2021免疫衰老與炎癥誕生

2021免疫衰老與炎癥誕生（全文）

摘要

衰老是人類最神秘的經歷之一。目前，免疫衰老與炎癥在人類衰老過

程中的作用越來越受到重視。本文概述了近年來免疫衰老與炎癥方面的新

觀點新進展。

關犍詞：免疫衰老，炎癥，巨噬細胞，線粒體，自由基，細胞因子

無論從生物學角度還是從社會心理學角度來看，衰老都是一個非常復

雜的過程。衰老是人類最神秘的經歷之一。關于老化的定義很多，但沒有

一個可以捕捉到它的復雜性本質，沒有真正定義這些老化特征之間的基本

相互作用以及它們如何相互作用，這將影響對整個復雜衰老過程的認知。

新的炎癥概念是Franceschi教授于2000年提出的。它揭示了衰老的

系統(tǒng)性復雜本質?，F(xiàn)在認為，炎癥是受到遺傳和環(huán)境因素影響的、對終身

促炎過程的一種適應性免疫反應，或對終身壓力反應的免疫變化過程。它

為原始的概念添加了新的內容，從而為更好地理解炎癥和衰老的本質開辟

了道路。

目前，人們試圖選擇將免疫系統(tǒng)作為一個整合模型，將免疫與衰老整

合成一個復雜的系統(tǒng)，進而闡明免疫、炎癥影響整個有機體命運及衰老的

機制。它展示了一種潛在的多模式干預方法，包括整體的優(yōu)化老化過程，

實現(xiàn)健康長壽的方法。本文概述了近年來免疫衰老與炎癥方面的新觀點新

進展。

1.免疫功能隨年齡增長而衰退

目前，對衰老過程中免疫變化的認識有了很大的進步。最重要的變化

是對適應性免疫系統(tǒng)衰退的認識；對先天免疫系統(tǒng)衰老的理解也發(fā)生了范

式變化。免疫功能隨年齡增長而下降。

1.1.適應性免疫的改變：T細胞表型和功能衰退

1.1.1.胸腺退化

適應性免疫反應是進化上最復雜的免疫反應。這是因為它具有特異性

記憶能力(克隆型免疫系統(tǒng))。適應性免疫系統(tǒng)衰老相關變化的最重要原因

之一是胸腺退化。這一過程在生命早期就開始了，并導致T細胞組織幾乎

完全收縮、纖維化和脂肪化。胸腺退化被認為是隨著年齡增長最重要的表

型變化,即幼稚(na?ve)T細胞(CD4+和CD8+)的減少，因為它們的

輸出在20歲至70歲之間減少了大約兩個數(shù)量級。記憶T細胞比例的增加，

部分是由于na?ve淋巴細胞胸腺輸出量的減少，部分是由于同源抗原(包

括重復的病毒再激活）的反復挑戰(zhàn)，它們在外圍組織過度產生。幾十年來，

共識仍為幼稚T細胞的收縮老化，這解釋了為什么某些疾病在增加，如感

染、癌癥越來越多，和老年人為什么不能有效地應對疫苗接種，作出如年

輕人的反應。

從未遇到同源抗原的naiveT細胞的減少導致T細胞庫（TCR的寡克

?。┑臏p少，這些T細胞不能識別完全新的抗原，如癌癥新抗原。目前，我

們還不確定獨立于胸腺池的幼稚T細胞，是否足以提供足夠數(shù)量的功能效

應因子，以及TCR庫的多樣性是否足以在生命周期中處理新的抗原。

隨著年齡的增長，遇到挑戰(zhàn)并做出反應的T細胞克隆會越來越縮小，

留下一些記憶T細胞。這些細胞變得更加衰老或衰竭，并產生大量的促炎

細胞因子和介質。這些促炎因子反過來也會刺激其他細胞在免疫功能喪失

的情況下變得代謝活躍。

因此，這些表型改變導致T細胞功能的改變，包括增殖、遷移、細胞

因子的產生和對病原體的殺滅衰退。在T細胞功能障礙的背后，隨著衰老

細胞膜的變化。膜變得更加堅硬，從而減少了免疫突觸的形成，而免疫突

觸是引發(fā)正確細胞反應所必需的初級結構。免疫突觸內各種信號分子的運

動也隨著衰老而受損。因此，T細胞內通過TCR和CD28誘導的信號傳導

被破壞了。

1.1.2.T細胞信號通路和代謝障礙

事實上，幾乎所有的信號通路都被破壞了，這妨礙了正常的保護性T

細胞功能的啟動。CD28的完全丟失(以及在老化T細胞中觀察到的表達下

降),不僅決定了T細胞的命運(從初始T細胞到TEMRAT細胞),而且還

決定了IL-2的產量減少和T細胞免疫代謝能力的改變。當受到刺激時，T

細胞的代謝從氧化磷酸化(OXPHOS)轉變?yōu)樾柩跆腔?，其產生的ATP更

少。由于mTOR信號轉導通路的改變，這種轉換在老化的T細胞中無法

有效發(fā)生，無法提供所需的能量。因此，隨著年齡的增長，表型、功能、

信號通路和代謝的障礙，共同導致T細胞功能的衰退。

綜上所述，所有這些適應性免疫反應的變化被認為是所謂年齡相關疾

病(ARD)發(fā)生的基本機制，這是通?；虿±硇运ダ系幕緦傩?。這些適應

性免疫系統(tǒng)的變化是否能夠從病理和臨床兩個方面解釋我們在衰老過程

中所觀察到的一切，有待進一步證實。

1.2.先天免疫功能的衰退

1.2.1.先天免疫細胞功能和表型的改變

目前認為，與適應性系統(tǒng)相比，先天免疫系統(tǒng)不僅僅會隨著年齡的增

長而衰退。先天免疫系統(tǒng)中存在的多樣性比最初認為的要多。組成這一免

疫臂的細胞有中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、NK細胞和其他一些不

總是特異的細胞。它們的功能多樣化，以應對眾多的挑戰(zhàn)，即使以非特定

的方式應對反應，但效應因子數(shù)量相對有限。這種情況類似于被稱為蝴蝶

結或沙漏結構：大量輸入信息通過數(shù)量有限的效應器，這些效應器根據(jù)整

合的信息協(xié)調響應，對更大范圍的下游目標產生影響。

隨著時間的推移和暴露，先天免疫系統(tǒng)所有這些細胞有許多表型變

化。隨著應激挑戰(zhàn)的增加，這些細胞會脫離基本的靜止狀態(tài)，變得越來越

活躍。單核細胞表型發(fā)生變化，從經典狀態(tài)向中間和非經典狀態(tài)轉變。這

些非經典單核細胞是否可能比經典單核細胞反應性更強尚未形成共識，但

它們在某種程度上更具有炎癥性，并表現(xiàn)出一些衰老/衰竭的屬性。NK細

胞的CD56表達也發(fā)生了非常明顯的轉變從CD56明亮表型到CD56昏

暗表型，具有明顯的功能改變，前者更具炎癥性，后者更具細胞毒性。

1.2.2.先天免疫系統(tǒng)功能的下降

先天免疫系統(tǒng)有三個主要功能。第一種是通過持續(xù)的清理功能，避免

和減輕各種挑戰(zhàn)所造成的各種內部和外部損害的發(fā)生發(fā)展。在這個意義

上，先天系統(tǒng)與適應性免疫系統(tǒng)并行，以維持內功能穩(wěn)態(tài)。二是通過可溶

性介質（如IL-12）啟動適應性免疫系統(tǒng)。第三個功能是所有這些吞噬細胞

（最重要的是樹突狀細胞）的抗原呈遞。當先天反應不夠有效或充分時，這

些抗原呈遞保證了防御向適應性免疫系統(tǒng)的過渡。大多數(shù)研究認為，吞噬

細胞的這些功能(尤其是趨化、吞噬、抗原呈遞和殺傷功能)隨著年齡的增

長而衰退。

先天免疫細胞感知諸多挑戰(zhàn)是通過各種特定的受體，類似于適應性免

疫系統(tǒng)。先天免疫系統(tǒng)也在很大程度上依賴于這些危險識別受體和模式識

別受體(prr)充分發(fā)揮作用。其中最重要的是toll樣受體(Toll-1汰ereceptor,

TLR)、nod樣受體(NOD-likereceptor,NLRP)和rig樣受體(RIG-like

receptor,RLR)。這些特定的信號通路保證了適當?shù)募毎磻ｋS著年齡

的增長，這些受體的數(shù)量及其信號通路會發(fā)生變化。如前所述，這些變化

將導致這些細胞功能下降。

1.2.3.先天免疫記憶與過度刺激后癱瘓

先天免疫系統(tǒng)中最重要的發(fā)現(xiàn)之一是，老年人的細胞處于緊張性激活

狀態(tài)，產生更多的促炎介質，包括自由基和促炎細胞因子。然而，當受到

刺激時，它們不能通過增強保護功能來做出充分的反應。目前還沒有對這

一現(xiàn)象的解釋。這個先前在衰老過程中所描述的神秘現(xiàn)象，開始在一個吞

噬細胞中觀察到。

幾年前，有人提出假設，即使是先天免疫系統(tǒng)也擁有某種記憶。這種

記憶被稱為先天免疫記憶或訓練先天記憶。這意味著每次先天系統(tǒng)遇到了

新的挑戰(zhàn)，通過在細胞水平所謂免疫生態(tài)(immunobiogr叩hy)的代謝

和表觀遺傳變化，使細胞變得更加能夠對抗抗原入侵。然而，這種瀑布的

最終結果是細胞的癱瘓或無功能。這意味著當它們受到刺激時，它們不能

再做出反應。有關先天免疫記憶的描述與衰老過程中觀察到的先天免疫反

應相吻合。因此，衰老會導致一種經過訓練的先天免疫，這種免疫可能明

顯有利于對抗生活中的重復感染或其他挑戰(zhàn)，但可能會在過度刺激后癱

瘓。

2.炎癥誕生的新概念

2.1.衰老、免疫老化與炎癥新概念

Franceschi教授和他的同事發(fā)表了關于老化或長壽的炎癥新概念。這

是一個革命性的概念，它不僅改變了我們對免疫系統(tǒng)老化的看法，也改變

了我們對整體老化的觀念。因為觀察到生活是在各種壓力源的持續(xù)壓力下

進行的。為了維持生命，應力源應該將它們的壓力振幅最小化，或通過不

同的抗應力機制來疏導。這被作者稱為抗衰老網絡。

先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)的實驗數(shù)據(jù)表明，在衰老過程中，潛

在的促炎狀態(tài)不斷增加，后來被Franceschi教授稱為免疫傳記，并導致

了炎癥現(xiàn)象。許多不同的應激或應激源是由化學物質通過細胞損耗和抗原

挑戰(zhàn)引起的，同時導致免疫反應的持續(xù)刺激增加。與此同時，從低級真核

生物到最進化的哺乳動物（包括人類），生物體已經發(fā)展出非常強大和多樣

化的手段來對抗這些壓力。這些過程包括抗氧化、消炎和抗癌過程。此時,

整個免疫系統(tǒng)也可以被認為是一個抗應激系統(tǒng)，巨噬細胞可能是其中心。

他們是在承受多種壓力的同時，能夠協(xié)調身體對各種壓力的適應性免疫反

應。在這種情況下，巨噬細胞處于炎癥概念的中心階段，因為它們是應激

反應的主導。

2.2.衰老過程中的炎癥：適應與不適應性反應

整個炎癥在衰老過程中發(fā)揮了非凡的作用，這可能是一種適應或不適

應過程。是基于適應的中心網絡理論，代表了對炎癥這一概念的進化上的

重要貢獻。這可以解釋整個進化，如果我們考慮激效理論，所有持續(xù)良好

的最小壓力訓練系統(tǒng)，即壞的、有毒的壓力源的殺死和系統(tǒng)癱瘓。這與

Selye對應激現(xiàn)象的描述是一致的。這種想法的下一個基本屬性是，在達

到某個閾值之前，隨著年齡增長而發(fā)生的變化，包括免疫變化可以被認為

是一種適應能力的結果，它整合了從生物體水平到分子水平的所有反應，

并包括不同的系統(tǒng)水平，如神經-內分泌-免疫超系統(tǒng)。因此，沿著這條思

路，整個過程可能是適應性的，并導致極端長壽和減少損害的狀況。

另一種可能是適應性不良，越過了用任何方法都不可能控制的門檻，

結果是不成功或病理性衰老，其特征是疾病和虛弱無法控制，導致早期功

能衰退和死亡。這也將時間的相對重要性納入了衰老過程的方程式中，因

為在年輕受試者中，達到閾值的速度減慢了，百歲老人也是如此。而在病

理性老化中，時間會加速。由于各種原因，閾值會非常迅速地達到，導致

自主性的喪失和死亡。

2.3.衰老與炎癥過程中的基因與環(huán)境因素

炎癥的新概念，使我們對基因和環(huán)境在衰老過程中的作用有了完美的

理解。個體達到炎癥前不可逆閾值轉點的速度，受到其基因構成的限制，

而基因構成在很大程度上受應激源的質量及其引發(fā)的反應的調節(jié)。每個個

體的衰老部分可能各不相同，這使得在個體水平上很難預測衰老及其速

率。這也強調，隨著年齡的增長，與年齡有關的疾病可能有兩種類型的遺

傳成分或背景；第一個是負責炎癥背景的基因，而第二個賦予了強壯或脆

弱的基因。這就解釋了為什么在存在相似的環(huán)境生態(tài)時，個體對疾病的易

感性會有很大的不同。

IL-6的作用：隨著年齡的增長，這種促炎細胞因子有時甚至在百歲老

人也會升高到異常高的水平，但其后果因人而異。百歲老人對這種增加有

很強的抵抗力，因為他們體內有一個強大的抗炎網絡，可以保護他們免受

有害源的侵入，但同時也保證了IL-6水平的增加在對抗壓力方面有足夠的

作甩總之，老化的炎癥(inflammaging)按原概念本身既不是有害的，

也不是有益的，以自適應的方式進化可能是有益的或有害的，不適應的方

式取決于遺傳和環(huán)境背景，取決于個人年齡老化的病理壽命改變。

3.炎癥的演變

3.1.炎癥：從巨噬細胞為中心到多級炎癥過程

在過去的幾年里，人們認為炎癥過程不僅僅是由先天系統(tǒng)的主導細胞

巨噬細胞引起的，還包括許多其他與衰老相關的過程。這些過程作為炎癥

過程，促進了炎癥的發(fā)生。

首先，衰老作為一種普遍的衰老現(xiàn)象，被認為是炎癥過程是一個重要

因素。復制性衰老模型認為，細胞在一定數(shù)量的分裂后，由于細胞防御功

能的消耗導致端粒長度減少，細胞對增殖和細胞死亡都產生了抵抗力。所

以，這些衰老的細胞填補了器官的空間。最初，它們被認為是代謝不活躍,

但最近的研究表明，它們可能具有極強的炎癥性，并有助于炎癥的發(fā)生。

這種現(xiàn)象通常被稱為衰老相關的分泌表型(SASP)。

與其他生物相比，衰老細胞在人類衰老過程中的作用，目前還沒有普

遍的共識。從進化的角度看，功能細胞向衰老細胞轉化的過程是一個非常

古老和有用的過程。然而，就像在炎癥的情況下一樣，參與的細胞數(shù)量或

它們的代謝活動的閾值，將決定它們在其他衰老過程中的作用，無論是適

應或不適應。其次，微生物組在機體任何部分的作用，通過發(fā)展的失調或

病原體的存在可能有助于炎癥的發(fā)生。隨著年齡的增長，在機體各個部位,

尤其是腸道內，有益微生物和有害微生物之間存在著許多不平衡。這些不

良微生物會誘導產生大量的促炎介質，這可能會導致炎癥。微生物群是一

個獨立的宏基因組系統(tǒng)，但在整個生命過程中與功能良好的免疫系統(tǒng)密切

相關?？梢韵胂螅畛醣幻枋鰹檠装Y的微生物不僅可能作為應激源，也可

能作為免疫系統(tǒng)的組成部分。百歲老人的微生物群進化也是這樣的。

3.2.先天免疫越過閾點時，會轉而攻擊機體自身

免疫系統(tǒng)激活與衰老的基本水平相關。訓練有素的先天免疫作為一種

已經提到的先天免疫記憶，由于表觀遺傳和代謝的變化，免疫系統(tǒng)一經刺

激，就有一個不斷升級的逐步激活過程，下一個響應總是比前一個更有效。

這為免疫系統(tǒng)提供了一個強大的工具。由此推論，正如炎癥中引入的閾值

理論，訓練有素的先天免疫力在越過閾點時，會轉而攻擊機體自身，產生

癱瘓狀態(tài)。

最后，衰老過程中由線粒體協(xié)調的代謝變化也可能導致炎癥。線粒體

可能通過直接產生自由基或產生內部垃圾（如mtDNA釋放到細胞質中并

被內部prr檢測到）來促進炎癥的發(fā)生。此外，線粒體通過保護微生物而產

生重要的細胞因子，如ifn-I密切參與免疫過程。線粒體也產生各種具有

促炎或抗炎作用的絲裂素，與免疫反應密切相關。免疫細胞內部能量的產

生將決定其功能。在未來，線粒體將成為包括炎癥在內的免疫功能的一個

更重要的調節(jié)環(huán)節(jié)。

4.炎癥是老化的的首要因素

4.1.對衰老過程中炎癥概念需要重新認識

過去的觀點認為，特別自從衰老的九種標志物建立以來，炎癥過程（整

合在細胞間通信標志中）被視為衰老過程中有害的現(xiàn)象。如果停止炎癥，衰

老可以停止、減緩，甚至治愈。被定義為在無感染情況下發(fā)生的炎癥過程

（低級別，臨床不可見，慢性，全身性）是衰老的一個基本屬性。但大多數(shù)

時候，消炎過程（炎癥的一個基本推論）完全被忽略了。

因此，將衰老過程視為一種疾病是不全面不嚴謹?shù)摹ＵJ為炎癥是一個

風險因素，為了實現(xiàn)健康的衰老，應該完全逆轉這一風險因素。這種炎癥

概念對免疫衰老的整體概念化是有害的。這損害了老齡化作為復雜進化系

統(tǒng)的方法論，正在損害對衰老現(xiàn)象的細致入微的理解。

綜上所述，對炎癥最初概念的誤解和扭曲導致了許多有害的概念應

用，導致以一種單向和簡化的方式來考慮炎癥，以解釋衰老過程中可能發(fā)

生的一切。這也排除了任何將免疫變化與衰老整體統(tǒng)一起來的嘗試。最后,

它助長了老年科學提出的衰老是一種可預防疾病的錯誤概念。

其實，老化現(xiàn)象也是適應性的，因此必須優(yōu)化而不是對抗。即非感染

性炎癥也是隨著年齡發(fā)生變化的一個病生過程而已。炎癥和免疫衰老是一

枚硬幣的兩面。它們都是在免疫生態(tài)整合于環(huán)境生態(tài)的推動下進化的，以

協(xié)調充分和適應內外部挑戰(zhàn)的反應。這說明引起免疫衰老的促炎因子與維

持免疫衰老的促炎因子之間存在著相互作用?？紤]到許多相互關聯(lián)的過程

因素，一個更基本的多模態(tài)炎癥干預是可能的，也是科學的。

4.2.免疫衰老、炎癥與C0VID-19

由SARS-CoV-2病毒引起的C0VID-19大流行，年長的患者付出了

巨大的代價，因為他們比年輕的患者病得更重，死亡率更高。對這一事實

最合理的解釋是與衰老有關的兩個眾所周知的有害過程，即免疫衰老和炎

癥。

已有許多文章試圖將臨床途徑和死亡率與上述兩個過程聯(lián)系起來。然

而，即使解釋似乎很吸引人，理由不可攻破,如果我們考慮inflammaging

的原始描述的性質，我們可以清楚地知道，在大多數(shù)情況下，免疫衰老與

inflammaging可能是一個因素。這種疾病最近的發(fā)展和向年輕人口的轉

移也支持了這種論點。因此，我們現(xiàn)在如何概念化免疫衰老/炎癥與

C0VID-19的關系？

因此，C0VID-19新的感染，為以不同的方式思考和理解免疫衰老/

炎癥過程提供了新的動力，將其整合到一個復雜的系統(tǒng)生物學方法中思考

很有裨益（圖1）?

圖1將最初的概念與新的科學發(fā)展相結合的炎癥概念化理解。在免疫

衰老/炎癥的終生形成過程中，存在著許多不同途徑的壓力。由此產生的

依賴于生理閾值的介質/調節(jié)器將導致長壽或病理性衰老。遺傳學和環(huán)境/

表觀遺傳學的伴隨作用也已闡明。所有這些過程都是時間相關的，同時定

義了免疫生態(tài)的基本概念。

4.3.炎癥讓我們對衰老有了一個積極的認識

考慮到免疫老化，從進化的角度看，這一現(xiàn)象被認為是單向有害的。

反過來，這一新視角開辟了一種更細致入微的方式來理解老齡化和與年齡

有關的疾病的發(fā)生，并可能最終為個性化地理解每個