細(xì)胞通訊與信號(hào)傳遞

細(xì)胞通訊與信號(hào)傳遞演示文稿當(dāng)前1頁，總共96頁。（優(yōu)選）第二節(jié)細(xì)胞通訊與信號(hào)傳遞當(dāng)前2頁，總共96頁。多種細(xì)胞外信號(hào)引起動(dòng)物細(xì)胞的應(yīng)答

當(dāng)前3頁，總共96頁。細(xì)胞通訊的功能當(dāng)前4頁，總共96頁。一、細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊是指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)。三種方式：細(xì)胞間隙連接通訊、接觸依賴性通訊、分泌化學(xué)信號(hào)通訊。當(dāng)前5頁，總共96頁。1、間隙連接

是細(xì)胞間的直接通訊方式。兩個(gè)相鄰的細(xì)胞以連接子相聯(lián)系。允許小分子物質(zhì)如Ca2+、cAMP通過，有助于相鄰?fù)图?xì)胞對(duì)外界信號(hào)的協(xié)同反應(yīng)，如可興奮細(xì)胞的電耦聯(lián)現(xiàn)象。當(dāng)前6頁，總共96頁。2、接觸依賴性通訊相鄰細(xì)胞直接接觸，和質(zhì)膜結(jié)合的信號(hào)分子與相接觸的靶細(xì)胞質(zhì)膜上的受體分子結(jié)合，從而影響后者的生命活動(dòng)。信號(hào)細(xì)胞靶細(xì)胞受體信號(hào)分子當(dāng)前7頁，總共96頁。3、化學(xué)通訊細(xì)胞分泌一些化學(xué)物質(zhì)(如激素)至細(xì)胞外，作為信號(hào)分子作用于靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)其功能。1、內(nèi)分泌：內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用于靶細(xì)胞。特點(diǎn)：①低濃度，②全身性，③長時(shí)效。2、旁分泌：信號(hào)分子通過擴(kuò)散作用于鄰近的細(xì)胞。包括：①各類細(xì)胞因子(如表皮生長因子)；②氣體信號(hào)分子(如：NO)。3、化學(xué)突觸：神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)突觸作用于特定的靶細(xì)胞。4、自分泌：信號(hào)發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同一細(xì)胞常見于癌變細(xì)胞。當(dāng)前8頁，總共96頁。旁分泌自分泌內(nèi)分泌化學(xué)突觸當(dāng)前9頁，總共96頁。二、細(xì)胞識(shí)別和信號(hào)傳遞?細(xì)胞識(shí)別：是指細(xì)胞通過其表面的受體與胞外信號(hào)物質(zhì)分子選擇性地相互作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。?信號(hào)傳遞：指外界信號(hào)(如光、電、化學(xué)分子)引起細(xì)胞表面受體構(gòu)象改變，改變細(xì)胞內(nèi)信使的濃度，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過程。信號(hào)通路：細(xì)胞通過一整套特定的機(jī)制將界信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)，最終調(diào)節(jié)特定基因表達(dá)，引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列反應(yīng)過程。當(dāng)前10頁，總共96頁。三、細(xì)胞信號(hào)分子種類：氨基酸、核苷酸、多肽、蛋白質(zhì)、氣體分子(NO、CO2)以及脂類和膽固醇衍生物等等。

特點(diǎn)：①特異性②高效性

③可被滅活分類：1、脂溶性信號(hào)分子(如甾類激素和甲狀腺素)可直接穿膜進(jìn)入靶細(xì)胞，與胞內(nèi)細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。（特殊的前列腺素——受體在細(xì)胞膜）當(dāng)前11頁，總共96頁。2、水溶性信號(hào)分子(神經(jīng)遞質(zhì)、化學(xué)遞質(zhì)、大多激素、生長因子)不能穿過靶細(xì)胞膜，只能經(jīng)膜上的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞，所以這類信號(hào)分子又稱為第一信使。其轉(zhuǎn)換方式主要有：①激活膜受體的激酶活性；②激活配體門通道；③引起第二信使的釋放。當(dāng)前12頁，總共96頁。三種不同類型的信號(hào)分子

及其信號(hào)傳導(dǎo)方式當(dāng)前13頁，總共96頁。四、受體?定義：是一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體(信號(hào)分子)的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白。功能區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域,具有結(jié)構(gòu)特異性和效應(yīng)特異性。?特征：①特異性；②飽和性；③高度的親和力。?分類：1、細(xì)胞內(nèi)受體與脂溶性信號(hào)分子結(jié)合，2、細(xì)胞表面受體與水溶性信號(hào)分子結(jié)合。當(dāng)前14頁，總共96頁。細(xì)胞外受體和細(xì)胞內(nèi)受體當(dāng)前15頁，總共96頁。

受體與信號(hào)分子結(jié)合后的效應(yīng)：1、信號(hào)相同—受體不同—效應(yīng)不同，如Ach可引起骨骼肌收縮、降低心肌收縮頻率，引起唾腺細(xì)胞分泌。（不同細(xì)胞）2、信號(hào)相同—受體相同——效應(yīng)不同（引起細(xì)胞產(chǎn)生多種效應(yīng)）3、信號(hào)不同—受體不同—效應(yīng)相同，如腎上腺素、胰高血糖素，都能促進(jìn)肝糖原降解而升高血糖。（同一細(xì)胞）

細(xì)胞對(duì)信號(hào)的反應(yīng)不僅取決于其受體的特異性，而且與細(xì)胞的固有特征有關(guān)。當(dāng)前16頁，總共96頁。相同的信號(hào)分子在不同的靶細(xì)胞中引起不同的應(yīng)答當(dāng)前17頁，總共96頁。五、第二信使與分子開關(guān)第二信使學(xué)說：當(dāng)胞外化學(xué)物質(zhì)（第一信使）不能進(jìn)入細(xì)胞，它作用于細(xì)胞表面受體，而導(dǎo)致產(chǎn)生胞內(nèi)第二信使，從而激發(fā)一系列生化反應(yīng)，最后產(chǎn)生一定的生理效應(yīng)，第二信使的降解使其信號(hào)作用終止。第二信使主要有：cAMP、cGMP、IP3、DG。Ca2+通常被稱為第三信使。第二信使的作用：信號(hào)轉(zhuǎn)換、信號(hào)放大。當(dāng)前18頁，總共96頁。分子開關(guān)（蛋白開關(guān)）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞作為分子開關(guān)的蛋白質(zhì)可分兩類(參閱p128圖示)1、通過磷酸化傳遞信號(hào)：蛋白激酶—信號(hào)蛋白磷酸化—活化—開啟；蛋白磷酸酯酶—信號(hào)蛋白去磷酸化—失活—關(guān)閉2、通過結(jié)合蛋白傳遞信號(hào)：GTP與信號(hào)蛋白結(jié)合—活化—開啟；GTP水解—GDP與蛋白結(jié)合—失活—關(guān)閉。當(dāng)前19頁，總共96頁。六、信號(hào)傳遞細(xì)胞的信號(hào)傳遞與受體能否與信號(hào)分子識(shí)別有直接關(guān)系，而這些受體在細(xì)胞上存在的部位是不同的，因此信號(hào)的跨膜傳遞的方式也不盡相同。1、細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞，親脂性小分子；2、細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞，親水性的化學(xué)信號(hào)分子。3、細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞，細(xì)胞外基質(zhì)的信號(hào)傳遞及調(diào)節(jié)細(xì)胞的有關(guān)生理活動(dòng)；當(dāng)前20頁，總共96頁。

（一）胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞?細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)：是由激素激活的基因調(diào)控蛋白。?細(xì)胞內(nèi)受體活性變化：一般與抑制性蛋白(如Hsp90)結(jié)合形成復(fù)合物，處于非活化狀態(tài)。當(dāng)配體(即信號(hào)物質(zhì)如皮質(zhì)醇)與受體結(jié)合，導(dǎo)致抑制性蛋白從復(fù)合物上解離下來，從而受體通過暴露它的DNA結(jié)合位點(diǎn)而被激活。?受體結(jié)合的DNA序列是受體依賴性轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子。當(dāng)前21頁，總共96頁。細(xì)胞內(nèi)受體蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：信號(hào)分子主要有：甾類激素和NO三個(gè)結(jié)構(gòu)域：1、C端的激素結(jié)合位點(diǎn)；2、中部的DNA或Hsp90結(jié)合位點(diǎn)；3、N端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。當(dāng)前22頁，總共96頁。甾類激素分子作用模型當(dāng)前23頁，總共96頁。1、甾類激素信號(hào)分子?甾類激素分子是親脂性小分子物質(zhì)，受體在細(xì)胞核內(nèi)，通常表現(xiàn)為影響特定基因表達(dá)等。?甾類激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩個(gè)階段：?①初級(jí)反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)生迅速。?②次級(jí)反應(yīng)階段：初級(jí)反應(yīng)的基因產(chǎn)物再活化其他相鄰基因，具有延遲性，是對(duì)初級(jí)反應(yīng)起放大作用。當(dāng)前24頁，總共96頁。當(dāng)前25頁，總共96頁。2、NO

信號(hào)分子?NO是自由基性質(zhì)的氣體，脂溶性的，可快速擴(kuò)散透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。?血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞。NO的生成由一氧化氮合酶(NOS)催化，以L精氨酸為底物，以還原型輔酶Ⅱ（NADPH）作為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。?NO沒有專門的儲(chǔ)存及釋放調(diào)節(jié)機(jī)制，靶細(xì)胞上NO的多少直接與NO的合成有關(guān)。當(dāng)前26頁，總共96頁。1998年R．Furchgott等三位美國科學(xué)家因?qū)O信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。當(dāng)前27頁，總共96頁。NO導(dǎo)致血管平滑肌舒張的過程當(dāng)前28頁，總共96頁。NO的作用機(jī)理：?乙酰膽堿→血管內(nèi)皮→Ca2+濃度升高→一氧化氮合酶（NOS）→NO→平滑肌細(xì)胞→鳥苷酸環(huán)化酶→cGMP→血管平滑肌細(xì)胞的Ca2+離子濃度降低→平滑肌舒張→血管擴(kuò)張、血流通暢。?硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量。當(dāng)前29頁，總共96頁。（二）表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞膜表面受體主要有三類：

①離子通道偶聯(lián)受體

②G蛋白偶聯(lián)型受體

③酶偶聯(lián)的受體

第一類存在于可興奮細(xì)胞。后兩類存在于大多數(shù)細(xì)胞，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的早期表現(xiàn)為激酶級(jí)聯(lián)事件，即為一系列蛋白質(zhì)分子的逐級(jí)磷酸化，籍此使信號(hào)逐級(jí)傳送和放大。當(dāng)前30頁，總共96頁。當(dāng)前31頁，總共96頁。1、離子通道耦聯(lián)受體是一類自身為離子通道的受體，即配體門通道。主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞，其信號(hào)分子為神經(jīng)遞質(zhì)。?分類：?陽離子通道（Na+、Ca2+）如乙酰膽堿(Ach)、谷氨酸和五羥色胺的受體；?陰離子通道（Cl-）如甘氨酸和γ－氨基丁酸(GABA)的受體。當(dāng)前32頁，總共96頁。當(dāng)前33頁，總共96頁。離子通道的特點(diǎn)1、由多亞基組成的受體離子通道復(fù)合體。2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不需要中間環(huán)節(jié)；3、細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜上均有分布；前者為4次跨膜結(jié)構(gòu)，后者為6次跨膜結(jié)構(gòu)。4、對(duì)信號(hào)分子和離子均為高度的特異選擇性。當(dāng)前34頁，總共96頁。2、G蛋白偶聯(lián)受體配體(信號(hào)分子)受體G蛋白效應(yīng)酶(或離子通道)第二信使細(xì)胞效應(yīng)當(dāng)前35頁，總共96頁。★受體結(jié)構(gòu)：7次跨膜，胞外結(jié)構(gòu)域識(shí)別信號(hào)分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白偶聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)為胞內(nèi)信號(hào)。?類型：①多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體，②味覺、視覺和嗅覺感受器。當(dāng)前36頁，總共96頁?！颎蛋白位置：質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。組成：αβγ三個(gè)亞基，β和γ亞基通過共價(jià)結(jié)合的脂肪酸鏈尾固定在膜上，并對(duì)α亞基有穩(wěn)定作用。特點(diǎn)：相當(dāng)于分子開關(guān)，α亞基結(jié)合GDP處于關(guān)閉狀態(tài)，結(jié)合GTP處于開啟狀態(tài)。α亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的GTP水解成GDP，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)。

。?G蛋白的α亞基可以活化腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C。（如下圖）當(dāng)前37頁，總共96頁。G蛋白的活化過程當(dāng)前38頁，總共96頁。傳遞信號(hào)的過程配體(信號(hào)分子)受體G蛋白效應(yīng)酶(或離子通道)第二信使細(xì)胞效應(yīng)當(dāng)前39頁，總共96頁。G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的信號(hào)通路根據(jù)G蛋白激活的效應(yīng)酶分為：1、cAMP信號(hào)通路（P134——138）（G蛋白活化——腺苷酸環(huán)化酶（C）2、磷脂酰肌醇信號(hào)通路（P140——143）（G蛋白活化——磷脂酶C（PLC）當(dāng)前40頁，總共96頁。(一)cAMP信號(hào)途徑通過調(diào)節(jié)第二信使cAMP的濃度變化，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號(hào)。cAMP信號(hào)途徑的主要5種組分：①激活型激素受體(Rs)或抑制型激素受體(Ri)；②活化型調(diào)節(jié)蛋白(Gs)或抑制型調(diào)節(jié)蛋白(Gi)；③腺苷酸環(huán)化酶（C）當(dāng)前41頁，總共96頁。腺苷酸環(huán)化酶C：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。當(dāng)前42頁，總共96頁。cAMP信號(hào)通路上的五種成分當(dāng)前43頁，總共96頁。Gs調(diào)節(jié)模型:?激活型激素配體與Rs結(jié)合，導(dǎo)致Rs構(gòu)象改變，使激活型激素-受體復(fù)合物與激活型Gs結(jié)合，Gs的α亞基構(gòu)象改變，排斥GDP，結(jié)合GTP而活化，Gs蛋白解離出α亞基和βγ基復(fù)合物。α亞基活化腺苷酸環(huán)化酶，將ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。βγ亞基復(fù)合物也可直接激活某些胞內(nèi)靶分子。?霍亂毒素能催化ADP核糖基共價(jià)結(jié)合到Gs的α亞基上，致使α亞基喪失GTP酶的活性，處于持續(xù)活化狀態(tài)。導(dǎo)致霍亂病患者細(xì)胞內(nèi)Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水。當(dāng)前44頁，總共96頁。Gs的調(diào)節(jié)過程模型當(dāng)前45頁，總共96頁。Gi調(diào)節(jié)模型（抑制過程）①通過α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，直接抑制酶的活性；②通過βγ亞基復(fù)合物與游離Gs的α亞基結(jié)合，阻斷Gs的α亞基對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的活化。?百日咳毒素抑制Gi的活性。（P137）當(dāng)前46頁，總共96頁。Gs受體激活腺苷酸環(huán)化酶過程當(dāng)前47頁，總共96頁。cAMP對(duì)蛋白激酶A過程使蛋白激酶A的調(diào)節(jié)亞基和催化亞基分離，從而具有催化活性。當(dāng)前48頁，總共96頁。蛋白激酶A對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的作用

催化亞基進(jìn)入核內(nèi)后，使基因調(diào)控蛋白激(CREB)活并發(fā)生磷酸化，靶基因被活化，開始轉(zhuǎn)錄和翻譯蛋白質(zhì)。當(dāng)前49頁，總共96頁。cAMP信號(hào)通路激素→G蛋白耦聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→cAMP依賴的蛋白激酶A→→基因調(diào)控蛋白→靶基因序列→基因轉(zhuǎn)錄。不同細(xì)胞對(duì)cAMP信號(hào)途徑的反應(yīng)速度不同：快：在肌肉細(xì)胞1秒鐘之內(nèi)可啟動(dòng)糖原降解為葡糖1-磷酸，而抑制糖原的合成。

慢：在某些分泌細(xì)胞，需要幾個(gè)小時(shí)，激活的PKA

進(jìn)入細(xì)胞核，將CRE（是DNA上的調(diào)節(jié)區(qū)域）結(jié)合蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。當(dāng)前50頁，總共96頁。（二）磷脂酰肌醇信號(hào)通路胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C(PLC)，使質(zhì)膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DG)。又稱為“雙信使系統(tǒng)”。1、IP3

開啟胞內(nèi)IP3門控鈣通道，使Ca2+濃度升高，激活鈣調(diào)蛋白，作用于蛋白激酶C。2、DG激活蛋白激酶C(PKC)，使一些蛋白磷酸化，并活化Na+/H+交換，提高胞內(nèi)PH值：當(dāng)前51頁，總共96頁。磷脂酰肌醇信號(hào)通路當(dāng)前52頁，總共96頁。PKC活化特殊基因轉(zhuǎn)錄的途徑抑制蛋白基因調(diào)控蛋白當(dāng)前53頁，總共96頁。Ca2+鈣調(diào)蛋白（CaM）

鈣調(diào)蛋白激酶(CaM-Kinase)當(dāng)前54頁，總共96頁。磷脂酰肌醇信號(hào)傳遞途徑：配體（信號(hào)）→G蛋白偶聯(lián)受體→G蛋白α亞基→磷脂酶C→磷脂酰肌醇PIP2

→→二酰基甘油DG→蛋白激酶C→蛋白激酶磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)→基因表達(dá)→細(xì)胞增殖或分化等生物效應(yīng)→肌醇三磷酸IP3→內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子通道開啟→胞質(zhì)Ca2+增加→鈣調(diào)蛋白→鈣調(diào)蛋白激酶→發(fā)揮生物效應(yīng)(如與記憶路徑形成有關(guān))。當(dāng)前55頁，總共96頁。

第二、三信使的作用終止過程：IP3信號(hào)的終止是通過去磷酸化形成IP2、IP、肌醇或磷酸化為IP4

。DG通過兩種途徑終止其信使作用：⑴是被DG-激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；⑵是被DG酯酶水解成單酯酰甘油。

Ca2+被質(zhì)膜上的鈣泵和Na+-Ca2+交換器抽出細(xì)胞，或被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。當(dāng)前56頁，總共96頁。3、酶偶聯(lián)受體是一類與酶連接的細(xì)胞表面受體，受體與胞外配體（信號(hào)）結(jié)合后，就激活受體胞內(nèi)段的酶活性。?已知六類：①受體酪氨酸激酶、②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶、③受體酪氨酸磷脂酶、④受體鳥苷酸環(huán)化酶、⑤酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體、⑥組氨酸激酶連接的受體(與細(xì)菌的趨化性有關(guān))。當(dāng)前57頁，總共96頁。酶聯(lián)受體當(dāng)前58頁，總共96頁。酶偶聯(lián)型受體的共同點(diǎn)：①多為單次跨膜蛋白；②接受配體后發(fā)生二聚化而激活，啟動(dòng)其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。當(dāng)前59頁，總共96頁。1、受體酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)示意圖酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域當(dāng)前60頁，總共96頁。受體酪氨酸激酶形態(tài)變化模型當(dāng)前61頁，總共96頁。RTKs的二聚化和自磷酸化圖解當(dāng)前62頁，總共96頁。受體酪氨酸激酶（RTKs）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

1、為單次跨膜蛋白，配體與受體結(jié)合，引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致二聚化；2、在二聚體內(nèi)彼此磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基，即自磷酸化；3、磷酸化后即激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性；4、磷酸化的酪氨酸殘基可與含有SH2結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)信號(hào)蛋白結(jié)合，由此啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。當(dāng)前63頁，總共96頁。RTK--Ras蛋白信號(hào)通路向前傳遞信號(hào)當(dāng)前64頁，總共96頁。接頭蛋白：SH2結(jié)構(gòu)域與磷酸化酪氨酸殘基結(jié)合，另一端的SH3結(jié)構(gòu)域與富含脯氨酸的不同序列結(jié)合。Ras激活蛋白：如GRF（鳥苷酸釋放因子）與接頭蛋白的SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合而被活化。Ras蛋白：分子開關(guān)失活Ras蛋白—GRF催化—結(jié)合GTPRas蛋白活化活化Ras蛋白—GAP催化—GTP水解Ras蛋白失活當(dāng)前65頁，總共96頁。Ras蛋白活化的過程：

配體結(jié)合RTKs、發(fā)生二聚化、接頭蛋白結(jié)合、Ras激活蛋白與接頭蛋白結(jié)合、Ras蛋白被活化

30%惡性腫瘤與ras基因的突變有關(guān)，其控制翻譯的Ras蛋白與GTP結(jié)合后不能水解成GDP，故處于開啟狀態(tài)，引起贅生性細(xì)胞轉(zhuǎn)化。當(dāng)前66頁，總共96頁?；罨腞as蛋白激活的激酶磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)MAPKK雙重特異性①底物只是MAPK；②只能使底物蛋白的蘇氨酸/酪氨酸殘基磷酸化當(dāng)前67頁，總共96頁。Ras信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大作用當(dāng)前68頁，總共96頁。當(dāng)前69頁，總共96頁。級(jí)聯(lián)反應(yīng)的基本步驟1、活化的Ras蛋白與Raf（MAPKKK）N端結(jié)合并使其絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，激活其酶活性。2、活化的Raf結(jié)合并活化MEK(MAPKK)，使其絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，導(dǎo)致其激活。3、活化的MEK使其唯一底物MAPK的蘇氨酸/酪氨酸殘基磷酸化使之激活。4、活化的MAPK（有絲分裂原活化蛋白激酶），進(jìn)入核內(nèi)，使底物的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，從而調(diào)節(jié)許多特異性基因的表達(dá)。包括細(xì)胞周期與分化。當(dāng)前70頁，總共96頁。RTK----Ras蛋白信號(hào)通路（P147）配體→RTK→接頭蛋白(adaptorproteins)→Ras激活蛋白（GRF）→Ras蛋白活化→Raf(MAPKKK)→MAPKK→MAPK→進(jìn)入細(xì)胞核→其他激酶或基因調(diào)控蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化修飾→特異性基因表達(dá)

（與蛋白激酶C的作用相似）當(dāng)前71頁，總共96頁。小結(jié)：膜表面受體信號(hào)傳遞途徑：1、離子通道耦聯(lián)受體：2、G蛋白耦聯(lián)受體：1）cAMP信號(hào)通路：2）磷脂酰肌醇信號(hào)通路：3、酶耦聯(lián)受體：受體酪氨酸激酶RTKs-Ras信號(hào)通路當(dāng)前72頁，總共96頁。三、表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞

體外培養(yǎng)的正常細(xì)胞不能在懸浮培養(yǎng)條件下生長、分裂，必須依賴于細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)之間建立接觸。癌變細(xì)胞則可以。

當(dāng)前73頁，總共96頁。整聯(lián)蛋白特點(diǎn)：位于膜上的跨膜蛋白，由兩個(gè)異型亞基組成；外側(cè)有與配體（纖連蛋白、蛋白聚糖、膠原等）結(jié)合的位點(diǎn)；內(nèi)側(cè)可介導(dǎo)多種信號(hào)的產(chǎn)生（IP3、蛋白酪氨酸殘基的磷酸化、Ca2+增加、Rho蛋白活化等）。當(dāng)前74頁，總共96頁。粘著斑的作用：1、機(jī)械結(jié)構(gòu)功能。與胞外基質(zhì)中的成分相互作用促進(jìn)形成粘著斑以固定細(xì)胞。2、信號(hào)傳遞功能。促進(jìn)細(xì)胞的生成、分化、生存、遷移等。當(dāng)前75頁，總共96頁。（一）調(diào)控粘著斑裝配的信號(hào)通路配體→整聯(lián)蛋白→胞內(nèi)Rho蛋白結(jié)合GTP而活化→→PI（5）K→PI（4）K磷酸化生成PIP2→結(jié)合靶蛋白→微絲蛋白與肌動(dòng)蛋白分離→肌動(dòng)蛋白多聚化→Rho蛋白激酶活化→活化的肌球蛋白輕鏈磷酸酶失活→活化肌球蛋白→促進(jìn)肌動(dòng)蛋白纖維的形成當(dāng)前76頁，總共96頁。粘著斑裝配信號(hào)通路當(dāng)前77頁，總共96頁。（二）通過粘著斑整聯(lián)蛋白傳遞信號(hào)的通路1、由表面到細(xì)胞核：

配體→整聯(lián)蛋白→胞內(nèi)側(cè)酪氨酸激酶Src活化→粘著斑激酶FAK的酪氨酸殘基磷酸化→結(jié)合含有SH2結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白Grb2和Sos復(fù)合物→引起Ras結(jié)合GTP而活化→通過MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)傳遞信號(hào)到核內(nèi)。當(dāng)前78頁，總共96頁。酪氨酸激酶粘著斑激酶當(dāng)前79頁，總共96頁。2、信號(hào)由表面到核糖體

配體→整聯(lián)蛋白→胞內(nèi)側(cè)酪氨酸激酶Src活化→粘著斑激酶FAK的酪氨酸殘基磷酸化→結(jié)合含有SH2結(jié)構(gòu)域的PI(3)K并使之活化→