誘導(dǎo)的氧化 損傷，削減細(xì)胞凋亡，延長精子壽命抑制精子凝集肉堿在男性不育中的可能應(yīng)用生殖道炎癥后男性不育癥附睪炎伴不育輻射相關(guān)的男性不育癥精索靜脈曲張相關(guān)的男性不育癥隱睪相關(guān)的男性不育癥其他抗氧化劑谷胱甘肽：Lenzi等（1992，1993）隨機(jī)、雙盲、勸慰劑比照探討20例少弱精子癥患者運(yùn)用谷胱甘肽治療效果，結(jié)果在啟動治療的30天左右顯著增加精子活力，并在停藥后療效仍舊持續(xù)一段時(shí)間，表明其同時(shí)作用于附睪和曲細(xì)精管上皮細(xì)胞。番茄紅素：Gupta等（2002）運(yùn)用4mg番茄紅素3個月，治療30例男性不育，顯著改善精子密度和活力，但對形態(tài)沒有影響，治療期間視察到的妊娠率20%。生育酚，即維生素E：結(jié)果有爭議。中草藥中草藥治療男性不育癥sairei-to：Mina等（2003）將具有抗氧化作用的草藥sairei-to治療47例少弱精子癥患者，可顯著改善精子質(zhì)量和睪丸血供。CONCLUSION:Saffron（藏紅花）,asanantioxidant,ispositivelyeffectiveonspermmorphologyandmotilityininfertilemen,whileitdoesnotincreasespermcount.HeidaryM,VahhabiS,RezaNejadiJ,DelfanB,BirjandiM,KavianiH,GivradS.Effectofsaffrononsemenparametersofinfertilemen.UrolJ.2008Fall;5(4):255-9.中草藥治療男性不育癥37種草藥和7種湯藥治療男性不育癥，分析其內(nèi)分泌激素變更及抗氧化作用。結(jié)果：37種草藥中有15種具有較強(qiáng)的、7種具有中等程度的和15種具有弱的抗氧化作用。7種湯藥中5種具有較強(qiáng)的、2種具有弱的抗雌激素效應(yīng)。3種較強(qiáng)、3種中等、1種偏弱的抗氧化作用。TempestHG,HomaST,RoutledgeEJ,etal.PlantsusedinChinesemedicineforthetreatmentofmaleinfertilitypossessantioxidantandanti-oestrogenicactivity.SystBiolReprodMed.2008Jul-Aug;54(4-5):185-95.11.其他藥物萬艾可viagra葉酸、α受體阻滯劑甲狀腺片類固醇激素前列腺素合成酶抑制劑（消炎痛）生長激素抗生素多種維生素（C、A等）DimitriadisF,TsounapiP,SaitoM,WatanabeT,SylakosA,TsabalasS,MiyagawaI,SofikitisN.IstherearoleforPDE5inhibitorsinthemanagementofmaleinfertilityduetodefectsintesticularorepididymalfunction?CurrPharmDes.2009;15(30):3506-20.PDE5inhibitorsenhancetheLeydigcellsecretoryfunctionandplayaroleintheregulationofthecontractilityofthetunicaalbugineaandtheepididymis.PDE5inhibitorsincreasetheprostaticsecretoryfunctionthatresultsinanimprovementinspermmotilityinseveralcases.PDE5inhibitorsintheregulationofspermcapacitationprocess.男性不育藥物治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)隨機(jī)比照探討評價(jià)其他形式的藥物治療和聯(lián)合治療探討尚處在初級階段。循證醫(yī)學(xué)的初步結(jié)論促性腺激素治療可以顯著增加妊娠率，須要大規(guī)模探討進(jìn)一步證明。聯(lián)合運(yùn)用抗雌激素藥、抗氧化劑及雄激素大有前景，但須要進(jìn)一步探討。目前的聯(lián)合藥物治療探討發(fā)覺：隨機(jī)比照探討、足夠療程、較大的樣本量、設(shè)計(jì)完好的探討很可能從下列藥物中獲得療效：抗雌激素藥、左卡尼汀、抗氧化劑及聯(lián)合治療。盡管缺乏有效性的充分證據(jù)，單由于服用便利、費(fèi)用低、副作用小，抗雌激素藥可以單獨(dú)運(yùn)用。三、對癥治療藥物:精液質(zhì)量異樣無精子癥少精子癥弱精子癥畸形精子癥精液不液化精液質(zhì)量異樣

無精子癥的藥物治療促進(jìn)生精（HMG、HCG、clomiphen）促進(jìn)精子排放(αblocker)？少精子癥的藥物治療病因治療(去除原發(fā)疾病)對癥治療:連續(xù)3-12個月克羅米芬(50mgQd)或他莫昔芬(10mgBid)α受體阻滯劑激素療法:（1）促性腺激素釋放激素;（2）促性腺激素（3）雄激素芳香酶抑制劑(睪內(nèi)脂)其他:(溴隱停,抗炎治療,養(yǎng)分療法)生精探討中我們所忽視的！管腔內(nèi)液體的流淌性.是精子發(fā)生后期階段的重要環(huán)境.將釋放的精子送出睪丸.且是精子發(fā)生所必需（新陳代謝及信息轉(zhuǎn)運(yùn)【自身及鄰近管腔】。α-受體阻滯劑治療少精子癥促性腺激素、促性腺激素釋放激素、氯米芬、他莫西芬及大或小劑量雄激素的療效都比較有限或無效。精氨酸、甲狀腺激素、維生素及各種藥物對特發(fā)性男性不育精子發(fā)生治療的合理性也不是結(jié)論性的。α-blockerpossessesconsiderablepromiseasafutureregimenofmedicaltreatmentforidiopathicmaleinfertility.適應(yīng)證：特發(fā)性不育癥，尤其是特發(fā)性少精子癥。療程：3～6個月。評估：平安有效。機(jī)制：自主神經(jīng)系統(tǒng)在精子排出中有重要意義。1.肌樣細(xì)胞松弛并維持管腔液流淌性；2.作用于睪丸后的男性附屬性腺。弱精子癥的藥物治療機(jī)制:1.增加精子活力2.幫助精子活動途徑：通過提高精子能量、參與精子的代謝過程、提高精子或精液內(nèi)某些酶的活性。常用藥物：小劑量雄激素，核苷酸，己酮可可堿（舒安靈），胰激肽釋放酶，肉毒堿(左卡尼丁)，甲基黃嘌呤類藥物，鋅劑，維生素E、A、C，甲狀腺片，消炎痛，活血化瘀中草藥，等?；尉影Y的藥物治療一般治療對因治療：內(nèi)分泌、精索靜脈曲張、抗感染抗氧化治療養(yǎng)分性治療精液不液化的治療去除原發(fā)疾病或病因口服及注射藥物：睪酮制劑，維生素C，枸櫞酸氯米芬。透亮質(zhì)酸酶。HCG。局部處理：α-淀粉酶：有栓劑及混懸液物理療法：通過18號或19號針頭加壓注入另一清潔的玻璃容器內(nèi)，如此重復(fù)3-5次。精液體外處理聯(lián)合IUI治療精液不液化：祖國醫(yī)學(xué)四、閱歷性用藥的基本過程多優(yōu)先選擇藥物治療。連續(xù)用藥2～6個月，有效者可以接著應(yīng)用，使精子數(shù)量達(dá)到志向指標(biāo)或者妻子懷孕。服藥2~6個月后無效者，可調(diào)整治療方案，或接受ART。對于治療無效的嚴(yán)峻少精癥，閱歷性藥物治療不應(yīng)當(dāng)超過12個月，建議盡早選擇ICSI。閱歷性用藥的預(yù)后怎樣！合理選擇藥物治療可以達(dá)到如下結(jié)果精液質(zhì)量改善率60%-80%自然懷孕率30%-40%（主要在用藥期間內(nèi)）閱歷性治療特發(fā)性O(shè)AT的療效如何

EAU觀點(diǎn)激素類藥物GnRH：結(jié)果沖突，無比照探討，不舉薦HCG/HMG：缺乏有效性，不舉薦FSH：缺乏有效性，須要進(jìn)一步探討雄激素：缺乏有效性，不舉薦抗雌激素（克羅米芬、他莫西芬-十一酸睪酮）：有效，留意其副作用非激素類藥物Kinin（激肽或細(xì)胞分裂素）加強(qiáng)劑：有效性沒有得到證明，不舉薦溴隱亭：缺乏有效性，不舉薦抗氧化劑：部分患者可能有效，僅用于臨床試驗(yàn)肥大細(xì)胞阻斷劑：某些有效，須要進(jìn)一步評估，僅用于臨床試驗(yàn)α受體阻斷劑：缺乏有效性，不舉薦