起始原料、試劑選擇原則起始原料試劑選擇技術(shù)

主講人:XXX化學(xué)制藥技術(shù)起始原料、試劑和有機(jī)溶劑選擇技術(shù)目錄起始原料試劑選擇技術(shù)1、起始原料、試劑選擇原則2、起始原料、試劑選擇步驟3、采用特殊的專用中間體：外購(gòu)的化學(xué)品4、FDA對(duì)起始原料選擇的要求起始原料、試劑選擇原則原料藥制備工藝研究過程中，起始原料、反應(yīng)試劑（物料）的質(zhì)量是研究工作的基礎(chǔ)，直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量以及工藝路線的穩(wěn)定不同規(guī)格的起始原料、反應(yīng)試劑直接影響工藝過程不同質(zhì)量的起始原料、反應(yīng)試劑引入的雜質(zhì)不同，起始原料、反應(yīng)試劑的質(zhì)量可為質(zhì)量研究提供有關(guān)的雜質(zhì)信息涉及到工業(yè)生產(chǎn)中的勞動(dòng)保護(hù)和安全生產(chǎn)問題。企業(yè)是藥品質(zhì)量的責(zé)任主體，應(yīng)從原材料的質(zhì)量開始全程監(jiān)控藥品的生產(chǎn)與質(zhì)量一、概述質(zhì)量穩(wěn)定、可控，有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)對(duì)特殊的專用中間體，強(qiáng)調(diào)提供相關(guān)的工藝路線和內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)應(yīng)有一定的了解，特別是對(duì)起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究并提供質(zhì)量控制方法；對(duì)有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對(duì)映體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度。二、選擇原則三、起始原料、試劑的控制項(xiàng)目具體內(nèi)容物料清單起始原料、溶劑、試劑、催化劑名稱各自的使用工序關(guān)鍵物料物料的檢測(cè)物料的質(zhì)量控制

關(guān)鍵物料供應(yīng)商COA（正版證明）包括鑒別、定量及純度在內(nèi)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)報(bào)告書內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)起始原料、試劑選擇步驟起始原料、試劑的重要性-直接關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量控制與穩(wěn)定-工藝路線的穩(wěn)定-GMP監(jiān)管的起點(diǎn)起始原料、試劑選擇步驟選擇時(shí)需考慮的因素包括：-質(zhì)量可控與穩(wěn)定-后續(xù)工藝對(duì)其中雜質(zhì)的可去除性-來源的穩(wěn)定與可獲得性-工藝路線的優(yōu)劣與成本等另外還要考慮：-藥品質(zhì)量的責(zé)任主體與GMP的有效監(jiān)管：全程質(zhì)控（包括原材料）、起始原料工藝的可獲得性與可靠性、完善的供應(yīng)商審計(jì)。平衡好GMP與控制實(shí)施成本的關(guān)系，避免原料藥GMP監(jiān)管的虛化-起始原料的工藝、變更與質(zhì)量：工藝變更可能會(huì)影響終產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅針對(duì)原工藝-終產(chǎn)品的質(zhì)控：終產(chǎn)品的質(zhì)控越全面、深入，對(duì)起始原料質(zhì)量的依賴就越小，但方法存在局限性（無通用的檢測(cè)方法）。-反應(yīng)步數(shù)：相同條件下，反應(yīng)步數(shù)越多，對(duì)起始原料的質(zhì)控要求相對(duì)越少采用特殊的專用中間體：外購(gòu)的化學(xué)品將原批準(zhǔn)工藝的上游步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營(yíng)企業(yè)，由聯(lián)營(yíng)企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由生產(chǎn)單位通過精制或一兩步反應(yīng)制得成品購(gòu)買其他公司的化工產(chǎn)品中間體，再由生產(chǎn)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體，再由生產(chǎn)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備如果通過獲取直接中間體或化工原料粗品經(jīng)一、二步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物；由于不知道所選擇的起始原料的生產(chǎn)工藝，對(duì)于由起始原料引入的雜質(zhì)就不清楚，這樣會(huì)對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的控制帶來一定的困難；這時(shí)可以如下操作：如果外購(gòu)中間體的合成路線與原工藝路線一致：①首先予以明確，外購(gòu)中間體合成路線與原工藝路線的一致性；②說明該中間體的生產(chǎn)單位。如果外購(gòu)中間體合成路線與原中間體工藝路線不一致：需要進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證工作。應(yīng)根據(jù)外購(gòu)中間體的工藝制訂完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)貨時(shí)進(jìn)行檢驗(yàn)。在生產(chǎn)中應(yīng)固定所購(gòu)中間體的供貨來源，以保證質(zhì)量的一致性。在簽定供貨合同時(shí)，應(yīng)規(guī)定供貨方在變更工藝時(shí)需及時(shí)告知，以便修訂中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。FDA對(duì)起始原料選擇的要求原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件；有商業(yè)來源；其名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學(xué)文獻(xiàn)中均有明確描述；應(yīng)將起始原料列表，提供可接受的包括鑒別、定量及純度在內(nèi)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。分析方法應(yīng)簡(jiǎn)單敘述。包括：有質(zhì)量控制數(shù)據(jù)和雜質(zhì)種類及含量等信息；當(dāng)雜質(zhì)可能帶入原料藥時(shí)，應(yīng)提供其純度的控制（如用色譜法對(duì)雜質(zhì)定性或定量）。其獲取方法是眾所周知的。起始原料是藥物主文件（簡(jiǎn)稱DMF文件）的控制目標(biāo)，當(dāng)起始原料本身是原料藥時(shí)，則應(yīng)詳細(xì)提供其合成工藝或官方認(rèn)可的參考文件如新藥申請(qǐng)（簡(jiǎn)稱NDA）或DMF。在制備工藝中，擬定的起始原料應(yīng)當(dāng)與原料藥的最后中間體間隔多步反應(yīng)；并且，在間隔的反應(yīng)中應(yīng)當(dāng)有分離純化的中間體。這樣可以有效降低由于起始原料之前