組織學(xué)類型對治療決策的影響樊演示文稿

組織學(xué)類型對治療決策的影響樊演示文稿當(dāng)前1頁，總共59頁。（優(yōu)選）組織學(xué)類型對治療決策的影響樊當(dāng)前2頁，總共59頁。相對發(fā)生率（NSCLC非鱗癌55%vs.鱗癌30％）當(dāng)前3頁，總共59頁。Trump：

（1）支氣管表面上皮的基底細(xì)胞-鱗癌、腺癌、腺鱗癌

（2）支氣管表面的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞–

神經(jīng)內(nèi)分泌癌

（3）肺泡Ⅱ型上皮和細(xì)支氣管Clara細(xì)胞–

細(xì)支氣管肺泡癌

肺癌的組織發(fā)生Yesner

:

肺癌均起源于上皮基底層小細(xì)胞，癌變后向不同方向分化當(dāng)前4頁，總共59頁。

1上皮性腫瘤

1.3惡性

1.3.1 鱗狀細(xì)胞癌 變異型:乳頭狀/透明細(xì)胞/小細(xì)胞/基底樣

1.3.2 小細(xì)胞癌 變異型:復(fù)合性小細(xì)胞癌肺癌的WHO組織學(xué)分類（2004）當(dāng)前5頁，總共59頁。

1.3.3腺癌

1.3.3.1 腺泡狀

1.3.3.2 乳頭狀

1.3.3.3 細(xì)支氣管肺泡癌 非粘液/粘液/混合型

1.3.3.4 伴有粘液的實性腺癌

1.3.3.5 混合亞型腺癌

1.3.3.6變異型:胎兒/膠樣/粘液性囊腺癌/印戒細(xì)胞/透明細(xì)胞肺癌的WHO組織學(xué)分類（2004）當(dāng)前6頁，總共59頁。7腺泡狀腺癌當(dāng)前7頁，總共59頁。8乳頭狀腺癌當(dāng)前8頁，總共59頁。9細(xì)支氣管肺泡癌，無黏液外周多見、可表現(xiàn)為GGO進(jìn)展相對緩慢比同分期其他NSCLC預(yù)后好當(dāng)前9頁，總共59頁。10細(xì)支氣管肺泡癌，無黏液當(dāng)前10頁，總共59頁。11細(xì)支氣管肺泡癌，含黏液外周多見、也可表現(xiàn)為GGO進(jìn)展速度不均一比非粘液型預(yù)后明顯差當(dāng)前11頁，總共59頁。1.3.4 大細(xì)胞癌 變異型:神經(jīng)內(nèi)分泌/類基底細(xì)胞/混合型/ 淋巴上皮樣/透明細(xì)胞/橫紋肌樣1.3.5 腺鱗癌1.3.6 多形性/肉瘤樣或肉瘤成分的癌 變異型:梭形細(xì)胞/巨細(xì)胞/多形性/肉瘤樣等1.3.7 類癌 變異型:典型/非典型1.3.8 唾液腺型癌1.3.9 無法分類的癌(“NOS”)肺癌的WHO組織學(xué)分類（2004）當(dāng)前12頁，總共59頁。組織學(xué)臨床意義的既往認(rèn)識局限于診斷領(lǐng)域不被臨床認(rèn)可具有明確的治療指導(dǎo)意義（低分化癌或NOS越來越多）當(dāng)前13頁，總共59頁。分層因素:1)ECOGPS0/1vs.22)IIIb期或IV期3)既往6個月中體重減輕<5%vs.≥5%4)腦轉(zhuǎn)移無vs.有隨機分組泰素135mg/m2/24hd1+順鉑75mg/m2d2,q3w泰素225mg/m2/3hd1+卡鉑AUC=6d1,q3w泰索帝75mg/m2d1+順鉑75mg/m2d1,q3w健擇1000mg/m2d1,8,15+順鉑100mg/m2d1,q4wECOG1594當(dāng)前14頁，總共59頁。1.000510152520300.0化療療效平臺Schilleretal.NEnglJMed346:92-98,2002當(dāng)前15頁，總共59頁。對ECOG1594的回顧性分析WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.三代化療藥物治療不同組織學(xué)類型的OS和PFS方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細(xì)胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09健擇?/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43健擇?/順鉑4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68三代化療藥物對不同組織學(xué)類型的NSCLC的OS沒有差異，健擇的TTP顯著長于對照組當(dāng)前16頁，總共59頁。JMDB研究研究結(jié)果也驗證了健擇治療鱗癌和非鱗癌晚期NSCLC患者療效同樣有效ScagliottiGV,etal,JClinOncol.2008;26(21):3543-51總體生存期（月）—GC非鱗癌10.4個月—GC鱗癌10.8個月生存概率當(dāng)前17頁，總共59頁。組織學(xué)的預(yù)后與預(yù)測功能

（2007年之前）當(dāng)前18頁，總共59頁。IASLC的系統(tǒng)回顧1982-2007年間，有關(guān)組織學(xué)預(yù)測、預(yù)后價值的各類文獻(xiàn)32篇報道認(rèn)為顯著相關(guān)，其中EGFR-TKI14篇，化療18篇18篇文獻(xiàn)中10篇認(rèn)為所行化療在腺癌或非鱗癌患者中取得良好效果，6篇報道鱗癌患者好（BAC>Ad，<LC）作者結(jié)論：組織學(xué)分型似乎有預(yù)后和/或預(yù)測作用需要更有說服力的研究（大樣本、準(zhǔn)確分型、療效確切）個人看法：2007之前的文獻(xiàn)沒有能夠證明組織學(xué)分型對化療決策的重要性當(dāng)前19頁，總共59頁。提高治療安全性預(yù)測價值提示預(yù)后組織學(xué)的預(yù)后與預(yù)測功能

（2007年后）當(dāng)前20頁，總共59頁。組織學(xué)與治療安全性當(dāng)前21頁，總共59頁。隨機貝伐單抗:15mg/kg

卡鉑:AUC6

泰素:200mg/m2卡鉑:AUC6

泰素:200mg/m2化療+

貝伐單抗：ECOG4599SandlerAetal.NEnglJMed.2006;355:2542-2550.非鱗癌IIIb期或IV期無明顯咯血無腦轉(zhuǎn)移（隨機的II/III期研究，878名患者，不包括鱗癌）當(dāng)前22頁，總共59頁。ECOG4599結(jié)果泰素＋卡鉑泰素＋卡鉑＋B患者數(shù):444/431434/424中位生存10.2月12.5月p<0.008一年生存率44%52%治療有效率10%27%p<0.0001SandlerAetal.NEnglJMed.2006;355:2542-2550.當(dāng)前23頁，總共59頁。一線伴惡性胸水的IIIB期或IV期

任何病理類型隨機分組卡鉑AUC=5，第1天靜脈注射紫杉醇175mg/m2第1天靜脈注射索拉非尼400mg口服每日2次，第2天至第19天每周期=21天卡鉑AUC=5，第1天靜脈注射紫杉醇175mg/m2第1天靜脈注射安慰劑400mg口服每日2次，第2天至第19天每周期=21天最多6周期索拉非尼400mg口服，每日兩次，第1至第21天安慰劑2片口服，每日兩次，第1至第21天ESCAPE研究:索拉非尼一線應(yīng)用化療階段維持階段當(dāng)前24頁，總共59頁。ESCAPE研究:索拉非尼一線應(yīng)用2008-2-18宣布提早終止中期分析沒有生存獲益(10.7mvs.10.6m)，主要是因為鱗癌患者治療相關(guān)死亡增加(HR1.85)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.28:1835-1842,2010鱗癌非鱗癌當(dāng)前25頁，總共59頁。特定治療的預(yù)測因子當(dāng)前26頁，總共59頁。GARFTRNA&DNA合成AMPDHFRTSDNA合成PRPP+GlndTMP力比泰的特點:同時抑制三個酶培美曲塞細(xì)胞細(xì)胞膜培美曲塞-聚谷氨酸培美曲塞FPGS葉酸載體

(主要是RFC)胸苷酸合成酶(TS)二氫葉酸還原酶(DHFR)甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶(GARFT)FPGS:葉酰聚谷氨酸合成酶10-CHO-FH45,10-CH2-FH4FH2FH4GMPdUMPIMP當(dāng)前27頁，總共59頁。葉酸代謝的重要性屬B族維生素,是細(xì)胞生長和分裂所必需的物質(zhì)動物細(xì)胞不能合成葉酸，必須由膳食供應(yīng)，體內(nèi)幾乎沒有多余的葉酸儲備葉酸、VitB12是同型半胱氨酸再生為甲硫氨酸反應(yīng)中所必需的維生素葉酸二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸還原酶NADPHNADP+DFHRNADPHNADP+（F）（FH2）（FH4）當(dāng)前28頁，總共59頁。JMEI研究：力比泰對照多西他賽二線治療晚期NSCLC的III期臨床研究Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM當(dāng)前29頁，總共59頁。JMEI：研究設(shè)計力比泰對照多西他賽的隨機III期研究既往接受過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者分層因素ECOGPS0/1vs2III期vsIV期既往化療最佳療效自最后化療的時間既往鉑類方案既往紫杉類方案高半胱氨酸水平研究中心隨機分組力比泰500mg/m2

IVq21d(n=283)(葉酸350-1000μgqd+維生素B121000μgq9wk+地塞米松4mgbidond-1,d0,d+1)多西他賽75mg/m2ivq21d(n=288)(地塞米松8mgbidond-1,d0,d+1)Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.當(dāng)前30頁，總共59頁。JMEI：主要終點–

總生存期* 優(yōu)效性和10%的非劣效性檢驗均無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異Alimta:MST:8.3mos1-yrOS:29.7%Docetaxel:MST:7.9mos1-yrOS:29.7%HR0.99

95%CIofHR(0.82,1.20*)ALIMTA(N=265)

Docetaxel(N=276)SurvivaldistributionfunctionSurvivaltime(mos)Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.當(dāng)前31頁，總共59頁。JMEI：組織學(xué)對療效的影響力比泰多西他賽調(diào)整后HR

(95%CI)非鱗癌，N

MST

MedianPFS2059.3mos

3.1mos1948.0mos3.0mos

0.778(0.607-0.997)0.823(0.664-1.020)鱗癌，N

MST

MedianPFS786.2mos2.3mos947.4mos2.7mos1.563(1.079-2.264)1.403(1.006-1.957)PetersonP,etal.EurJCancerSuppl.2007;5:363-364.Treatment-by-histologyinteractionwasstatisticallysignificant(p<0.001)當(dāng)前32頁，總共59頁。JMDB研究：力比泰/順鉑一線對照吉西他濱/順鉑治療晚期NSCLC的III期研究ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51迄今樣本最大且唯一入組>1600例晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM當(dāng)前33頁，總共59頁。隨機、III期、非劣效性設(shè)計試驗IIIB/IV期NSCLC一線治療每3周方案，最多6個周期隨機因素ECOGPS分期腦轉(zhuǎn)移史性別病理學(xué)類型組織學(xué)Vs.細(xì)胞學(xué)JMDB研究設(shè)計隨機分組力比泰 (n=862)500mg/m2

IV每3周+順鉑75mg/m2D1健擇?

(n=863)

1250mg/m2D1,D8

+順鉑75mg/m2

第1天ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51當(dāng)前34頁，總共59頁。力比泰+順鉑(N=512)健擇+順鉑(N=488)中位OS(95%CI)11.8月(10.4,13.2)10.4月(9.6,11.2)校正的HR

(95%CI)0.81(0.70,0.94)力比泰/順鉑vs健擇/順鉑一線治療NSCLC

在非鱗癌中的OSp=0.005**優(yōu)勢性p值.

ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51當(dāng)前35頁，總共59頁。Cis/Pemvs.Cis/GeminFirst-LineNSCLC:

ImpactofBaselineCharacteristicsonOverallSurvivalAllPatients(N=1722)Age<65(n=1116)Age65(n=606)Female(n=514)Male(n=1208)Caucasian(n=1346)East/SoutheastAsian(n=220)OtherOrigin(n=156)Ever-smoker(n=1265)Never-smoker(n=250)ECOGPerfStatus0(n=612)ECOGPerfStatus1(n=1110)HistologicalDiagnosis(n=1145)CytologicalDiagnosis(n=577)StageIIIB(n=414)StageIV(n=1308)Adenocarcinoma(n=846)LargeCellCarcinoma(n=153)SquamousCellCarcinoma(n=473)OtherHistologicDiagnosis(n=250)Scagliottietal.JClinOncol2008(InPress).

OverallSurvivalHazardRatiowith95%CIHazardRatio1.081.230.670.840.950.890.990.920.950.911.000.931.340.880.930.980.840.880.970.940.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2FavorsCis/PemFavorsCis/Gem當(dāng)前36頁，總共59頁。III期對照研究:

針對生活質(zhì)量(HRQoL)與毒性

力比泰/卡鉑vs吉西他濱/卡鉑JCO2009;27:3217-3224當(dāng)前37頁，總共59頁。III期對照研究:生活質(zhì)量(HRQoL)與毒性

力比泰/卡鉑vs吉西他濱/卡鉑兩組HRQoL無顯著性差異但在3/4度毒性存在差異白細(xì)胞減少

:23vs46%(p<0.001)血小板減少:24vs56%(p<0.001)紅細(xì)胞輸注:29vs43%(p=0.003)血小板輸注:3vs9%(p=0.007)JCO2009;27:3217-3224當(dāng)前38頁，總共59頁。JMEN研究：力比泰單藥維持對照BSC治療晚期NSCLC的III期臨床研究前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究TudorCiuleanuetal.,Lancet2009Sep20.注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM當(dāng)前39頁，總共59頁。JMEN研究設(shè)計多中心、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者ECOGPS0-1既往接受4周期含鉑誘導(dǎo)化療未進(jìn)展2:1比例隨機化力比泰500mg/m2(d1,q21d)+BSC*N=441安慰劑(d1,q21d)+BSCN=222*BSC:所有患者均接受VB12、葉酸和地塞米松ASCO2009–Belanietal.,Abstract#CRA8000首要研究終點：PFS當(dāng)前40頁，總共59頁。不同組織學(xué)類型的PFS力比泰維持治療對非鱗癌患者的PFS改善更顯著Pemetrexed4.4mosPemetrexed2.4mosPlacebo1.8mosPlacebo2.5mos非鱗癌

鱗癌Time(months)Time(months)Progression-freeProbabilityHR=0.47(95%CI:0.37-0.6)P<0.00001HR=1.03(95%CI:0.77-1.5)P=0.896非鱗癌患者力比泰維持治療組PFS延長144％當(dāng)前41頁，總共59頁。不同組織學(xué)類型的OSPemetrexed15.5mosPemetrexed9.9mosPlacebo10.3mosPlacebo10.8mosNon-squamous(n=481)Squamous(n=182)HR=0.70(95%CI:0.56-0.88),P=0.002HR=1.07(95%CI:0.49–0.73),P=0.678SurvivalProbabilityTime(months)Time(months)力比泰維持治療對非鱗癌患者的OS改善更顯著非鱗癌患者力比泰維持治療組OS延長5.2個月當(dāng)前42頁，總共59頁。力比泰維持治療可顯著延長生存期ASCO2009–Belanietal.,Abstract#CRA8000研究結(jié)果mOS

monthsmPFS,*

monthsCR+PR+SD,*

%力比泰安慰劑P值(HR)力比泰安慰劑p值(HR)力比泰安慰劑p值

整體人群13.410.60.012(0.79)4.32.6<0.0001

(0.50)51.733.3<0.001

非鱗癌

(n=482)15.510.30.002(0.70)4.371.84<0.00001(0.47)54.326.6<0.001

腺癌

(n=329)16.811.50.026(0.73)4.602.66<0.00001(0.51)58.229.6<0.001

大細(xì)胞癌

(n=20)8.47.90.964(0.98)4.531.450.104(0.40)30.025.00.999

其它

(n=133)11.37.70.025(0.61)4.111.580.0001(0.44)47.518.90.004

鱗癌

(n=181)9.910.80.678(1.07)2.432.500.896(1.03)33.334.51.000*Independentreviewdata.當(dāng)前43頁，總共59頁。ASCO2009–Belanietal.,Abstract#CRA8000?P<0.05forgrade3/4ratesofneutropeniaandfatigue毒性反應(yīng)力比泰(N=441)%安慰劑

(N=222)%Grade3/4Grade3/4中性粒細(xì)胞減少?30貧血31白細(xì)胞減少21乏力?51食欲不振20感染10腹瀉10惡心11嘔吐<10感覺神經(jīng)病變10粘膜炎/口腔炎10當(dāng)前44頁，總共59頁。力比泰療效與組織學(xué)類型的相關(guān)性

Pemetrexedismoreeffectiveinpatientswithnonsquamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC)histology:Ananalysisofthreelarge,randomized,phaseIIItrials

GiorgioScagliottietal.

WCLC2009–Scagliottietal.,Abstract#B2.6注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM當(dāng)前45頁，總共59頁。目的：對力比泰一線、二線及維持治療晚期NSCLC的三項大型、III期、隨機研究中各組織學(xué)類型患者的OS進(jìn)行回顧分析材料：力比泰/順鉑vs.健擇/順鉑：一線治療(n=1725)力比泰vs.

多西他賽：二線治療(n=571)力比泰+最佳支持治療vs.

安慰劑+最佳支持治療：維持治療(n=663)方法：采用Cox模型評估不同組織學(xué)類型OS的交互檢驗力比泰療效與組織學(xué)類型的相關(guān)性WCLC2009–Scagliottietal.,Abstract#B2.6注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM當(dāng)前46頁，總共59頁。結(jié)果（1）：

不同組織類型學(xué)的療效NSCLC組織學(xué)分組二線治療Pemvs.Doc一線治療Pem/Cisvs.Gem/Cis維持治療Pemvs.PlaceboPemDocPem+CisGem+CisPemPlacebo非鱗癌*N=205N=194N=618N=634N=325N=156

mOS(月)9.38.011.010.115.510.3校對的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.0480.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.002鱗癌N=78N=94N=244N=299N=116N=66

mOS(月)6.27.49.410.89.910.8校對的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.0181.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.678*非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類型的NSCLC注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM當(dāng)前47頁，總共59頁。有效性參數(shù)二線治療Pemvs.Doc一線治療Pem/Cisvs.Gem/Cis維持治療Pemvs.Placebo非鱗癌N=399鱗癌N=172非鱗癌N=1252鱗癌N=473非鱗癌N=481鱗癌N=182OS校對的HR(95%CI)0.78(0.61,1.00)1.56(1.08,2.26)0.84(0.74,0.96)1.23(1.00,1.51)0.66(0.49,0.88)1.28(0.85,1.93)THIHR(95%CI)P值0.48(0.31,0.74)0.0010.69(0.54,0.87)0.0020.52(0.31,0.86)0.033非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類型的NSCLCTHI:Treatment-by-HistologyInteractions結(jié)果（2）：不同組織學(xué)類型與療效的交互檢驗注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM當(dāng)前48頁，總共59頁。

不同組織學(xué)類型與治療的交互檢驗顯示三項研究的OS均具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，提示非鱗癌患者接受力比泰治療后的生存期優(yōu)于其他類型的患者

JMDB:p=0.001JMEI:p=0.002JMEN:p=0.033組織學(xué)類型的影響是由統(tǒng)計學(xué)錯誤引起的可能性0.001*0.002*0.003=0.000000066或1500萬分之一注：力比泰目前在