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CaMKII和心力衰竭英文第1頁/共21頁NatriureticpeptideReceptorsNeuralhormonalsignalsBiomechanicalstressPKCPKAGuanylylCyclase

AdenylylcyclaseStretchsensorMAPKCalcineurinCaMKIITranscriptionfactorsNFAT,MEF2,GATA4

FetalgeneactivationandcardiacremodelingGαqTRPCTRPCSACCa2+

第2頁/共21頁

(fosfatasi)CaMK:ProteinchinasiCa/Calmodulina-dipendenteMEF:myocyteenhancerfactorNuclearFactorofActivatedTcellsHistoneDeacetylaseCa2+第3頁/共21頁Ca2+/CaMInactivePhosphateactiveCa2+-independentactiveCaM-bandactiveCaM-trappedPhosphataseCardiacCaMKIIactivation第4頁/共21頁RoleofCardiacCaMKII第5頁/共21頁CirculationResearch.2004;94:e61.

CaMKIIandE-CCoupling第6頁/共21頁CaMKII-overexpressioncausesdysfunctionofE-CcouplingandHF第7頁/共21頁MechanismsforCaMKII-inducedcardiachypertrophyandfailure第8頁/共21頁CaMKIIdKOnormalizestheexpressionofCa2+regulatoryproteinsandreducesRyR2phosphorylationandCa2+leakafterTABJClinInvest.2009,119(5):1230–1240第9頁/共21頁JClinInvest.2009,119(5):1230–1240CaMKIIinhibitionprotectsagainststructuralheartdisease第10頁/共21頁SummaryCaMKIIplaysanimportantroleinthedevelopmentofcardiachypertrophyandfailurebyactivationofhypertrophicgenegrogramandincreasingSRCa2+leakandmyocyteapoptosis.CaMKII-inhibitionisapotentialclinicaltherapeutictarget.第11頁/共21頁WhatisthelongtermeffectofCaMKIIinhibitiononcardiacfunction?第12頁/共21頁Apressure-overloadHFmodelhasbeengeneratedbyseverethoracicaorticbanding(sTAB)in

CaMKIIδKOmice第13頁/共21頁WTCaMKIIKOWTHFCaMKIIKOHF第14頁/共21頁UnchangedCaMKIIgexpressionandreducedCaMKIIactivityinCaMKIIdKOHFWTHFCaMKIIdKOHFp-PLB(Thr17)a-ActininCaMKIIgd54KD7KD42KD62KD

第15頁/共21頁CaMKIIinhibitioninHFreducesSRCa2+leakbutslowsCa2+

transientdecayandrelaxation第16頁/共21頁CaMKIIinhibitioninHFreducescardiacreservetob-adrenergicstimulation第17頁/共21頁P(yáng)<0.05P<0.05CaMKIIinhibitioninHFreducescardiacreservetob-adrenergicstimulation第18頁/共21頁SummaryIncreasedCaMKIIactivitycontributestothedysfunctionofcardiacE-CcouplinginHF.However,longterminhibitionofCaMKIIinHFmayreducecardiacreservetob-adrenergicactivation,suggestingthatthephysiologicCaMKIIactivityplaysanimportantroleinmaintainingheartfunction(contractionandrelaxation)inHFundertheconditionofincre

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