臨床科研設計全套

臨床科研設計全套第一頁，共99頁。浙江省中醫(yī)院信息部主任臨床評價分析中心主任浙江省衛(wèi)生信息學會衛(wèi)生統(tǒng)計專業(yè)委員會副主任委員中國衛(wèi)生信息學會醫(yī)院統(tǒng)計專業(yè)委員會委員世界中醫(yī)藥聯(lián)合會標準化建設委員會理事浙江省醫(yī)學會臨床流行病學與循證醫(yī)學分會委員浙江省預防醫(yī)學會衛(wèi)生統(tǒng)計專業(yè)委員會委員浙江省中醫(yī)藥學會衛(wèi)生經(jīng)濟研究分會委員世界中醫(yī)藥聯(lián)合會臨床療效評價專業(yè)委員會會員季聰華（郵電路23號319室）第二頁，共99頁。課程計劃表日期周次星期節(jié)次內容2015/9/283星期一10-12緒論2015/9/293星期二10-12臨床研究選題、標書撰寫與核心要素2015/9/303星期三10-12隨機對照試驗2015/10/84星期四10-12觀察性研究2015/10/125星期一10-12數(shù)據(jù)挖掘研究設計2015/10/135星期二10-12量表研制2015/10/145星期三10-12病因、預后研究2015/10/155星期四10-12診斷方法研究2015/10/196星期一10-12防治方法研究2015/10/206星期二10-12系統(tǒng)評價與meta分析2015/10/216星期三10-11衛(wèi)生經(jīng)濟評價2015/10/226星期四10-11復習/考試第三頁，共99頁。設計一個臨床研究，就是以臨床研究數(shù)據(jù)為主線講述一個破綻盡可能小的“故事”，來證明被提出的研究選題！第四頁，共99頁。什么是臨床研究？臨床研究是以人為研究對象，尤其是以患者為研究對象，其最基本的出發(fā)點在于闡明疾病的病因、診斷、治療、預防、自然病程及其預后等方面的重要問題，從而認識疾病的本質，并進行有效防治，達到保障人類健康和促進醫(yī)學科學進步的目的。第五頁，共99頁。如何設計一個臨床研究？講述故事——研究基本程序故事主角——研究的基本要素破綻少——研究的科學性原則拿數(shù)據(jù)說話——數(shù)據(jù)可靠、分析方法正確人作為研究對象——倫理學考慮第六頁，共99頁?；境绦蚧疽鼗驹瓌t質量保證倫理考量分析方法第七頁，共99頁。臨床研究的基本程序選題設計觀察和實驗資料整理和數(shù)據(jù)分析總結科研假說證明假說的過程有什么樣的設計，就會對應什么樣的數(shù)據(jù)分析需要做什么樣的分析，必須提前做好相應的設計第八頁，共99頁。

醫(yī)學科研的選題是科研的起點，也是關系科研成敗和成果大小的關鍵性問題。科研選題的基本程序如下：選題應遵循的基本原則：創(chuàng)新性、科學性、可行性、實用性。提出問題形成假說文獻評價科研立項基本程序——選題第九頁，共99頁。創(chuàng)新性原則創(chuàng)新——前人沒研究過，前人部分研究過。同樣的主題用不同的方法研究，可以有創(chuàng)新。如原來是隊列的，現(xiàn)在用RCT；原來是臨床研究回答應用問題，現(xiàn)在用動物實驗回答機制問題；新增加指標，采用更高級的統(tǒng)計學方法等。是否創(chuàng)新可通過文獻檢索來獲悉。第十頁，共99頁。科學性原則針對選題有合適的方法進行科學的研究設計，盡量能體現(xiàn)科學性原則。科研假設有一定的理論或實踐依據(jù)。第十一頁，共99頁?？尚行栽瓌t有能力和有條件開展研究，工作量適中。對于研究生來講，一方面是否有足夠的資源駕馭這樣的研究，另一方面研究生學位論文的工作量需要達到一定規(guī)模。有沒有相關的基礎條件，如病人數(shù)量等。RCT（隨機對照試驗）是否可行，研究生是否駕馭得了？實驗條件是否具備？研究周期是否可行？第十二頁，共99頁。實用性原則是否能解決或回答本專業(yè)實際醫(yī)學問題。是否是本專業(yè)迫切需要解決的問題，不能為研究而研究。選題符合本人或本學科今后的主流研究方向。創(chuàng)新的方法能否推廣應用。第十三頁，共99頁。

方案設計是對科學研究具體內容和方法的設想和計劃安排，是整個科研過程的綱領。方案設計包括專業(yè)設計和科學性設計?；境绦颉O計研究目的備選研究方案論證強度可行性病因或危險因素研究隨機對照試驗隊列研究病例對照研究描述性研究++++++++--++++++++++防治性研究隨機對照試驗交叉試驗前后對照試驗病例對照研究描述性研究+++++++++++++++++++++預后研究隊列研究病例對照研究描述性研究++++++++++++診斷方法的準確性橫斷面研究++++++++第十四頁，共99頁。

在實施階段要按照前述制定的研究設計方案來開展研究，獲得第一手客觀事實資料，所以這個階段也稱為資料收集階段。資料的要求：全面、客觀、準確地反映研究對象的本來面目?；境绦颉^察與試驗第十五頁，共99頁。資料整理：將原始資料按照一定的方法轉化成可分析的數(shù)據(jù)格式，保證數(shù)據(jù)的準確性和可分析性統(tǒng)計描述：運用各種統(tǒng)計手段（如統(tǒng)計表、統(tǒng)計圖和統(tǒng)計指標等）對觀測數(shù)據(jù)的數(shù)量特征進行客觀如實的描述和表達。統(tǒng)計推斷：根據(jù)觀測數(shù)據(jù)（樣本）所提供的信息，對總體作出具有一定概率保證的估計和推斷，包括假設檢驗和參數(shù)估計兩大內容。在實際應用中要根據(jù)推斷目的、資料性質、實驗設計類型以及樣本大小，選擇正確的統(tǒng)計分析方法。基本程序——資料整理與數(shù)據(jù)分析第十六頁，共99頁。結果總結與報告的基本形式是撰寫科研論文和課題鑒定總結。在報告結果時應該注意兩點：（1）推理要基于已有的研究數(shù)據(jù)。（2）重視研究對象的固有特征?；境绦颉偨Y第十七頁，共99頁。基本程序基本要素基本原則質量保證倫理考量分析方法第十八頁，共99頁。臨床研究的基本要素研究對象研究因素效應指標研究對象研究因素效應指標解釋專業(yè)問題第十九頁，共99頁。研究對象的選擇按照一定診斷標準確定研究的目標人群和目標人群總體，按照研究設計所規(guī)定的納入和排除標準確定合格的研究對象樣本，以確保研究對象的可靠性。診斷標準納入標準排除標準第二十頁，共99頁。4.估算合適的樣本量樣本量估算的依據(jù)(1)、具有研究指標的總體均數(shù)、總體率的估計值；(2)、第Ⅰ類錯誤的概率；(3)、第Ⅱ類錯誤的概率；(4)、總體標準差σ；(5)、容許誤差或檢驗的差值δ。第二十一頁，共99頁。觀察指標根據(jù)研究目的確定用于評價的指標，并制定這些指標如何測量、多長時間測量一次等。觀察指標及觀察期限的確定，必須結合統(tǒng)計分析計劃，進行周密考慮。如果在統(tǒng)計分析階段發(fā)現(xiàn)少收集了某些指標或某指標的某個時間點，那一切都晚了。第二十二頁，共99頁。病因研究選題的基本要素研究因素研究對象效應指標可疑的病因或危險因素患者疾?。◤V義）的發(fā)生第二十三頁，共99頁。研究因素研究對象效應指標病因及危險因素（多因素）青年腦卒中患者腦卒中的發(fā)生危險因素指標可來自病史、調查資料、實驗室檢查資料、創(chuàng)新指標等例1：青年腦卒中病因及危險因素研究第二十四頁，共99頁。診斷研究選題的基本要素研究因素研究對象效應指標新的診斷方法或組合患者確診疾病第二十五頁，共99頁。例2：聯(lián)合檢測腫瘤標志物在肺癌診斷中的臨床價值研究因素研究對象效應指標腫瘤標志物肺癌患者與對照金標準確診肺癌單獨以及聯(lián)合的診斷價值。ROC曲線分析、臨界值的計算、靈敏度特異度的評價等第二十六頁，共99頁。防治研究選題的基本要素研究因素研究對象效應指標預防或治療干預措施患者干預措施的結局隨機對照試驗隊列研究動物實驗設計第二十七頁，共99頁。例3：霉酚酸酯治療重型肝炎的臨床研究研究因素研究對象效應指標預防或治療干預措施患者干預措施的結局重型肝炎患者第二十八頁，共99頁。預后研究選題的基本要素研究因素研究對象效應指標可疑的影響預后的因素患者結局的發(fā)生隊列研究病例對照研究第二十九頁，共99頁。例4：大肝癌切除術后早晚期復發(fā)的預后因素研究研究因素研究對象效應指標可疑的影響預后的因素大肝癌術后患者是否復發(fā)早期復發(fā)晚期復發(fā)無復發(fā)第三十頁，共99頁?；境绦蚧疽鼗驹瓌t質量保證倫理考量分析方法第三十一頁，共99頁。臨床研究的基本要素研究對象研究因素效應指標研究對象研究因素效應指標解釋專業(yè)問題非研究因素第三十二頁，共99頁。研究對象研究因素效應指標研究對象A研究對象B研究因素非研究因素非研究因素+對照原則臨床研究的基本原則——對照第三十三頁，共99頁。本草圖經(jīng)——人參相傳欲試上黨人參者，當使二人同走，一與人參含之，一不與，度走三、五里許，其不含人參者，必大喘，含者氣息自如者，其人參乃真也。第三十四頁，共99頁。研究對象研究因素效應指標研究對象A研究對象B=隨機、均衡原則？非研究因素臨床研究的基本原則——均衡第三十五頁，共99頁。研究對象研究因素效應指標研究對象A研究對象B隨機對照試驗研究對象分組依據(jù)隊列研究第三十六頁，共99頁。處理因素隨訪觀察結局事件不發(fā)生結局事件發(fā)生結局事件不發(fā)生隨機分組平行組對照示意圖結局－結局+試驗組對照組樣本目標人群結局+結局－隨機對照臨床試驗的基本原理第三十七頁，共99頁。時間方向組1組2洗脫期試驗組試驗組對照組對照組交叉對照示意圖隨機對照臨床試驗的基本原理隨機分組第三十八頁，共99頁。研究對象對照組暴露組abcd未發(fā)生結局未發(fā)生結局nowfuture發(fā)生結局發(fā)生結局隊列研究原理示意圖第三十九頁，共99頁。研究對象研究因素效應指標研究對象A研究對象B研究對象分組依據(jù)病例對照研究診斷試驗第四十頁，共99頁。病例對照研究原理示意圖調查方向：收集回顧性資料

比較人數(shù)暴露疾病病例對照+－+－acbd第四十一頁，共99頁。第四十二頁，共99頁。研究對象研究因素效應指標研究對象A研究對象B重復原則各1例？臨床研究的基本原則——重復第四十三頁，共99頁。重復多少是合適的？樣本量太少，不能得出有統(tǒng)計學的意義的結果。樣本量太多，資金、工作量、病人來源、周期、倫理等不許可。權衡的方法——樣本量估算第四十四頁，共99頁。研究對象研究因素效應指標研究對象A研究對象B盲法原則測量值會否受到主觀因素影響？臨床研究的基本原則——盲法第四十五頁，共99頁?；境绦蚧疽鼗驹瓌t質量保證倫理考量分析方法第四十六頁，共99頁。質量保證——準確測量測量是指研究者使用科學的方法和技術來發(fā)現(xiàn)和度量發(fā)生在環(huán)境中和人體中的某些效應。使用敏感的、準確的測量方法和技術，對獲得真實可靠的資料至關重要。第四十七頁，共99頁。質量保證——準確記錄是指研究數(shù)據(jù)最終轉化成統(tǒng)計分析的資料前，原始數(shù)據(jù)到分析數(shù)據(jù)的過程中的準確無誤。通過規(guī)范的數(shù)據(jù)管理措施，實現(xiàn)準確記錄，這是臨床研究比較重要的一個步驟。第四十八頁，共99頁。質量保證——偏倚控制是指在實際觀測過程中，由受試對象、研究者、儀器設備、研究方法、非實驗因素影響等原因造成的有一定傾向性或規(guī)律性的誤差，稱為系統(tǒng)誤差或者偏倚(bias)。例如，儀器初始狀態(tài)未調整到零，標準試劑未經(jīng)校正所致的誤差。其特點為：觀察值有系統(tǒng)性、方向性、周期性的偏離真值，可以通過嚴格的實驗設計和技術措施消除。第四十九頁，共99頁。偏倚的分類選擇偏倚由于選入的研究對象與未選入的研究對象某些特征上存在差異而引起的誤差。如病人到哪個醫(yī)院就診；不同病種有不同的入院頻率；信息偏倚在收集整理信息過程中由于測量暴露與結局的方法有缺陷造成的系統(tǒng)誤差

混雜偏倚研究某個因素與某種疾病的關聯(lián)時，由于某個既與疾病有制約關系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系第五十頁，共99頁。選擇偏倚常見選擇偏倚入院率偏倚現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚檢出征侯偏倚時間效應偏倚志愿者偏倚選擇偏倚的控制根據(jù)研究病種特點，盡量合理地選擇研究對象盡可能地從多家(類)醫(yī)院選擇研究對象第五十一頁，共99頁。入院率偏倚也叫Berkson(伯克森)偏倚，當利用醫(yī)院病人作為研究對象時，由于入院率的不同而導致的偏倚。不同疾?。ɑ蛲患膊〉牟煌瑏喰停┰谀骋活愥t(yī)院的就診或住院率各異，其原因是多方面的，如不同醫(yī)院的技術專長，患者所患疾病的嚴重程度，患者的經(jīng)濟狀況，以及就診方便與否等等，均可影響入院率，各種疾病的入院率不同導致研究對象某些特征上的系統(tǒng)差異?？刂疲罕M可能采用多中心研究的方法第五十二頁，共99頁。現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚又稱奈曼偏倚，如果調查對象選自現(xiàn)患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只與存活有關，而未必與該病的發(fā)病有關，從而高估了某些暴露因素的病因作用；另一種情況是，某病的幸存者改變了生活習慣，從而降低了某個危險因素的水平，或當他們被調查時夸大或縮小了病前生活習慣上的某些特征，導致某一因素與疾病的關聯(lián)誤差?？刂蒲芯繒r明確規(guī)定納入標準為新發(fā)病例或現(xiàn)患病例，標準要統(tǒng)一。第五十三頁，共99頁。檢出征侯偏倚也稱暴露偏倚，病人常因某些與致病無關的癥狀而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高地估計了暴露程度而產生的系統(tǒng)誤差?？刂撇±ㄔ?、中、晚期第五十四頁，共99頁。時間效應偏倚（錯誤分類偏倚）對于腫瘤、冠心病等慢性疾病，從開始暴露于危險因素到出現(xiàn)病變往往經(jīng)歷一個較長的時間過程，因此那些暴露后即將發(fā)生病變的人、已發(fā)生早期病變而不能檢出的人、或在調查中已有病變但因缺乏早期檢測手段而被錯誤地認為是非病例的人，都可能被選入對照組，由此而產生了結論的誤差。控制盡量采用敏感的疾病早期檢查技術開展觀察期充分長的縱向調查第五十五頁，共99頁。志愿者偏倚有一部分人特別愿意接受調查或測試，這些人往往比較關心自身健康或自覺某種疾病，而想得到檢查機會的人。他們的特征或經(jīng)歷不能代表目標人群。由此造成的偏倚稱為志愿者偏倚?？刂齐S機原則第五十六頁，共99頁。收集資料過程中的偏倚，又稱觀察偏倚或測量偏倚包括：回憶偏倚調查偏倚無應答偏倚文獻偏倚：文獻發(fā)表偏倚信息偏倚第五十七頁，共99頁?；貞浧谢貞浧校菏侵秆芯繉ο笤诨貞浤承┮蛩氐谋┞妒窌r，由于在準確性和完整性上的差異所導致的系統(tǒng)誤差?；貞浧性诓±龑φ昭芯恐凶畛Ｒ姟A向性:被調查者與調查員均可能有傾向性，盲法可以克服例如報告偏倚：亦稱作說謊偏倚，研究對象有意地夸大或縮小某些信息而導致的偏倚。原因與調查時間和事件發(fā)生的時間間隔、事件的重要性、被調查者的構成以及詢問技術有關?？刂七x擇不易為人們所忘記的重要指標做調查重視問卷的提問方式和調查技術。第五十八頁，共99頁。調查偏倚可來源于調查對象和調查者雙方。原因病例與對照的調查環(huán)境與條件不同；調查技術、調查質量不高或差錯以及儀器設備的問題。比如：中醫(yī)量表?？刂撇捎每陀^指征認真做好調查技術培訓采取復查等方法做好質量控制檢查條件盡量一致使用的檢查儀器應精良第五十九頁，共99頁?；祀s偏倚是指在研究中，由于一個或多個潛在的混雜因素的影響，掩蓋或夸大了研究因素與疾?。ɑ蚴录┲g的聯(lián)系，從而使兩者之間的真正聯(lián)系被錯誤地估計。它的特點是不易識別，不易確定，需認真細致地去解決

。控制的方法匹配法：混雜因素作為匹配因素分層分析法多因素分析第六十頁，共99頁?；祀s因素的特點混雜因素必須是所研究疾病的危險因素或保護因素，即與所研究疾病有聯(lián)系。混雜因素必須與所研究的暴露有聯(lián)系?；祀s因素不應該是暴露與疾病之間因果鏈中的一個中間環(huán)節(jié)。在以上條件成立的情況下，混雜因素在研究因素各分層間分布不均，即可產生混雜偏倚。第六十一頁，共99頁?；祀s偏倚的測量測量某一可疑混雜因素的混雜作用，可以通過比較含有該因素與疾病效應的估計值（如RR、OR），與排除該因素后的效應估計值來實現(xiàn)。Logistic回歸、M-H分層分析、多元分析模型第六十二頁，共99頁?；祀s偏倚的控制在設計階段對研究對象進行限制配比分層抽樣隨機分配或抽樣在分析階段分層分析標化的方法多因素分析方法第六十三頁，共99頁?；境绦蚧疽鼗驹瓌t質量保證倫理考量分析方法第六十四頁，共99頁。倫理考量要點除非特殊的研究需要，應盡量規(guī)避倫理上的弱勢群體，如兒童、老人、弱智人群；應盡量規(guī)避特殊需要保護的人群：如孕婦等；要尊重研究對象的意愿和選擇權，研究對象要充分地知情同意，不能蒙蔽患者進行臨床研究；研究設計時，不能將明顯有害的因素作為干預因素進行人為安排和施加于研究對象，如病因研究不能按照試驗性研究來設計，而只能按照隊列研究或病例對照研究等觀察性研究來設計。研究對象的選擇、干預措施的施加、患者意愿的遵從等都需要得到較好地關注，使研究對象盡可能多地獲益，而盡可能少地承受風險。第六十五頁，共99頁?；境绦蚧疽鼗驹瓌t質量保證倫理考量分析方法第六十六頁，共99頁。計量資料：身高、體重、RBC、PLT分類資料：兩分類：男、女；有效、無效無序多分類：職業(yè)（工人、農民、商人）、血型（A、B、O、AB）有序多分類：痊愈、顯效、有效、無效

-、+、++、+++

醫(yī)學資料的分類第六十七頁，共99頁。統(tǒng)計描述的常用指標例數(shù)（n）頻數(shù)、相對數(shù)、百分比均數(shù)±標準差（x±s）幾何均數(shù)±標準差（G±GSD）最小值，最大值（min，max）中位數(shù)（M，median）四分位間距(P25，P75)、百分位數(shù)第六十八頁，共99頁。n——例數(shù)例數(shù)，表示研究對象的數(shù)量。每一項研究，只要涉及到研究對象，例數(shù)是必不可少的、必須報告的統(tǒng)計指標。第六十九頁，共99頁。頻數(shù)、相對數(shù)、百分比頻數(shù)，表示分類資料各類別的例數(shù)。百分比，表示分類資料各類別的例數(shù)占總例數(shù)的百分比。當小樣本資料時，不適宜計算百分比，而需用相對數(shù)來表示。第七十頁，共99頁。頻數(shù)，百分比第七十一頁，共99頁。x±s——算術均數(shù)±標準差算術均數(shù)是一組呈正態(tài)分布的變量值的平均水平，代表集中趨勢，標準差代表離散趨勢。通過均數(shù)和標準差的大小關系，可以大致看出是否符合正態(tài)分布，進而判斷出使用統(tǒng)計方法是否正確。第七十二頁，共99頁。第七十三頁，共99頁。G±GSD——幾何均數(shù)±標準差幾何均數(shù)可反映一組經(jīng)對數(shù)轉換后呈正態(tài)分布的變量值在數(shù)量上的平均水平，在醫(yī)學研究中常適用于免疫指標。第七十四頁，共99頁。第七十五頁，共99頁。Min，Max最小、最大值相當于報告數(shù)值的區(qū)間，如年齡18-70歲。最小18，最大70。有助于發(fā)現(xiàn)離群值，或異常值。第七十六頁，共99頁。M——中位數(shù)

QL~QU（Q1~Q3）——四分位間距中位數(shù)是將n個變量從小到大排序，位置居中的那個數(shù)，適用于偏態(tài)和一端或兩端無確切值的資料。與之相適應的統(tǒng)計圖為箱式圖minmedianp75maxp25QLQU第七十七頁，共99頁。第七十八頁，共99頁。統(tǒng)計推斷的報告pt檢驗（t）方差分析（F）x2檢驗（x2）兩組非參數(shù)檢驗（Z）RR、OR、r等這些檢驗值與p值一起報告，通過p值與0.05的關系來回答統(tǒng)計學意義。第七十九頁，共99頁。P——伴隨概率P<0.05，p<0.01，P>0.05I類誤差α發(fā)生的概率。差異性檢驗時，p<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。正態(tài)性檢驗、方差齊性檢驗時，p>0.05表示符合正態(tài)分布、方差齊。第八十頁，共99頁。P的報告規(guī)范根據(jù)統(tǒng)計學意義有三種情況：P<0.05，p<0.01，P>0.05。根據(jù)雜志的習慣，有的要求報告具體p值，有的只要求大致值。報告