MRSA感染治療新藥物和新策略周新教授

MRSA感染治療新藥物和新策略周新教授第1頁/共56頁MRSA感染治療-

斯沃的臨床價值第2頁/共56頁2023/3/113內(nèi)容MRSA的危害及高危因素斯沃治療MRSA肺炎的國際研究資料斯沃國內(nèi)注冊臨床介紹第3頁/共56頁2023/3/1141.摘自CDC.Availableat:/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2.TambyahPA,etal.InfectControlHospEpidemiol.2003;24:436-8.3.CampbellAL,etal.InfectControlHospEpidemiol.2003;24:427-30.金黃色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮膚或鼻腔(25%-30%)1醫(yī)源性MRSA感染多發(fā)生于醫(yī)院或醫(yī)療機構中1-3，特別常見于老年人和危重患者1MRSA感染主要涉及肺炎、皮膚/皮膚軟組織感染、血流感染及骨感染等1MRSA傳播幾乎總是通過直接或間接與MRSA感染患者接觸所致1MRSA的基本特點第4頁/共56頁2023/3/115MRSA在ICU2%46.7%第5頁/共56頁2023/3/116近20年來關注MRSA的同時，目光開始轉向CA-MRSAPVL+第6頁/共56頁2023/3/117一項Cohortstudy結果（1100/4612例）85%131例12%32例第7頁/共56頁2023/3/118MRSA感染可能增加死亡風險1增加患病率2,3延長住院時間2,3增加住院費用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSE

etal.ClinInfectDis.2003;36:53-59.病死率相關性比較5：

MRSAvsMSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureusMRSA感染的危害第8頁/共56頁2023/3/119單中心，30個月所有金葡菌VAP的前瞻性研究 38例MSSA,11例MRSA患者性別，基礎疾病的嚴重程度，先前手術治療，腎功能衰竭，糖尿病，心臟病，昏迷的分布相似與MRSA有關的危險因素

感染前應用類固醇類藥物(RR=3.45)機械通氣>6d(RR=2.03) COPD(RR=2.76)MSSA感染病例中頭部創(chuàng)傷更常見(RR=1.94)所有MRSAVAP患者先前曾應用抗生素，而MSSA感染患者中僅有21.1%

(p<0.000001)Relloetal.AmJRespirCritCareMed1994;150:1545-9MRSAvsMSSAVAP

危險因素的比較第9頁/共56頁2023/3/1110MRSA組中，菌血癥和感染性休克更為多見肺炎直接相關的病死率在MRSAVAP患者中明顯增加(RR=20.72)

抗生素的使用是發(fā)生MRSA最重要的危險因素Relloetal.AmJRespirCritCareMed1994;150:1545-9MRSAvsMSSAVAP轉歸第10頁/共56頁2023/3/11111.03采集培養(yǎng)前住院時間長抗生素使用8.01

-左氧氟沙星4.06

-大環(huán)內(nèi)酯類1.95先前住院2.55腸道營養(yǎng)2.24手術比數(shù)比危險因素Graffunder&Venezia.JAntimicrobialChemother2002;49:999-1005醫(yī)院獲得MRSA感染有關的危險因素

病例對照研究：MRSAvsMSSACollateralDamage第11頁/共56頁2023/3/1112大環(huán)內(nèi)酯類，第三代頭孢菌素和氟喹諾酮類消耗量總和MRSA

流行率

滯后時間大環(huán)內(nèi)酯類 1~3月第三代頭孢菌素4~7月氟喹諾酮類 4~5月Aberdeen,UK1996-2000Monnetetal.EmergInfectDis2004;10:1432-41抗菌藥物使用與MRSA第12頁/共56頁2023/3/11132003年3月至5月，SARS暴發(fā)期間，香港一個22張床的ICU(僅收治SARS患者)提升了感染控制級別

所有時間穿戴手套和隔離衣

大量使用類固醇類藥物

抗生素使用MRSA分離率上升：3.5%vs25.3%(P<0.001)47%

VAP的病原菌為MRSA是否所有時間均穿戴手套和隔離衣使MRSA的交叉?zhèn)鞑ド仙??Yapetal.ClinInfectDis2004;39:511-6

MRSAVAPSARS!第13頁/共56頁2023/3/1114先前90天內(nèi)使用抗菌藥物治療住院5天或以上社區(qū)/醫(yī)院科室中抗生素耐藥率高有出現(xiàn)HCAP的危險因素先前90天內(nèi)，住院2天或2天以上居住于護理院或長期護理機構家庭靜脈輸液治療(包括抗生素)30天內(nèi)慢性透析家庭創(chuàng)傷護理家庭成員攜帶多重耐藥菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治療ATSHAP/VAP指南

MDR病原感染的危險因素AmJRespirCritCareMed2005;171:388–416第14頁/共56頁2023/3/1115ATS成人HAP/VAP治療指南

經(jīng)驗性治療:早期發(fā)病&沒有MDR病原菌感染的危險因素可能病原菌推薦的抗菌藥物肺炎鏈球菌頭孢曲松流感嗜血桿菌或甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)左氧氟沙星，莫西沙星，環(huán)丙沙星抗生素敏感的腸道革蘭陰性菌或大腸埃希菌氨芐青霉素/舒巴坦

肺炎克雷伯菌或腸桿菌屬厄他培南變形桿菌粘質(zhì)沙雷菌AmJRespirCritCareMed2005;171:388–416第15頁/共56頁2023/3/1116ATS成人HAP/VAP治療指南

經(jīng)驗性治療:晚期發(fā)病或存在MDR病原菌感染的危險因素可能的病原菌聯(lián)合抗菌治療表3列出的病原菌和MDR病原菌有抗假單胞菌活性的頭孢菌素（頭孢吡肟，頭孢他定）銅綠假單胞菌或肺炎克雷伯菌（ESBL陽性）有抗假單胞菌活性的碳青霉烯類（亞胺培南或美羅培南）不動桿菌或β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（哌拉西林-舒巴坦）＋有抗綠膿桿菌活性的氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星或左氧氟沙星）或氨基糖苷類（阿米卡星，慶大霉素或妥布霉素）＋甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）利奈唑胺或萬古霉素嗜肺軍團菌AmJRespirCritCareMed2005;171:388–416第16頁/共56頁2023/3/11171.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.面對MRSA的挑戰(zhàn)

ATS/IDSA(2005)指南推薦1指南推薦首選適當?shù)某跏伎股刂委煂υ簝?nèi)嚴重感染患者相當重要延遲治療將導致患者死亡率增高指南推薦需適當抗生素、恰當劑量、早期治療HAP，VAP及HCAP第17頁/共56頁2023/3/11181.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.42.017.7P<0.001

危重患者

2病死率(%)60.833.3010203040506070P<0.001呼吸機相關性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不適當初始抗生素治療適當初始抗生素治療不適當初始抗生素治療適當初始抗生素治療不適當初始抗生素治療導致病死率顯著提高第18頁/共56頁2023/3/1119Wunderink于2003年發(fā)表在Chest雜志上關于斯沃治療院內(nèi)MRSA肺炎療效的研究對2項隨機、雙盲試驗的組合數(shù)據(jù)進行分析(48/48A)多中心研究，共134個研究點患者：共1,019例;123例可評價患者基線時分離到MRSA治療:利奈唑胺600mg靜滴q12h，對照組：

萬古霉素1g靜滴q12h(根據(jù)腎功能調(diào)整劑量)，療程7-21天可加用氨曲南覆蓋革蘭陰性菌治療結束時及治療結束后12-28天進行臨床療效評價利奈唑胺與萬古霉素對照

治療醫(yī)院獲得性肺炎

WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-97第19頁/共56頁2023/3/1120患者隨機分組(N=1030)金葡菌NP(n=171)出院治愈／未愈(n=136)MRSANP(n=85)出院治愈／未愈(n=62)未用藥(n=11)MRSANP(n=75)出院治愈／未愈(n=61)金葡菌NP(n=168)出院治愈／未愈(n=136)斯沃600mgIVq12h(n=524)出院治愈／未愈(n=417)萬古霉素1gIV12h(n=495)出院治愈／未愈(n=136)研究設計*治愈:接受5天治療以上的患者;未愈:接受不足2天治療的患者WunderinkRG,etal.ClinTher.2003;25:980-92.

第20頁/共56頁2023/3/112151.559.053.035.543.452.201020304050607080意向性治療人群(n=804)金葡菌

醫(yī)院肺炎(n=272)

MRSA醫(yī)院肺炎(n=123)利奈唑胺/氨曲南萬古霉素/氨曲南利奈唑胺與萬古霉素對照治療醫(yī)院獲得性肺炎

ITT結果

–

臨床治愈P=0.18P=0.009臨床治愈率(%)P=0.82WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-97第21頁/共56頁2023/3/1122MRSA

NP患者意向性治療人群中臨床治愈率的重要預測指標(n=123)OR2.9,p=0.03OR21.7,p=0.0007OR16.4,p=0.0007OR3.7,p=.006OR3.3,p=0.01WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-97利奈唑胺治療第22頁/共56頁2023/3/1123P=0.025接受斯沃治療的院內(nèi)MRSA肺炎患者的生存率顯著高于萬古霉素斯沃治療組生存率提高16％11.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.第23頁/共56頁WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-97利奈唑胺與萬古霉素治療

醫(yī)院獲得性肺炎比較結論利奈唑胺作為MRSA所致HAP患者的初始治療，與萬古霉素相比，生存率和臨床治愈率可獲得明顯改善第24頁/共56頁2023/3/1125Kollef于2004年發(fā)表在IntentensiveCareMed雜志上關于斯沃治療MRSA所致呼吸機相關肺炎臨床療效的研究對2項隨機、雙盲試驗的組合數(shù)據(jù)進行分析患者：共1,030例;91例可評價患者基線時分離到MRSA

治療:利奈唑胺600mg靜滴q12h，對照組：

萬古霉素1g靜滴q12h(根據(jù)腎功能調(diào)整劑量)，療程7-21天可加用氨曲南覆蓋革蘭陰性菌治療結束時及治療結束后12-28天進行臨床療效評價KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.斯沃治療呼吸機相關性肺炎研究說明第25頁/共56頁2023/3/1126患者隨機分組(N=1030)MRSAVAP(n=47)出院治愈／未愈(n=33)未用藥(n=11)MRSAVAP(n=44)出院治愈／未愈(n=37)金葡菌VAP(n=111)出院治愈／未愈(n=91)金葡菌VAP(n=110)出院治愈／未愈(n=88)革蘭陽性菌VAP(n=130)出院治愈／未愈(n=106)革蘭陽性菌VAP(n=134)出院治愈／未愈(n=108)VAP(n=262)出院治愈/未愈(n=207)VAP(n=282)出院治愈／未愈(n=227)萬古霉素1gIV12h(n=495)斯沃600mgIVq12h(n=524)研究設計KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.所有患者均接受一劑研究藥物治療，診斷為院內(nèi)肺炎并給予機械通氣第26頁/共56頁2023/3/1127利奈唑胺與萬古霉素治療VAP比較

ITT結果KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:388-9448.945.421.236.735.2010203040506070意向性治療人群VAP(n=434)金葡菌VAP(n=179)MRSAVAP(n=70)利奈唑胺/氨曲南萬古霉素/氨曲南臨床治愈率(%)P=0.07P=0.06P=0.00162.2第27頁/共56頁2023/3/1128采用KM分析時間-生存曲線

ITTVAPMRSA患者

利奈唑胺

萬古霉素生存率(意向性治療,ITT)

79.1% 73.7%

P=0.15生存率(革蘭陽性菌) 80.6% 70.8%

P=0.07生存率(SA) 78.2% 70.3%

P=0.19生存率(MRSA) 84.1% 61.7%

P=0.02P=0.02利奈唑胺萬古霉素KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:388-94第28頁/共56頁2023/3/1129臨床治愈率的重要預測指標

ITTVAP患者(n=434)0123456利奈唑胺治療APACHEII評分單肺葉肺炎年齡<65y血肌酐<2.6mg/dl機械通氣時間≤7daysOR1.6,p=0.048OR5.6,p=0.02OR2.0,p=0.001OR1.6,p=0.04OR2.8,p=<0.001OR1.8,p=0.008KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:388-94利奈唑胺治療第29頁/共56頁2023/3/1130生存率的重要預測指標

ITTVAPMRSA患者(n=91)OR5.3,p=0.03OR4.9,p=0.02OR7.2,p=0.003OR4.6,p=0.01KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:388-94利奈唑胺治療第30頁/共56頁2023/3/1131萬古霉素在給藥后

~6h腦脊液0mg/L肺組織2.4mg/kg上皮細胞襯液

0.4-8.1mg/L肌肉1.2mg/kgLameretal.AAC1993;37:281-6;Kropec&DaschnerJAC1991;27supplB:9-15利奈唑胺在給藥后

~6h腦脊液~6mg/L上皮細胞襯液>30mg/L骨~8.5mg/kgPharmacia;dataonfile*Bosellietal.CritCareMed2005;33:1529-33

*平均(SD)峰濃度和谷濃度為14.4(5.6)mg/L&2.6(1.7)mg/L第31頁/共56頁2023/3/1132利奈唑胺組織濃度與血漿濃度的比例~40%10~40%1177%10~10%9~50-60%8替考拉寧

~20%7~30%611-17%4,50-18%2,37-13%1萬古霉素

55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈唑胺腹透液

汗液肌肉

炎性滲出液

上皮細胞襯液

腦脊液骨

組織

1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

第32頁/共56頁利奈唑胺(斯沃)注射液Ⅲ期臨床試驗總結報告第33頁/共56頁2023/3/1134利奈唑胺(Linezolid，商品名斯沃)為美國輝瑞制藥公司新近研制開發(fā)的惡唑烷酮類抗菌藥。該藥對包括MRSA在內(nèi)的臨床常見革蘭陽性菌具有良好抗菌活性SFDA批準輝瑞公司于2001年4月～2005年3月以注射用萬古霉素作為對照藥，在肺炎和皮膚軟組織感染(SSTI)患者中進行雙盲、隨機對照、多中心臨床試驗，旨在進一步評價利奈唑胺的療效和安全性研究背景第34頁/共56頁2023/3/1135復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所(組長單位)浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院感染科衛(wèi)生部北京醫(yī)院呼吸科上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院呼吸科北京協(xié)和醫(yī)院感染科上海市交通大學附屬第一人民醫(yī)院呼吸科浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院呼吸科研究單位第35頁/共56頁2023/3/1136研究簡介研究目的評價利奈唑胺注射液治療革蘭陽性菌感染患者的有效性、安全性和耐受性研究方法前瞻性、多中心、隨機、雙盲對照研究以注射用萬古霉素為對照藥，1:1分組隨機對照治療肺炎和SSTI患者研究人數(shù)SFDA批準研究病例數(shù)至少為60對第36頁/共56頁2023/3/1137臨床表現(xiàn)符合肺炎診斷咳嗽痰量增多或痰的性質(zhì)變化(惡化)肺部聽診有啰音和/或肺實變變化呼吸困難、氣急或底氧血癥至少具備一項與感染有關的表現(xiàn)發(fā)熱(口表體溫≥37.3℃)；或體溫降低(口表≤35.5℃)低血壓、心動過速白細胞計數(shù)增多(WBC)>10000/mm3或中性白細胞>75%篩選時或治療前48小時的胸片符合肺炎診斷革蘭陽性菌的復雜性皮膚軟組織感染至少具有一項與病原菌有關的表現(xiàn)：發(fā)熱(口表體溫≥37.3℃)；或體溫降低(口表≤35.5℃)白細胞計數(shù)增多(WBC)>10000/mm3或中性白細胞>75%肺炎SSTI18～75歲已知或懷疑革蘭陽性菌感染患者主要入選標準第37頁/共56頁2023/3/1138基線的標本培養(yǎng)結果非革蘭陽性菌基線前48小時接受過有潛在療效抗生素治療，治療無效(定義為治療3天后無臨床改善)或病原菌顯示耐藥者除外菌血癥患者，除外肺炎或皮膚軟組織感染引起的菌血癥患者腎功能損害而不能全量萬古霉素的患者(60歲的患者為2g/日；>60歲的患者為1.5g/日)實驗室檢查結果符合以下標準：中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)<1000/mm3總膽紅素>3xUNL(正常范圍上限)ALT或AST>2xUNL血清肌酐>2xUNLBUN>3xUNL研究者認為不適合應用試驗藥物治療的感染患者主要排除標準第38頁/共56頁2023/3/1139利奈唑胺組1g/次(60歲以上0.75g/次)q12h單一革蘭陽性菌感染者單用利奈唑胺革蘭陽性和陰性菌混合感染者，聯(lián)合氨曲南治療單一革蘭陽性菌感染者單用萬古霉素革蘭陽性和陰性菌混合感染者，聯(lián)合氨曲南治療萬古霉素組

600mg/次q12h

用藥方案第39頁/共56頁2023/3/1140主要和次要療效指標主要指標：停藥訪視時或停藥后隨訪(治療結束后第7-28天)時，評價利奈唑胺的臨床有效性(痊愈/顯效/進步/無效)次要指標：停藥后隨訪時，評價利奈唑胺的微生物學有效性(清除、未清除、不明)安全性指標臨床不良事件(輕、中、重)，嚴重不良事件及實驗室異常的例次和發(fā)生率療效和安全性評價指標第40頁/共56頁2023/3/1141進入研究治療例數(shù)142例利奈唑胺組肺炎38SSTI33萬古霉素組進行安全性分析例數(shù)7171肺炎38SSTI33肺炎26SSTI33肺炎22SSTI30肺炎41SSTI29MITT人群7170PP人群6160停藥訪視時停藥后隨訪61596057微生物學療效評價5250肺炎34SSTI26肺炎33SSTI24肺炎27SSTI23統(tǒng)計分析人群第41頁/共56頁2023/3/1142一般情況利奈唑胺組萬古霉素組p值進入研究例數(shù)7171性別(女/男)25/4629/420.4893年齡(歲)56.3±16.6659.6±13.320.1979發(fā)熱例數(shù)(口溫≥37.3℃)6157主要基礎疾病(例數(shù))4655兩組合并使用氨曲南人數(shù)2319治療前分離菌種類比較(株數(shù))肺炎2832金黃色葡萄球菌2424腸球菌屬28皮膚軟組織感染3127金黃色葡萄球菌2519腸球菌屬45研究藥物療程(均數(shù)±標準差)(天)12.2±5.4210.7±5.060.1119基線訪視時MITT人群人口學特征第42頁/共56頁2023/3/1143整體(肺炎和SSTI)臨床療效比較利奈唑胺組的臨床有效率顯著優(yōu)于萬古霉素組*停藥訪視時：最后一次用藥后72小時內(nèi)?停藥后隨訪時：治療結束后的7至28天內(nèi)62.70%86.90%83.10%42.60%43.90%61.70%64.90%26.70%0%20%40%60%80%100%有效率痊愈率有效率痊愈率利奈唑胺萬古霉素百分比(%)P=0.0015P=0.0353/6126/6137/6016/6049/5937/5937/5725/57停藥訪視時*停藥后隨訪時?第43頁/共56頁2023/3/1144利奈唑胺與萬古霉素治療肺炎臨床療效比較P=0.0913P=0.018524/3810/3819/3813/3819/415/4118/4111/41停藥訪視停藥后隨訪百分比(%)百分比(%)停藥時，利奈唑胺組的臨床療效顯著優(yōu)于萬古霉素組第44頁/共56頁2023/3/1145利奈唑胺與萬古霉素治療肺炎患者臨床表現(xiàn)改善情況比較治療后陽性例數(shù)基線陽性例數(shù)510152025305101520利奈唑胺萬古霉素咳嗽肺部啰音發(fā)熱氣急第45頁/共56頁2023/3/1146細菌清除率(％)P=0.046742/5332/5233/4323/375/67/12整體(肺炎和SSTI)微生物學療效比較第46頁/共56頁2023/3/1147細菌清除率(%)利奈唑胺與萬古霉素治療肺炎細菌清除率比較14例11例2例4例P=0.0830P=0.099315/2817/22第47頁/共56頁2023/3/1148利奈唑胺與萬古霉素治療不同病原菌所致肺炎療效比較停藥后隨訪結果顯示利奈唑胺組萬古霉素組例次痊愈顯效進步無效例次痊愈顯效進步無效金黃色葡萄球菌188631215565腸球菌2100164101合計209632279666痊愈率45%(9/20)33.3%(9/27)有效率94.4%(18/20)77.8%(21/27)第48頁/共56頁2023/3/1149臨床試驗中發(fā)生率≥1%的不良事件利奈唑胺

萬古霉素0246810肝腎綜合癥惡心嘔吐咳嗽便秘皮疹消化不良發(fā)熱發(fā)生率(%)過敏反應(紅人綜合征)1214腹瀉不良事件比較第49頁/共56頁2023/3/115025.40%16.90%5.60%11.30%010%20%30%40%50%不良反應因不良反應停藥