受體阻滯劑在冠心病治療中作用和地位新認(rèn)識(shí)

受體阻滯劑在冠心病治療中作用和地位新認(rèn)識(shí)第1頁(yè)/共74頁(yè)受體阻滯劑

在冠心病治療中作用和地位新認(rèn)識(shí)第2頁(yè)/共74頁(yè)“……-blockerswerethegreatestbreakthroughwhenitcomestopharmaceuticalsagainstheartillnesssincethediscoveryofdigitalis200yearsago……”

“……自從200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來(lái)，-受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病的最偉大的突破……”第3頁(yè)/共74頁(yè)TheNobelPrice

1988年Sir

James

Black

因此而獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)第4頁(yè)/共74頁(yè)-阻滯劑在心血管事件鏈的每個(gè)階段

都能發(fā)揮有效的治療作用危險(xiǎn)因素動(dòng)脈粥樣硬化和LVH心梗心肌重塑左室擴(kuò)張CHF心臟疾病終末期死亡MAPHYUKPDSISIS1BHATect.CAPRICONMERIT-HFCIBISCOPERNICUS第5頁(yè)/共74頁(yè)β受體阻滯劑作用貫穿心血管疾病進(jìn)展BrentM.Egan,etal.JClinHypertens.2005;7:409–16

危險(xiǎn)因素吸煙血脂障礙糖尿病高血壓肥胖糖尿病D

BBCCBACEIARB靶器官受累心肌梗死左室肥大AA

BBACEID

BBACEIARB病理生理表現(xiàn)收縮功能障礙舒張功能障礙臨床結(jié)局AA

BBACEIARB心力衰竭ARB入院治療死亡入院治療第6頁(yè)/共74頁(yè)b阻滯劑在心血管疾病中的全面保護(hù)作用高血壓冠心病心力衰竭快速性心律失常肥厚性心肌病擴(kuò)張型心肌病夾層動(dòng)脈瘤洋地黃中毒QT延長(zhǎng)綜合癥二尖瓣脫垂甲亢B亢心肌橋妊娠合并HP或HF非心臟圍手術(shù)期第7頁(yè)/共74頁(yè)目錄

受體阻滯劑的藥理作用受體阻滯劑應(yīng)用情況受體阻滯劑在冠心病治療中的應(yīng)用穩(wěn)定性心絞痛(SA)

不穩(wěn)定性心絞痛(UA)/非ST抬高心肌梗死（NSTEMI)ST抬高心肌梗死(STEMI)受體阻滯劑臨床應(yīng)用的選擇

第8頁(yè)/共74頁(yè)(PartialAgonistactivity)-受體阻滯劑作用模式圖-受體接受刺激-受體被阻斷內(nèi)在擬交感作用兒茶酚胺b受體阻滯劑第9頁(yè)/共74頁(yè)腎上腺素能受體亞型的分布與效應(yīng)

（CruickshankJM.EurHeartJ2000,21(5):354-64）器官主要受體生理學(xué)效應(yīng)骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖原異生胰

2抑制胰島素釋放2刺激胰島素釋放腎1腎素釋放血管平滑肌1212血管收縮冠狀血管舒張外周血管舒張交感神經(jīng)末稍2抑制去甲腎上腺素釋放2刺激去甲腎上腺素釋放心肌1>2收縮力加強(qiáng)

第10頁(yè)/共74頁(yè)-受體阻滯劑的分類(lèi)

主要分三大類(lèi)

-

高度心臟選擇性的1-受體阻滯劑（metoprololbisoprololatenolol）選擇性為劑量依賴(lài)，大劑量使用將使選擇性減弱或消失。但有些β阻滯劑具有微弱的激活反應(yīng)稱(chēng)之為內(nèi)在擬交感活性，能同時(shí)刺激和阻斷β腎上腺素能受體

-非心臟選擇性的

-受體阻滯(propranololsotalol)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷β1和β2腎上腺素能受體

-兼有、

-受體阻滯劑(carvedilollabetalol)具有外周擴(kuò)血管活性，介導(dǎo)機(jī)制為阻斷α1腎上腺素能受體或激活β2腎上腺素能受體或與腎上腺素能受體無(wú)關(guān)的機(jī)制（如布新洛爾、萘比洛爾）

第11頁(yè)/共74頁(yè)

β阻滯劑亦可分為脂溶性和水溶性

脂溶性β阻滯劑（如美托洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾）可迅速被胃腸道吸收，并在胃腸道和肝臟被廣泛代謝（首過(guò)效應(yīng)），口服生物利用度低（10%～30%），半衰期短(1-5h)，當(dāng)肝血流下降（如老年、HF、肝硬化）時(shí)藥物容易蓄積。脂溶性藥物較易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞不良反應(yīng)多,腎功損害不需間量水溶性β阻滯劑（如阿替洛爾）胃腸道吸收不完全，以原型或活性代謝產(chǎn)物從腎臟排泄；與其他肝代謝藥物無(wú)相互作用，甚少穿過(guò)血腦屏障中樞不良反應(yīng)少，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率下降（老年、腎功能障礙）時(shí)，半衰期延長(zhǎng)(6-21h)水酯雙溶性β阻滯劑（如比索洛爾）胃腸道吸收率90%以上，首過(guò)效應(yīng)10%以下，口服生物利用度高（80%～90%第12頁(yè)/共74頁(yè)種類(lèi)內(nèi)在擬脂溶性擴(kuò)張外口服劑量范圍交感活性周血管非選擇性β阻滯劑

普萘洛爾（propranolol）0高040～180mg，2次/d索他洛爾（sotalol）0低040～160mg，2次/d選擇性β1阻滯劑

美托洛爾（metoprolol）0高050～100mg，1～2次/d阿替洛爾（atenolol）0低025～100mg，1次/d比索洛爾（bisoprolol）0中02.5～10mg，1次/d艾司洛爾（esmolol）0低0只能靜脈給藥α1和β阻滯劑

卡維地洛（carvedilol）0中＋3.125～50mg，2次/d拉貝洛爾（labetalol）＋低＋200～800mg，2次/d阿爾馬爾（almarl）0中＋5～15mg，2次/d第13頁(yè)/共74頁(yè)“……ACEI/ARB/利尿劑存在類(lèi)效應(yīng),它們的作用機(jī)制和副反應(yīng)存在一致性；同樣明確的是,β受體阻滯劑和CCB存在較大的異質(zhì)性,不同藥物差異很大”2007年AHA治療高血壓防治缺血性心臟病的聲明

---不同β受體阻滯劑差別很大CliveRosendorffetal.Circulation.2007;115;2761-2788.第14頁(yè)/共74頁(yè)-受體阻滯劑的藥理學(xué)差異

三種主要差異

-心臟選擇性（1）

-脂溶性

-內(nèi)在擬交感活性（ISA）

這些差異可表達(dá)為死亡率的高低

-親脂性/心臟選擇性/無(wú)ISA第15頁(yè)/共74頁(yè)

交感激活b1

受體b2

受體a1

受體

心肌細(xì)胞死亡心肌纖維化細(xì)胞凋亡心室肥厚MetoprololBisoprololPropranololCavidelor

受體阻滯劑的藥理作用

心室重構(gòu)第16頁(yè)/共74頁(yè)β阻滯劑：有效改善心肌缺血*冠脈竊血：缺血區(qū)血流通過(guò)側(cè)枝循環(huán)倒流至非缺血區(qū)FoxK,etal.EurHeartJ.2006;27(11):1341-81.第17頁(yè)/共74頁(yè)

有效b1-阻滯的特點(diǎn)心率是公認(rèn)的b1-阻滯的指標(biāo)增量方法：從起始劑量每隔1~2周上調(diào)，直到心率達(dá)標(biāo)（清晨靜息心率減慢到55~60次/分）長(zhǎng)期用藥后的撤藥方法（特別是CHD者）：從全量減半后，至少維持10天口服后收縮壓迅速降低（幾小時(shí)~幾天），舒張壓降低較晚出現(xiàn)，約2~3周后取得穩(wěn)定效果通常沒(méi)有“逃逸現(xiàn)象”

（Drugs1986,31:376-429）PrichardBNC,etal.BloodPressure2001,10:366-386第18頁(yè)/共74頁(yè)1選擇性受體阻滯劑的優(yōu)勢(shì)治療效益更確切降壓/抗心絞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滯1受體不良反應(yīng)更少見(jiàn)不影響糖代謝：安全用于合并糖尿病的患者不影響脂代謝不增加氣道阻力：合并慢支、肺氣腫的患者安全性更高對(duì)外周血管阻力影響小第19頁(yè)/共74頁(yè)目錄

受體阻滯劑的藥理作用受體阻滯劑應(yīng)用情況受體阻滯劑在冠心病治療中的應(yīng)用穩(wěn)定性心絞痛(SA)

不穩(wěn)定性心絞痛(UA)/非ST抬高心肌梗死（NSTEMI)ST抬高心肌梗死(STEMI)

受體阻滯劑臨床應(yīng)用的選擇

第20頁(yè)/共74頁(yè)冠心病使用情況1998年對(duì)全國(guó)縣級(jí)和縣級(jí)以上有代表性醫(yī)院的問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果表明，AMI急性期β阻滯劑使用率僅43.0%；50.0%醫(yī)師是在入院后數(shù)日，甚至1～2周后才開(kāi)始用β阻滯劑。15.0%醫(yī)師認(rèn)為AMI用β阻滯劑無(wú)效甚至有害。AMI出院后的二級(jí)預(yù)防用藥中，β阻滯劑使用率僅35.3%。2005年對(duì)我國(guó)12家3級(jí)甲等醫(yī)院急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）所做的調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在住院的ST段抬高M(jìn)I患者中，β阻滯劑使用為62.7%～74.5%，而非ST段抬高M(jìn)I和不穩(wěn)定性心絞痛患者中，使用率分別為80%和65.0%～70.0。包括許多社區(qū)醫(yī)院的我國(guó)GRACE調(diào)查（2001年）中ST段抬高M(jìn)I患者的β阻滯劑使用率為81.0%，在規(guī)模較小的社區(qū)醫(yī)院中β阻滯劑使用率為62.7%～74.5%，顯然不及國(guó)外的社區(qū)醫(yī)院。第21頁(yè)/共74頁(yè)

心力衰竭

2000年心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)患者β阻滯劑使用率僅為26.3%，雖較20世紀(jì)80和90年代顯著增長(zhǎng)，使用仍不夠2002年對(duì)上海12家醫(yī)院1980、1990和2000年3個(gè)時(shí)間斷的住院HF患者作回顧性調(diào)查表明，β阻滯劑的使用率都很低，分別為6.8%，5.7%和25.0%2006年對(duì)基層醫(yī)院內(nèi)科醫(yī)師的問(wèn)卷調(diào)查顯示，慢性HF患者β阻滯劑使用率僅40.0%，而達(dá)到目標(biāo)劑量的使用率只有1.0%

邊遠(yuǎn)地區(qū)基層醫(yī)院目標(biāo)劑量β阻滯劑使用率幾乎為零高血壓

2004年所做調(diào)查情況表明，各級(jí)醫(yī)生最常用的降壓藥排序，β阻滯劑列第5位，作為抗高血壓藥使用率僅2.0%第22頁(yè)/共74頁(yè)我國(guó)現(xiàn)狀：

與國(guó)外同道相比，β阻滯劑的臨床應(yīng)用使用率偏低劑量偏小差距明顯

第23頁(yè)/共74頁(yè)分析原因β阻滯劑是負(fù)性頻率藥，患者用藥后心率會(huì)下降，會(huì)不會(huì)越來(lái)越慢，甚至心律失常等更嚴(yán)重問(wèn)題，造成臨床醫(yī)生的恐懼β阻滯劑對(duì)β2的阻滯會(huì)影響糖脂代謝，用藥后血糖升高、胰島素水平變化，甚至掩蓋低血糖反應(yīng)醫(yī)患對(duì)阻滯劑的益處沒(méi)有充分認(rèn)識(shí)第24頁(yè)/共74頁(yè)目錄

受體阻滯劑的藥理作用受體阻滯劑應(yīng)用情況受體阻滯劑在冠心病治療中的應(yīng)用穩(wěn)定性心絞痛(SA)

不穩(wěn)定性心絞痛(UA)/非ST抬高心肌梗死（NSTEMI)ST抬高心肌梗死(STEMI)受體阻滯劑臨床應(yīng)用的選擇

第25頁(yè)/共74頁(yè)冠心?。喝蛑饕募膊∝?fù)擔(dān)WHO預(yù)計(jì)2020年冠心病將占全球疾病負(fù)擔(dān)5.9%，仍為全球最大的疾病負(fù)擔(dān)1冠心病占心源性猝死的潛在病因的比例高達(dá)62%21.SleightP.AmJCardiol2003;92:4N-8N.2.ZhengZJ.Circulation2001;104:2158-63.第26頁(yè)/共74頁(yè)冠心病的分類(lèi)冠心病可分為穩(wěn)定性冠心病和急性冠脈綜合征（ACS）兩大類(lèi)型：前者包括穩(wěn)定型勞力性心絞痛和有（或無(wú)）癥狀的陳舊性心梗（MI）后者包括ST段抬高的心梗、ST段不抬高的心梗，以及不穩(wěn)定型心絞痛第27頁(yè)/共74頁(yè)β受體阻滯劑治療冠心病的機(jī)制β受體阻滯劑有益于各種類(lèi)型的冠心病患者：通過(guò)降低心肌收縮力、心率和血壓，使心肌耗氧量減少；同時(shí)延長(zhǎng)心臟舒張期而增加冠脈及其側(cè)支的血供和灌注，從而減少和緩解日常活動(dòng)或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的心肌缺血發(fā)作，提高生活質(zhì)量可縮小梗死范圍，減少致命性心律失常，降低包括心臟性猝死在內(nèi)的急性期病死率和各種心血管事件發(fā)生率長(zhǎng)期應(yīng)用可改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，提高生存率，即有益于冠心病的二級(jí)預(yù)防第28頁(yè)/共74頁(yè)β阻滯劑：歐美最新權(quán)威指南強(qiáng)力推薦，

冠心病長(zhǎng)期治療的基石1.GibbonsRJ,etal.Circulation.2003Jan7;107(1):149-58.2.FoxK,etal.EurHeartJ,2006,27:1341-813.AndersonJL,etal.JAmCollCardiol2007;50:e1–1574.BassandJP,etal.EurHeartJ,2007;28:1598-1660第29頁(yè)/共74頁(yè)β阻滯劑：中國(guó)的指南強(qiáng)力推薦，

冠心病長(zhǎng)期治療的基石1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中華心血管病雜志.2007;35(3):195-20.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中華心血管病雜志.2007;35(4):295-304.第30頁(yè)/共74頁(yè)2009中國(guó)《β受體阻滯劑在心血管疾病中應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)》

---冠心病長(zhǎng)期治療的基石穩(wěn)定性冠心病患者應(yīng)用β受體阻滯劑為Ⅰ類(lèi)推薦、B級(jí)證據(jù),伴陳舊性MI、心力衰竭或高血壓者應(yīng)優(yōu)先使用(Ⅰ類(lèi)推薦、A級(jí)證據(jù)),首選β1受體阻滯劑,口服從小劑量開(kāi)始,逐漸遞增。急性冠脈綜合征患者應(yīng)口服β1受體阻滯劑如美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾(Ⅰ類(lèi)推薦、B及證據(jù))。靜脈制劑(主要為美托洛爾注射劑)適用于較緊急或嚴(yán)重的情況,如急性前壁MI伴劇烈胸痛或高血壓患者(Ⅱa類(lèi)推薦、B級(jí)證據(jù)),以及不穩(wěn)定型心絞痛和非ST抬高型MI伴難以控制的胸痛或高血壓患者。所有的冠心病患者均應(yīng)長(zhǎng)期口服β受體阻滯劑(Ⅰ類(lèi)推薦、A級(jí)證據(jù));早期因禁忌證未能使用者,出院前應(yīng)再評(píng)估,以便應(yīng)用β受體阻滯劑進(jìn)行二級(jí)預(yù)防(Ⅰ類(lèi)推薦、C級(jí)證據(jù))。

第31頁(yè)/共74頁(yè)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)β受體阻滯劑是治療穩(wěn)定性冠心病的基石臨床研究表明，β受體阻滯劑控制運(yùn)動(dòng)引起的心絞痛極為有效，可改善運(yùn)動(dòng)耐受性，減少或抑制有癥狀和無(wú)癥狀的心肌缺血事件β受體阻滯劑和鈣拮抗劑控制心肌缺血的療效相仿β受體阻滯劑和硝酸酯類(lèi)藥物聯(lián)用的效果優(yōu)于兩者單用β受體阻滯劑可以和二氫吡啶類(lèi)藥物合用，但與維拉帕米或地爾硫卓合用會(huì)增加心動(dòng)過(guò)緩和房室阻滯的風(fēng)險(xiǎn)第32頁(yè)/共74頁(yè)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)β受體阻滯劑資料匯總項(xiàng)目對(duì)有心絞痛病史的亞組所做的分析表明1，β受體阻滯劑使死亡率明顯降低；一些隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果也肯定了β受體阻滯劑對(duì)無(wú)心梗史或高血壓的穩(wěn)定型心絞痛患者的有益作用因此有理由推論：該藥具有預(yù)防死亡、特別是預(yù)防心源性猝死和心梗的作用，既往無(wú)心梗情況下也是如此1、Thebeta-blockerpoolingprojectresearchgroup.EurHeartJ1988;9:8–16.第33頁(yè)/共74頁(yè)美托洛爾有效降低穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作

BongersV,SabinGV.ClinDrugInvest.1999;17(12):103-110.121086420穩(wěn)定性心絞痛：美托洛爾緩釋片100mg/天n=52P<0.001美托洛爾緩釋片安慰劑30天內(nèi)心絞痛發(fā)生次數(shù)102.14第34頁(yè)/共74頁(yè)β受體阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心病

1.適應(yīng)證

（09共識(shí)）β受體阻滯劑是治療穩(wěn)定性冠心病的基石，所有的此類(lèi)患者均應(yīng)長(zhǎng)期使用，以控制心肌缺血、預(yù)防心梗和改善生存率，不論既往有無(wú)心梗病史（Ⅰ類(lèi)，B級(jí)）慢性心絞痛或心肌缺血伴高血壓、既往有心?；蜃笮氖夜δ艿拖禄颊邞?yīng)首選β受體阻滯劑（Ⅰ類(lèi)，A級(jí)）第35頁(yè)/共74頁(yè)β受體阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心病

2.種類(lèi)和劑量

臨床首選β1受體阻滯劑，常用美托洛爾、阿替洛爾等非β1選擇性的β受體阻滯劑副作用多，基本不用β受體阻滯劑宜從小劑量開(kāi)始（如美托洛爾平片12.5～25mg每日2次或美托洛爾緩釋片50mg每日1次），若能耐受可漸加到目標(biāo)劑量：美托洛爾平片50～100mg每日2次或美托洛爾緩釋片200mg每日1次，阿替洛爾25～50mg每日2次，原則上使靜息心率降至理想水平(55～60次/min)為宜。給藥劑量應(yīng)個(gè)體化，可根據(jù)癥狀、心率及血壓隨時(shí)調(diào)整第36頁(yè)/共74頁(yè)β受體阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心病

3.注意事項(xiàng)

需特別注意的是，若用藥后出現(xiàn)有癥狀的嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩（心率低于50次/min），應(yīng)減量或暫時(shí)停用，而非停藥,否則易致心率反跳性增加，有引起心肌缺血或心絞痛癥狀頻發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)第37頁(yè)/共74頁(yè)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)中華心血管病雜志編輯委員會(huì)

減輕癥狀、改善缺血的藥物治療建議（Ⅰ類(lèi)）使用短效硝酸甘油緩解和預(yù)防心絞痛急性發(fā)作（B）使用-受體阻滯劑并逐步增加至最大耐受劑量，選擇的劑型及給藥次數(shù)應(yīng)能24小時(shí)抗心肌缺血（A）當(dāng)不能耐受-受體阻滯劑或-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí)，可使用鈣拮抗劑（A）、長(zhǎng)效硝酸酯類(lèi)（C）或尼可地爾（C）作為減輕癥狀的治療藥物當(dāng)-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí)，聯(lián)合使用長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑或長(zhǎng)效硝酸酯（B）合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長(zhǎng)效鈣拮抗劑作為初始治療藥物（B）

中華心血管病雜志2007,35:195-206第38頁(yè)/共74頁(yè)

理想的UA/NSTEMI的治療措施需實(shí)現(xiàn)2個(gè)目標(biāo)：

-迅速使缺血緩解

-預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重的血管事件治療措施包括：

-抗缺血

-抗血小板和抗凝治療

-在高危病人中實(shí)施侵入性治療

獲益于阻斷1-受體而導(dǎo)致心肌作功和氧需求量的下降，舒張期延長(zhǎng)后改善冠脈血流和側(cè)枝循環(huán)-受體阻滯劑在UA/NSTEMI中的作用第39頁(yè)/共74頁(yè)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)早期的薈萃分析表明，β受體阻滯劑可將進(jìn)展為心梗的風(fēng)險(xiǎn)降低13%1

，另一項(xiàng)早期的回顧性研究顯示非Q波心梗患者接受β受體阻滯劑死亡風(fēng)險(xiǎn)較低2Ellis等匯總了5項(xiàng)在經(jīng)皮冠脈介入術(shù)時(shí)應(yīng)用阿昔單抗的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù),包括2894例急性冠脈綜合征患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑可以降低30天、60天，以及6個(gè)月的死亡率3COMMIT/CCS2研究的患者有3%是非ST段抬高的心梗，故其結(jié)果在某種程度上也適用41、YusufS,etal.JAMA,1988,260(15):2259-22632、GottliebSS,etal.NEnglJMed,1998,339(8):489-497.3、Ellis

K,etal.JIntervCardiol,2003,16(4):299-3054、ChenZM,etal.Lancet.

2005;366:1622–32.第40頁(yè)/共74頁(yè)受體阻滯劑降低非Q波心?；颊叩?/p>

死亡風(fēng)險(xiǎn)GottliebSS,etal.NewEnglJMed.1998;339(8):489-97.生存概率無(wú)β受體阻滯劑，非Q波心梗無(wú)β受體阻滯劑，Q波心梗使用β受體阻滯劑，非Q波心梗使用β受體阻滯劑，Q波心梗1.00.80.60.40.2006121824時(shí)間（月）第41頁(yè)/共74頁(yè)β受體阻滯劑治療非ST段抬高的急性冠脈綜合征臨床應(yīng)用（09共識(shí)）非ST段抬高的急性冠脈綜合征在無(wú)禁忌證的情況下，β受體阻滯劑應(yīng)及早口服應(yīng)用(Ⅰ類(lèi)，B級(jí))急性期后所有患者均應(yīng)給予β受體阻滯劑長(zhǎng)期治療作為二級(jí)預(yù)防（Ⅰ類(lèi)，A級(jí)）急性期一般不靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑，但如患者有劇烈的缺血性胸痛，或伴血壓顯著升高，其他處理未能緩解且無(wú)禁忌證的患者可靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑(Ⅱa類(lèi)，B級(jí))β受體阻滯劑應(yīng)用的方法和注意事項(xiàng)參見(jiàn)ST段抬高的心梗第42頁(yè)/共74頁(yè)

UA/NSTEMI

診治指南

（ESC2007

）

-阻滯劑推薦用于無(wú)禁忌癥的患者，通?？赡褪?。大多數(shù)患者口服即可。有效治療的目標(biāo)心率應(yīng)是50-60次/分。有嚴(yán)重房室傳導(dǎo)障礙、哮喘史、急性左心衰者應(yīng)避免應(yīng)用-阻滯劑。發(fā)病12小時(shí)內(nèi)患者-阻滯劑應(yīng)作為UA/NSTEMI一線首選藥物。發(fā)病超過(guò)12小時(shí)患者應(yīng)維持-阻滯劑長(zhǎng)期治療。持續(xù)胸痛患者可-阻滯劑首劑靜脈應(yīng)用，然后口服維持。第43頁(yè)/共74頁(yè)ST抬高心肌梗死(STEMI)

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

1.急性期

早期的兩項(xiàng)大樣本臨床試驗(yàn)（哥德堡美托洛爾研究和MIAMI研究），以及再灌注治療廣泛應(yīng)用于AMI后的大型臨床研究如TIMI-Ⅱ、美國(guó)國(guó)家MI注冊(cè)登記2、GUSTO-I、PAM1和CADILLAC等均證實(shí)，β受體阻滯劑口服或靜脈給予可降低AMI急性期病死率，改善長(zhǎng)期預(yù)后JoseLopez-Sendon,etal.EuropeanHeartJournal.2004;25:1341–1362.第44頁(yè)/共74頁(yè)哥德堡美托洛爾研究：美托洛爾顯著降低心梗急性期和長(zhǎng)期死亡率HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-14D.s哥德堡美托洛爾研究：安慰劑（n=697）120100806040200累積死亡患者數(shù)美托洛爾（n=698）P=0.024P=0.017P=0.04331224時(shí)間（月）第45頁(yè)/共74頁(yè)MIAMI研究：美托洛爾顯著減少急性期（15天）高危組的死亡率EuropeanHeartJournal1985;6:199-226死亡率（%）危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)34≥5121086420P=0.033≥3安慰劑美托洛爾高?；颊叩?6頁(yè)/共74頁(yè)心梗5項(xiàng)研究匯總分析：美托洛爾顯著降低心?；颊叩拟里L(fēng)險(xiǎn)

OlssonGetal.EurHeartJ1992;13(1):28-32.MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999;353(9169):2001-7.哥德堡美托洛爾研究、斯德哥爾摩研究、阿姆斯特丹研究、貝爾法斯特研究和Lopressor研究，5474例心梗患者分別接受美托洛爾

200mg/天或安慰劑治療相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性下降42%安慰劑（n=2721）美托洛爾（n=2753）P=0.002心肌梗死5項(xiàng)研究匯總分析：0123隨訪（年）120100806040200累計(jì)猝死病例數(shù)n=5474第47頁(yè)/共74頁(yè)美托洛爾顯著降低急性心肌梗死的

再梗風(fēng)險(xiǎn)TIMI-Ⅱ研究：2.718.85.124.1051015202530再梗心絞痛再發(fā)發(fā)生率（%）美托洛爾組（n=720）對(duì)照組（n=714）P=0.02P<0.02Circulation.1991;83:422-437.第48頁(yè)/共74頁(yè)美國(guó)50個(gè)州234769例AMI回顧性研究住院期間： CABG: 8482例PTCA: 13997例一年死亡率統(tǒng)計(jì)(P<0.001)：使用BB治療患者：12.3%未接受BB治療患者：23.6%結(jié)論：接受冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)患者使用BB能明顯降低一年死亡率。ChenJetal.ArchivesofInternalMedicine2000,160:947第49頁(yè)/共74頁(yè)晚近頒布的COMMIT/CCS-2試驗(yàn)是迄今β阻滯劑應(yīng)用于AMI領(lǐng)域規(guī)模最大的臨床研究，共有1250家醫(yī)院，納入45825例患者。中國(guó)的一些醫(yī)院也參與了此項(xiàng)國(guó)際多中心，安慰劑對(duì)照的隨機(jī)研究。中度HF（KillipⅡ或Ⅲ級(jí)）未作為禁忌證。治療組首劑靜脈給予美托洛爾5mg，如收縮壓＞90mmHg且心率＞50次/min，同樣劑量可給予第2次和第3次。末次靜注后15min，口服美托洛爾緩釋片50mg，并在隨后24h內(nèi)每6h給藥1次，爾后每日應(yīng)用200mg，共4周。結(jié)果主要終點(diǎn)事件（死亡、再梗死或心臟驟停）美托洛爾組和安慰劑組并無(wú)差異；靜脈應(yīng)用美托洛爾雖減少了各類(lèi)再梗死，降低了致死性心律失常和心室顫動(dòng)的危險(xiǎn)，但增加了心原性休克的危險(xiǎn)。這一結(jié)果表明，AMI患者應(yīng)用靜脈注射的β阻滯劑必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，即必須排除有禁忌證包括可能發(fā)生心原性休克的患者，并采用適當(dāng)?shù)慕o藥劑量和速度，才能使患者獲益，又確保安全。

CommitCCS-2第50頁(yè)/共74頁(yè)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)3.安全性

有證據(jù)顯示，β受體阻滯劑長(zhǎng)期應(yīng)用降低死亡率和再梗死的益處顯著大于風(fēng)險(xiǎn)即使對(duì)于伴2型糖尿病、慢性阻塞性肺病（COPD）、嚴(yán)重外周血管疾病、P-R間期達(dá)0.24秒，以及中度心室功能障礙的患者，益處顯著大于風(fēng)險(xiǎn)第51頁(yè)/共74頁(yè)β受體阻滯劑治療ST段抬高的心梗

1.適應(yīng)證（09共識(shí)）ST段抬高的心梗急性期口服β受體阻滯劑適用于無(wú)禁忌證的所有患者（I類(lèi)，A級(jí)）靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑適用于較緊急或嚴(yán)重的情況如急性前壁心梗伴劇烈缺血性胸痛或顯著的高血壓，且其他處理未能緩解的患者（I類(lèi)，B級(jí)）所有的患者急性期后仍應(yīng)長(zhǎng)期口服β受體阻滯劑（I類(lèi)，A級(jí)）；早期因禁忌未能使用者，出院前應(yīng)進(jìn)行再評(píng)估，以便應(yīng)用β受體阻滯劑進(jìn)行二級(jí)預(yù)防（I類(lèi)，C級(jí)）第52頁(yè)/共74頁(yè)β受體阻滯劑治療ST段抬高的心梗

2.應(yīng)用方法（1）（09共識(shí)）口服：從小劑量開(kāi)始，逐漸遞增，可達(dá)到下列劑量并維持應(yīng)用：美托洛爾平片25～50mg,每日2次；美托洛爾緩釋片(ZOK)50～100mg,每日1次；阿替洛爾25～50mg,每日2次；普萘洛爾10～80mg,每日2～3次；第53頁(yè)/共74頁(yè)β受體阻滯劑治療ST段抬高的心梗

2.應(yīng)用方法（2）（09共識(shí)）靜脈給藥：美托洛爾針劑首劑2.5mg緩慢靜注（5～10分鐘），如需要，30分鐘后可重復(fù)一次其他靜脈制劑亦可應(yīng)用，但經(jīng)驗(yàn)較少：艾司洛爾首劑0.25mg/kg緩慢靜注（5～10分鐘），必要時(shí)以0.025～0.15mg/kg/min維持拉貝洛爾5～10mg靜注（3～5分鐘），必要時(shí)以1～3mg/min維持靜脈給藥后均應(yīng)口服β受體阻滯劑維持第54頁(yè)/共74頁(yè)β受體阻滯劑治療ST段抬高的心梗

3.注意事項(xiàng)

2007年美國(guó)ACC/AHA主要根據(jù)COMMIT/CCS-2研究的結(jié)果，對(duì)此前頒布的ST段抬高的心梗指南作了修改，強(qiáng)調(diào)了應(yīng)用β受體阻滯劑的禁忌證，具有禁忌證的患者不得靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑第55頁(yè)/共74頁(yè)β受體阻滯劑治療ST段抬高的心梗

4.禁忌證有心衰臨床表現(xiàn)（如Killip≥Ⅱ級(jí)）伴低心排出量狀態(tài)如末稍循環(huán)灌注不良伴較高的心源性休克風(fēng)險(xiǎn)（包括年齡＞70歲、基礎(chǔ)收縮壓<110mmHg、心率＞110次/min等）Ⅱ、Ⅲ度房室阻滯對(duì)于伴嚴(yán)重的慢性阻塞性肺?。–OPD）或哮喘、基礎(chǔ)心率<60次/min的患者,β受體阻滯劑亦須慎用第56頁(yè)/共74頁(yè)ST段抬高的心梗應(yīng)用β受體阻滯劑的

基本原則（09共識(shí)）對(duì)患者有益，也有風(fēng)險(xiǎn)，但利顯著大于弊既積極又慎重積極：無(wú)禁忌證的患者均可應(yīng)用慎重：主要應(yīng)用口服制劑，只有少數(shù)急重患者伴難以控制的劇烈胸痛和高血壓才適用靜脈制劑應(yīng)用前必須評(píng)估是否有上述禁忌證第57頁(yè)/共74頁(yè)β阻滯劑：歐美最新權(quán)威指南一致推薦，

冠心病長(zhǎng)期治療的基石1.AntmanEM,etal.Circulation.2004;110:588-636.2.VandeWerfF,etal.EurHeartJ.2003;24(1):28-66.3．SmithSCJr,etal.Circulation2006;113;2363-2372第58頁(yè)/共74頁(yè)心肌梗死急性期處理：-阻滯劑治療

（ESC2004-阻滯劑專(zhuān)家共識(shí)）-阻滯劑限制梗死面積、減少威脅生命的心律失常、緩解疼痛、降低死亡率（包括心臟猝死）心肌梗死急性期中，所有無(wú)禁忌證患者都有口服-阻滯劑指征以下患者應(yīng)考慮給予-阻滯劑靜脈治療胸痛（給予嗎啡后仍未緩解）反復(fù)發(fā)作缺血需要控制高血壓、心動(dòng)過(guò)速或心律失常（持續(xù)室速或室上性心動(dòng)過(guò)速）第59頁(yè)/共74頁(yè)STEMIandNSTEMI診治指南

(AHA/ACC2006)

-阻滯劑的作用：減少室性心律失常、復(fù)發(fā)性缺血、再梗死，盡早應(yīng)用可減少梗死范圍和短期死亡率。無(wú)禁忌證的患者應(yīng)立即給予-阻滯劑口服治療，不管是否同時(shí)接受溶栓治療或直接PCI治療（A級(jí)證據(jù)）持續(xù)胸痛患者如無(wú)禁忌癥，-阻滯劑應(yīng)首劑靜脈應(yīng)用，然后口服維持。第60頁(yè)/共74頁(yè)

STEMI

診治指南

(ESC2007)

發(fā)病頭12小時(shí)KillipI級(jí)STEMI患者，如無(wú)心動(dòng)過(guò)緩和低血壓，-阻滯劑應(yīng)立即靜脈或口服應(yīng)用。超過(guò)12小時(shí)的AMI患者應(yīng)繼續(xù)維持-阻滯劑治療。

第61頁(yè)/共74頁(yè)目錄

受體阻滯劑的藥理作用受體阻滯劑在冠心病治療中的應(yīng)用穩(wěn)定性心絞痛(SA)

不穩(wěn)定性心絞痛(UA)/非ST抬高心肌梗死（NSTEMI)ST抬高心肌梗死(STEMI)受體阻滯劑臨床應(yīng)用的選擇

第62頁(yè)/共74頁(yè)親脂性-阻滯劑與長(zhǎng)期心臟保護(hù)

（一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)）試驗(yàn)名稱(chēng)藥物親脂性心臟保護(hù)Coope&Warrender阿替洛爾低無(wú)HAPPHY阿替洛爾低無(wú)IPPPSH氧烯洛爾中不肯定MRC普萘洛爾高有MRC-Elderly阿替洛爾低無(wú)MAPHY美托洛爾中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J第63頁(yè)/共74頁(yè)親脂性-阻滯劑與長(zhǎng)期心臟保護(hù)

（二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)）試驗(yàn)名稱(chēng)藥物親脂性心臟保護(hù)BHAT普萘洛爾高有Hjalmarsonetal美托洛爾中有Julianetal索他洛爾低無(wú)NorwegianStudyGroup噻嗎洛爾中有Olssonetal(五項(xiàng)試驗(yàn)匯總)美托洛爾中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J第64頁(yè)/共74頁(yè)無(wú)ISA活性-阻滯劑與MI后心臟保護(hù)-阻滯劑組安慰劑組P值無(wú)ISA活性藥469/6204（7.6%）604/5753（10.5%）<0.0001有ISA活性藥358/4248（8.4%）382/4107（9.3%）NS注：無(wú)ISA活性的藥物：美托洛爾，阿替洛爾，普奈洛爾。

有ISA活性的藥物：普拉洛爾，阿普洛爾，氧烯洛爾，吲哚洛爾。第65頁(yè)/共74頁(yè)應(yīng)用的要點(diǎn)所有的穩(wěn)定型冠心病尤其勞力性心絞痛患者需應(yīng)用β受體阻滯劑；伴陳舊性心梗、心衰或高血壓者應(yīng)優(yōu)先使用首選β1受體阻滯劑，口服從小劑量開(kāi)始，逐漸遞增*目標(biāo)：使靜息心率降至55～60次/min第66頁(yè)/共74頁(yè)β受體阻滯劑抗心絞痛的目標(biāo)劑量美托洛爾平片25～100mg，每日2次美托洛爾緩釋片(ZOK)50～200mg，每日1次阿替洛爾12.5～50mg，每日2次普萘洛爾20～80mg，每日2～3次比索洛爾5～10mg，每日1次第67頁(yè)/共74頁(yè)ST段抬高的心梗急性期口服β受體阻滯劑適用于無(wú)禁忌證的所有患者口服方法同穩(wěn)定型冠心病靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑適用于較緊急或嚴(yán)重狀況如急性前壁心梗伴劇烈的缺血性胸痛或顯著的高血壓，其他處理未能緩解且無(wú)禁忌