藥物合成第八章合成設(shè)計(jì)原理

藥物合成第八章合成設(shè)計(jì)原理第一頁，共五十九頁，2022年，8月28日《藥物合成反應(yīng)》課程的教學(xué)目的：（1）系統(tǒng)地掌握化學(xué)藥物及其中間體的制備中重要的有機(jī)合成反應(yīng)和合成設(shè)計(jì)原理。（2）培養(yǎng)學(xué)生在實(shí)際藥物合成中的觀察分析、思維理解和獨(dú)立解決問題的能力。《藥物合成反應(yīng)》課程的重點(diǎn)：（1）有機(jī)分子骨架（碳架和雜環(huán)母核）建立和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化。（2）反映如何控制化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性的現(xiàn)代合成進(jìn)展?！端幬锖铣煞磻?yīng)》課程的主要內(nèi)容：前七章分別為：鹵化、烴化、酯化縮合、重排、氧化和還原反應(yīng)；第八章為合成設(shè)計(jì)原理第二頁，共五十九頁，2022年，8月28日第八章合成設(shè)計(jì)原理（Principleofsynthesisdesign）一、合成設(shè)計(jì)的概念：已成為一種方法論，是指有機(jī)合成的研究工作中對擬采用的方法進(jìn)行評價和比較，而確定（選擇）一條最有效的合成路線。二、合成設(shè)計(jì)的思想方法、原理屬于有機(jī)合成的邏輯學(xué)范疇，包括對已知合成方法的歸納、演繹、分析和綜合等邏輯思維形式，以及對意外研究結(jié)果的創(chuàng)造性思維方式。隨著色譜、波譜、質(zhì)譜和X-衍射等技術(shù)的應(yīng)用，許多新的有機(jī)反應(yīng)，特別是近20年有機(jī)金屬化學(xué)的研究，復(fù)雜有機(jī)分子的全合成已經(jīng)有很大的進(jìn)展。第三頁，共五十九頁，2022年，8月28日三、合成設(shè)計(jì)的任務(wù)——藥物合成化學(xué)的分支學(xué)科是指富有想象力和創(chuàng)造性且符合實(shí)踐的思路，并將思路轉(zhuǎn)化為指導(dǎo)設(shè)計(jì)復(fù)雜分子合成的原則和方法。有機(jī)合成化學(xué)家R.B.Woodward(1956)所說：“有機(jī)合成工作有鼓舞、有冒險、有挑戰(zhàn)，還可能有巨大的藝術(shù)”藝術(shù)性——裝配復(fù)雜分子的簡練性、正確性和巧妙性。Barton、Corey、Johnson、Kuehne、Robinson、Stork、Trost、Wenkert等對合成策略、骨架建立、官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和選擇性控制等方面取得卓越成就。尤其是Corey對“逆合成分析方法”、計(jì)算機(jī)輔助合成設(shè)計(jì)作出較大的貢獻(xiàn)。第四頁，共五十九頁，2022年，8月28日第八章主要內(nèi)容1、合成設(shè)計(jì)邏輯學(xué)2、逆向合成分析3、仿生合成4、計(jì)算機(jī)輔助合成設(shè)計(jì)第五頁，共五十九頁，2022年，8月28日第一節(jié)合成設(shè)計(jì)邏輯學(xué)合成設(shè)計(jì)邏輯學(xué)：是指在合成的總體思維形式和規(guī)律，包括如何評價合成路線、選擇合成策略和文獻(xiàn)方法的應(yīng)用及其研究。一、常用術(shù)語1、靶分子（targetmolecule）及其變換靶分子：所需合成的有機(jī)分子——終產(chǎn)物或合成中間體（1）合成設(shè)計(jì)思維方式與實(shí)際合成方向相反通常由“靶分子”出發(fā)向“中間體”、“原料”進(jìn)行逆向思維，用“”表示，稱為“變換”（transform）；并且在原料或中間體下面注明合成反應(yīng)的主要條件。第六頁，共五十九頁，2022年，8月28日有機(jī)合成反應(yīng)用“”表示，稱為“合成”（synthesis

）如：靶份子中間體1中間體2中間體3……..原料（主要反應(yīng)條件1）（主要反應(yīng)條件2）例：抗組胺藥物溴苯那敏（d,l-Brompheniramine1）合成設(shè)計(jì)：第七頁，共五十九頁，2022年，8月28日第八頁，共五十九頁，2022年，8月28日2、合成子及其等價試劑“合成子”（synthon）——組成靶分子或中間體骨架的各個單元結(jié)構(gòu)的活性形式。有離子形式、自由基或周環(huán)反應(yīng)的中性分子三種合成子，離子形式和自由基不穩(wěn)定，對它們實(shí)際存在的形式稱為“等價試劑”（equivalentreagent）也可用“分子片段”（moleculepiece）表示，現(xiàn)在常用合成切塊(buildingblock)表示，它們都具有合成子等價試劑含義。（一）、離子合成子離子合成子可分為：（1）還原性或親電性（接受電子的）——“a-合成子”(accept)（2）氧化性或親核性（供電子的）——“d-合成子”(donor)第九頁，共五十九頁，2022年，8月28日在“a”,“d”的右上角標(biāo)上數(shù)字，表明合成子中心碳原子與官能團(tuán)的相對位置。（1）若與官能團(tuán)相連的碳原子是活性的為“a1”,“d1”-合成子。（2）若與官能團(tuán)相連的鄰C-2原子是活性的為“a2”,“d2”-合成子。（3）沒有官能團(tuán)的烴基合成子為“烴化合成子”（alkylationsynthon），用Ra-

或Rd-合成子表示。（4）與“an”,“dn”-合成子形成碳雜原子鍵的，具有正、負(fù)電荷的雜原子，稱為“a0”,“d0”-合成子。（二）、自由基合成子——稱為“r-合成子”（三）、周環(huán)反應(yīng)合成子——稱為“e-合成子”第十頁，共五十九頁，2022年，8月28日合成子類型例子等價試劑官能團(tuán)d-合成子d0MeSMeSHSHd1-CNKCNCNd2-CH2CHOCH3CHOCHOd3-CCNH2LiCCNH2NH2RdMe-MeLi—a-合成子a0+PMe2Me2PClMe2Pa1Me2C+OHMe2COC=Oa2+CH2COMeBrCH2COMeC=Oa3+CH2CH=COORCH2=CHCOORCOORRaMe+MeS+Br—表8-1不同類型合成子及其等價試劑第十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日3、逆向切斷、逆向連接和逆向重排——參考P418-419（1）逆向切斷（antitheticaldisconnection）簡稱“dis”（2）逆向連接（antitheticalconnection）簡稱“con”（3）逆向重排（antitheticalrearrangement）簡稱“rearr”表8-2逆向切斷、逆向連接和逆向重排的例子靶分子合成子試劑和反應(yīng)條件逆向單基團(tuán)切斷～retro-Grignardtransform(1)0℃，THF；（2）NH4Cl/H2O＋-第十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日靶分子合成子試劑和反應(yīng)條件逆向雙基團(tuán)切斷異裂方式～retro-Grignardtransform(1)0℃，THF;（2）NH4Cl/H2O＋-第十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日靶分子合成子試劑和反應(yīng)條件逆向雙基團(tuán)切斷均裂方式retro-acylointransform(1)Na/Me3SiCl（2）NH4Cl/H2O～第十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日靶分子合成子=試劑和反應(yīng)條件逆向電環(huán)切斷retro-Diels-Aldertransform(1)PhH/加熱/hydroquinone第十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日靶分子合成子試劑和反應(yīng)條件逆向連接retro-ozonationtransform(1)O3/Me2S/CH2Cl,-78℃第十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日靶分子合成子試劑和反應(yīng)條件逆向重排retro-Beckmanntransform(1)H2SO4/加熱第十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日4、逆向官能團(tuán)互換不改變靶分子骨架，只變換官能團(tuán)的性質(zhì)或位置；包括三種Antitheticalfunctionalgroupinterconversion(FGI)Antitheticalfunctionalgroupaddition(FGA)Antitheticalfunctionalgroupremoval(FGR)變換的目的：（1）將靶分子變換為容易合成的前體化合物（變換靶分子，alternativetargetmolecule）。（2）為了逆向切斷、連接和重排而變換必要的官能團(tuán)。（3）添加基團(tuán)，提高化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性。第十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日表8-3

逆向官能團(tuán)互換變換類型靶分子試劑和反應(yīng)條件逆向官能團(tuán)互換

FGI(1)CrO3/H2SO4/Me2CO(2)Hg2SO4/CH3CN(3)Hg2SO4/aq.H2SO4第十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日表8-3

逆向官能團(tuán)互換變換類型靶分子試劑和反應(yīng)條件逆向官能團(tuán)添加

FGA(1)H+

/加熱(2)H2/Pd-C/EtOH第二十頁，共五十九頁，2022年，8月28日表8-3

逆向官能團(tuán)互換變換類型靶分子試劑和反應(yīng)條件逆向官能團(tuán)除去

FGR(1)LDA/THF/-25℃(2)O2/-25℃(3)I-/H2O第二十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日二、合成路線的評價1、合成樹（synthesistree）的概念將原料、中間體和靶分子用點(diǎn)表示，反應(yīng)用直線表示進(jìn)行排列組合而構(gòu)成的樹狀形式。第二十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日第二十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日思考：由于合成路線通過排列組合而成，它的數(shù)目可以說是無窮盡的，化合物（2）有21個碳原子，而可能的合成路線有6.2×1023種。哪一條路線最理想？如何評價？評價標(biāo)準(zhǔn)是什么？用到什么技術(shù)？2、評價標(biāo)準(zhǔn)——效率和安全（一）反應(yīng)步數(shù)和總收率所需原料重量的總和（wsm）值越小，經(jīng)濟(jì)效率越高。反應(yīng)步數(shù)越少，經(jīng)濟(jì)效率也越高。降低wsm值的方法：（1）提高會聚性（2）利用多重建架反應(yīng)（3）采用自動連貫性過程(2)第二十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日（1）提高會聚性——會聚性程度越高，效率越高會聚性合成：分為完全會聚性和部分會聚性合成。直線性合成完全會聚性合成部分會聚性合成（T）（T）（T）其中，圓點(diǎn)表示合成子或中間體；“—”表示有機(jī)反應(yīng)（T）表示靶分子第二十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日有機(jī)反應(yīng)的產(chǎn)率一般小于100%，總產(chǎn)率則為各步反應(yīng)的乘積，反應(yīng)步驟愈少，總產(chǎn)率愈高。如果每步產(chǎn)率都為80%，則10步反應(yīng)總產(chǎn)率為10.7%，而三步反應(yīng)總產(chǎn)率為51.2%。直線性合成，反應(yīng)逐一進(jìn)行，步驟多，總產(chǎn)率低，原料損耗大；完全會聚性合成步驟少，總產(chǎn)率高。例如：總產(chǎn)率59%73%直線性合成完全會聚性合成第二十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日例：雌酮(estrone)的工業(yè)合成第二十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日合成子(3)+合成子(4)的合成過程：第二十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日雌酮(estrone)的全合成過程：完全會聚性合成第二十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日雌酮第三十頁，共五十九頁，2022年，8月28日有時，將靶分子逆向切斷為骨架相同或相似的合成子，也可以得到完全會聚式的合成路線。例如，類胡蘿卜素的生物合成中間體Prephytoene(4)合成設(shè)計(jì)。參考課本P422~423。第三十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日（2）利用多重建架反應(yīng)在一次反應(yīng)過程中同時建立幾個碳-碳鍵的合成反應(yīng)，稱為多重建架反應(yīng)（multipleconstruction）。例如，利用Johnson甾體合成法同時建立三個碳-碳鍵和三個脂環(huán)?！?8%48%Nu-H+第三十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日例如，具有抑制ACAT（膽固醇酰基轉(zhuǎn)化酶）作用的天然產(chǎn)物（+）-pyripyopeneA的中間體萘烷化合物（7）合成路線。（+）-pyripyopeneA（7）第三十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日對于具有對稱性的靶分子也可以利用多重建架反應(yīng)提高合成效率。例如，對稱性分子鯊烯（squalene，8）從丁二醛出發(fā)，經(jīng)二次格氏反應(yīng)、Claisen重排和亞甲基化進(jìn)行制備。第三十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日第三十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日例如，鷹爪豆堿（sparteine，9）經(jīng)過二次Mannich反應(yīng)合成得到。第三十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日（3）采用自動連貫性過程簡而言之，即第一次反應(yīng)后得到的官能團(tuán)又是第二次反應(yīng)建架所需要的，依次類推到反應(yīng)的終點(diǎn)，最后一個反應(yīng)后余下的官能團(tuán)正是靶分子所需的官能團(tuán)。稱之為自動連貫性過程（self-consistentsequence）。例如，近來的“多組分Domino反應(yīng)（multi-componnentDominoreation）”已經(jīng)得到重視，并應(yīng)用于制藥工業(yè)上，以提高效率。具體參考課本P470。第三十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日（4）減少官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)在反應(yīng)中如果不需要保護(hù)基團(tuán)，或保護(hù)基團(tuán)在接下來的反應(yīng)中自動消除，不需要附加的脫保護(hù)基的操作也可以提高合成效率。（5）其他因素如選用大分子為原料等。第三十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日（二）、原料和試劑對原料或試劑的要求是利用率高、價格低廉和容易獲得。目前市場上易得的原料、試劑主要有四類：脂肪族直鏈化合物、脂環(huán)化合物、芳環(huán)化合物和某些天然產(chǎn)物。（三）、操作和安全等條件在實(shí)驗(yàn)室制備和工業(yè)生產(chǎn)上采用得方法往往是不同的。例如，PGF2α的中間體（10）的制備。（10）實(shí)驗(yàn)法工業(yè)法第三十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日3、合成路線的選擇原則：（1）成功率高原則。（2）經(jīng)濟(jì)核算合理原則：原料價廉易得、副反應(yīng)少，產(chǎn)率高、條件溫和、反應(yīng)步驟少、采用完全會聚性合成。（3）反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性原則：合成反應(yīng)中副產(chǎn)物分子所含原子的數(shù)目和質(zhì)量盡可能少。（4）創(chuàng)造性原則。第四十頁，共五十九頁，2022年，8月28日三、文獻(xiàn)方法的應(yīng)用及發(fā)展通常利用化學(xué)文獻(xiàn)中已經(jīng)知道的方法和理論進(jìn)行合成設(shè)計(jì)，找到模擬方法和可行路線，并對其進(jìn)行改進(jìn)以提高收率和簡化操作。例如，喜樹堿（camptothecin）中間體（11）中的喹啉環(huán)可以通過Friedlander反應(yīng)合成得到。Friedlander（11）第四十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日例如，利用Pictet-Spengler和Bischer-Napieraiski環(huán)合反應(yīng)可以順利合成具有生理活性的1-芳雜基-取代-β-咔啉（12），哈爾明醇（13）和雙-β-咔啉化合物。具體參考P426~427。Pictet-Spengler第四十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日對于在研究中發(fā)現(xiàn)的新方法和新試劑經(jīng)過改進(jìn)發(fā)展成為某些化合物的制備方法而得到應(yīng)用。例如，α-芳基脂肪酸類型非甾體消炎藥（14）的合成路線的改進(jìn)方法。115℃，0.5~4h濃（14）第四十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日對于在研究中發(fā)現(xiàn)的新方法經(jīng)過創(chuàng)造性的發(fā)明獲得到新的反應(yīng)、方法并將之用于復(fù)雜分子的合成。例如，Johnson經(jīng)過啟發(fā)，設(shè)計(jì)合成了化合物（20）。具體參考P427~428。（21）75%第四十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日（20）（23）（22）第四十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日四、合成策略1、由原料而確定策略在合成化學(xué)藥物的衍生物或利用天然產(chǎn)物為原料進(jìn)行半合成通常采用此策略。例如，腦血管藥物長春胺（vincamine）（26）的仿生合成法。（24）（25）（26）第四十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日2、由化學(xué)反應(yīng)確定的策略例如，多取代咪唑烷（27）可以作為四氫葉酸的模擬物來轉(zhuǎn)移單碳結(jié)構(gòu)，已經(jīng)成功地用于合成一些吲哚生物堿。（27）第四十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日3、由靶分子或結(jié)構(gòu)多樣性確定合成策略由靶分子確定合成策略屬于逆向思維合成策略，近來，新發(fā)展根據(jù)結(jié)構(gòu)多樣性而定的