醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第18章自身免疫病

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自身免疫

與自身免疫性疾病

2023/3/142概述

早在1909年，Ehrlich就提出，在正常情況下，機(jī)體對(duì)自身抗原不會(huì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答（即自身耐受性），只不過(guò)當(dāng)自身耐受遭到破壞時(shí)才發(fā)生自身免疫。Burnet（1959年）繼承和發(fā)展了Ehrlich的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，提出了自身免疫耐受的概念。但研究發(fā)現(xiàn)，自身耐受性又是相對(duì)的，在正常人和動(dòng)物體內(nèi)存在多種自身反應(yīng)的T細(xì)胞（autoreactiveTcell,ART細(xì)胞）、B細(xì)胞和自身抗體，它們并非異常現(xiàn)象，而是屬于正常的免疫應(yīng)答，有重要的生理學(xué)意義。

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我們將機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象，稱自身免疫（autoimmunity）自身免疫不一定都引起自身免疫病。若自身免疫達(dá)到一定強(qiáng)度，以致能破壞自身正常組織結(jié)構(gòu)并引起相應(yīng)臨床癥狀時(shí)，就稱為自身免疫病（autoimmunedisease，AID）2023/3/144§1.自身免疫病的基本特征一、自身免疫病的基本特征AID的確切病因尚不清楚，表現(xiàn)復(fù)雜多樣，但其基本特征有：1．患者外周血液中可以檢出高效價(jià)的自身抗體和（或）針對(duì)自身抗原的致敏淋巴細(xì)胞。2．有關(guān)的組織、器官出現(xiàn)免疫性損傷和相應(yīng)的功能障礙，受累的范圍主要是自身抗體或致敏淋巴細(xì)胞所針對(duì)抗原的分布部位。3．大多數(shù)自身免疫病的原發(fā)病因至今尚不清楚2023/3/145

4．多數(shù)自身免疫病常呈現(xiàn)反復(fù)發(fā)作和慢性遷延的臨床過(guò)程，其病情與自身免疫反應(yīng)的強(qiáng)度在一定程度上呈平行關(guān)系5．患者以女性多見，發(fā)病率隨年齡增大而增高，常呈現(xiàn)遺傳傾向性。6．?？赏ㄟ^(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)復(fù)制出自身免疫病的動(dòng)物模型，將患病動(dòng)物或病人的血清或致敏淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移給正常動(dòng)物，可引起后者發(fā)病。7．疾病有重疊現(xiàn)象，即一個(gè)病人可同時(shí)患一種以上的自身免疫病。用免疫抑制劑治療有一定的療效。

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二、分類1．按自身抗原分布的范圍分類：分為器官特異性AID與器官非特異性AID兩類2023/3/147器官特異性AID：是指自身抗原為某一器官的特定成分，病變嚴(yán)格局限在該器官的AID。

例如橋本甲狀腺炎，與甲狀腺球蛋白有關(guān)的抗體只與甲狀腺起反應(yīng)，因此導(dǎo)致的損傷局限在甲狀腺。器官非特異性AID：是指自身抗原為細(xì)胞核成分或線粒體等,病變可累及多系統(tǒng)器官例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuseryhematosus,SLE）患者的損傷不僅局限于一個(gè)器官，病變十分廣泛。

2023/3/148自身免疫病的病譜

器官特異性AID非器官特異性AID慢性LC性甲狀腺炎

自身免疫性溶血性貧血原發(fā)性粘液性水腫

特發(fā)性血小板減少性紫癜甲狀腺毒癥

特發(fā)性白細(xì)胞減少癥惡性貧血

原發(fā)性膽汁性肝硬化自身免疫性萎縮性胃炎

皮肌炎Addiso病

隱源性肝硬化重癥肌無(wú)力

潰瘍性結(jié)腸炎少年糖尿病

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Goodpasture綜合癥

硬皮病交感性眼炎

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

2023/3/1492、原發(fā)或繼發(fā)性AID

某些AID有特定的外因所致，稱為繼發(fā)性自身免疫病

，如外傷后睪丸炎所致男性不育癥、慢性活動(dòng)性肝炎、眼外傷后交感性眼炎等，這類疾病往往屬器官特異性AID，一般預(yù)后較好。但是，大多數(shù)自身免疫病的發(fā)生無(wú)明顯外因，稱為原發(fā)性自身免疫病。它們可以是器官特異性、非器官特異性或中間型2023/3/14103．按病程分類

自身免疫病可按病程分為急性和慢性：（1）急性局限性，如特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血（2）急性全身性，如EB病毒感染后出現(xiàn)的多種自身抗體（3）慢性局限性，如重癥肌無(wú)力（4）慢性全身性，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SLE等2023/3/1411

§2.自身免疫病的發(fā)病機(jī)制

自身免疫病的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。眾說(shuō)紛紜，提出了多種機(jī)制。可能在不同情況下，某一種或幾種機(jī)制同時(shí)或互相起作用，因而不能一概而論。目前主要考慮抗原、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能異常和遺傳與內(nèi)分泌因素3個(gè)方面。

2023/3/1412一、抗原方面機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原一般不產(chǎn)生明顯的免疫應(yīng)答，只有在自身抗原的性質(zhì)發(fā)生改變，或外來(lái)抗原與自身抗原有相似的抗原決定簇等條件下，才可能誘發(fā)自身免疫應(yīng)答而致病。（一）自身抗原性質(zhì)的改變（修飾抗原）物理因素（如冷、熱、電離輻射）、化學(xué)因素（如藥物）或生物因素（如細(xì)菌、病毒等）都可以改變自身組織和細(xì)胞的抗原性質(zhì)，以致引起自身免疫應(yīng)答。由于自身抗原的改變，使機(jī)體的免疫系統(tǒng)將其視為“異己”物質(zhì)而予以排斥。

2023/3/1413（二）交叉抗原的作用與人體內(nèi)的某些特定組織具有相同或相似決定簇的外來(lái)抗原（異嗜性抗原、熱休克蛋白HSP）進(jìn)入機(jī)體后，可被免疫系統(tǒng)識(shí)別而引起免疫應(yīng)答，產(chǎn)生的抗體除針對(duì)外來(lái)抗原外，也能與自身組織發(fā)生反應(yīng)。這種外來(lái)交叉反應(yīng)抗原可能是通過(guò)激活Th細(xì)胞而誘發(fā)自身免疫應(yīng)答。即“T細(xì)胞旁路”機(jī)制2023/3/14142023/3/1415（三）隱蔽抗原的釋放隱蔽抗原是指體內(nèi)某些與免疫系統(tǒng)在解剖位置上處于一種隔絕部位的抗原。腦、精子、眼晶狀體等均屬這類抗原。機(jī)體對(duì)于這類抗原并未能形成自身耐受性，在感染和外傷等情況下，這些抗原可引起自身免疫病2023/3/1416（四）MHC-Ⅱ類抗原的異常表達(dá)

正常情況下，大多數(shù)組織器官僅表達(dá)MHC-Ⅰ類抗原，而不表達(dá)MHC-Ⅱ類抗原在某些因素作用下，組織細(xì)胞表面可異常表達(dá)MHC-Ⅱ類抗原，從而可能將自身抗原提呈給Th細(xì)胞而引起自身免疫應(yīng)答，導(dǎo)致自身免疫病2023/3/1417

此外，細(xì)胞因子的產(chǎn)生失調(diào)也可導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答?？赡艿闹虏C(jī)制是：誘導(dǎo)MHC-Ⅱ類抗原的異常表達(dá)

；誘導(dǎo)粘附分子的表達(dá)，使APC與T細(xì)胞的親合力增強(qiáng)，促進(jìn)自身免疫應(yīng)答的發(fā)生2023/3/1418二．機(jī)體免疫功能的異常

（一）胸腺功能異常臨床和實(shí)驗(yàn)資料都發(fā)現(xiàn)自身免疫病與胸腺發(fā)育和結(jié)構(gòu)異常有關(guān)，主要表現(xiàn)為胸腺增生、生發(fā)中心形成或腫瘤。在人類某些自身免疫?。ㄈ缰匕Y肌無(wú)力、SLE等）患者常可發(fā)現(xiàn)胸腺病變。手術(shù)切除胸腺對(duì)重癥肌無(wú)力有良好療效。胸腺功能異常可能導(dǎo)致胸腺T細(xì)胞分化成熟障礙，特別是CD8+細(xì)胞減少，使B細(xì)胞失去控制而功能亢進(jìn)，產(chǎn)生多種自身抗體。正常人群中隨年齡增長(zhǎng)，自身抗體檢出率增高，也可能與胸腺功能下降有關(guān)2023/3/14192023/3/1420（二）Th細(xì)胞亞群的比例失調(diào)或功能異常Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞亞群的轉(zhuǎn)換是機(jī)體免疫應(yīng)答過(guò)程中的重要生理現(xiàn)象。然而，正常Th1細(xì)胞/Th2細(xì)胞亞群平衡的偏離與許多自身免疫病的發(fā)病密切相關(guān)2023/3/1421（三）獨(dú)特型－抗獨(dú)特網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)異常獨(dú)特型、抗獨(dú)特型抗體起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，使機(jī)體的免疫應(yīng)答維持在平衡狀態(tài)如果獨(dú)特型－

抗獨(dú)特型抗體之間的平衡關(guān)系失常，可導(dǎo)致自身免疫病2023/3/1422（四）免疫缺陷由于免疫缺陷影響免疫調(diào)節(jié)，故免疫缺陷病患者易伴發(fā)自身免疫病，如選擇性IgA缺陷者血清中有多種自身抗體并造成相應(yīng)損傷補(bǔ)體C1、C2、C4、C5缺陷者易患SLE2023/3/1423（五）Fas/FasL表達(dá)異常凋亡是受基因控制的，也是調(diào)節(jié)免疫平衡的一個(gè)重要機(jī)制。其中Fas和FasL在凋亡中起關(guān)鍵作用。

Fas/FasL表達(dá)異常和自身免疫病的發(fā)生有關(guān)。在Fas/FasL基因缺陷的患者，因?yàn)榛罨T導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD）機(jī)制受損，易發(fā)生多種自身免疫病。凋亡調(diào)節(jié)蛋白的過(guò)度表達(dá)，也與自身免疫病的發(fā)生有關(guān)2023/3/1424

三．遺傳與內(nèi)分泌因素的作用

（一）組織相容性基因人類的自身免疫病常有家族遺傳傾向性，在有自身免疫病家族史的人群中疾病的發(fā)病率較高，如胰島素依賴性糖尿病等都有家族遺傳傾向性。70年代起，發(fā)現(xiàn)多種自身免疫病的發(fā)生率與一些HLA的檢出率呈現(xiàn)陽(yáng)性相關(guān)。大多數(shù)HLA系統(tǒng)與自身免疫病的相關(guān)性表現(xiàn)在HLA-B或DR抗原上。如：RA與DR4、DR1有關(guān)；Ⅰ型糖尿病與DR3、DR4有關(guān)；強(qiáng)直性脊柱炎與B27有關(guān)。這些資料不僅有助于了解遺傳因素在自身免疫病發(fā)生中的意義，而且對(duì)于自身免疫病的診斷、預(yù)防和預(yù)后判斷都有一定的意義2023/3/1425（二）內(nèi)分泌因素自身免疫病好發(fā)于育齡女性病人。體內(nèi)外研究均證實(shí)性激素以及其他類固醇激素顯示出較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，這在自身免疫病的發(fā)病中可能起重要作用。SLE患者外周血淋巴細(xì)胞膜上的雌二醇受體含量在活動(dòng)期較靜止期患者和較正常對(duì)照均明顯增高。Benchetrit等用雌激素治療3例不育癥患者，結(jié)果均意外地誘發(fā)出SLE。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均可證實(shí)雌激素能促進(jìn)并加重SLE的發(fā)生和發(fā)展2023/3/1426§3.自身免疫反應(yīng)引起組織損傷的機(jī)制

自身免疫反應(yīng)引起損傷的機(jī)制主要有以下三方面，但在不同類型的自身疫病中造成組織損傷的機(jī)制是不同的。器官特異性自身免疫病常由II型和IV型超敏反應(yīng)引起，而器官非特異性自身免疫病通常是由免疫復(fù)合物沉積，通過(guò)不同的機(jī)制包括補(bǔ)體活化和吞噬細(xì)胞聚集引起炎癥反應(yīng)（Ⅲ型超敏反應(yīng)）而致病2023/3/1427一、自身抗體對(duì)細(xì)胞膜表面抗原的作用

自身抗體與細(xì)胞膜表面抗原結(jié)合并激活補(bǔ)體或通過(guò)ADCC效應(yīng)而引起細(xì)胞破壞或溶解。在一些特殊情況下，自身抗體不一定破壞細(xì)胞，而是通過(guò)刺激或阻斷細(xì)胞表面受體的功能致病。例如，毒性甲狀腺腫時(shí)甲狀腺激素產(chǎn)生過(guò)多是由于甲狀腺的免疫球蛋白結(jié)合并刺激甲狀腺細(xì)胞表面的TSH受體所致2023/3/14282023/3/1429二、免疫復(fù)合物的沉積引起組織損傷

自身抗體與游離抗原結(jié)合形成的抗原－抗體復(fù)合物，尤其是形成中等大?。?9s）的可溶性免疫復(fù)合物，隨血液循環(huán)在全身小血管基底膜或滑液囊沉積下來(lái)，在局部激活補(bǔ)體系統(tǒng)，并吸引中性粒細(xì)胞而造成局部組織的炎癥性損傷。如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中存在的變性IgG與其相應(yīng)的自身抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物沉積于關(guān)節(jié)滑膜和血管壁而導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織的損傷。SLE患者的血中含有針對(duì)各種核酸、核蛋白或組蛋白的抗核抗體及其他自身抗體，可與相應(yīng)的抗原結(jié)合形成復(fù)合物，沉積在多個(gè)臟器，并引起損傷2023/3/1430三、致敏T細(xì)胞對(duì)組織的損傷作用

實(shí)驗(yàn)表明致病性T細(xì)胞單獨(dú)就可引起致病，無(wú)需抗體存在。雖然人類許多自身免疫病有IV型超敏反應(yīng)的表現(xiàn)，但尚不清楚哪一些自身免疫病是以T細(xì)胞損傷作為主要的致病因素。致敏T細(xì)胞損傷機(jī)制與IV型超敏反應(yīng)機(jī)制相同應(yīng)指出自身免疫病患者可同時(shí)存在II型、III型和IV型超敏反應(yīng)，不同病人應(yīng)作具體分析2023/3/1431四、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的作用巨噬細(xì)胞被激活后，即可具有胞毒作用。此外，巨噬細(xì)胞亦可通過(guò)釋放溶酶體酶而造成自身組織損傷NK細(xì)胞可通過(guò)ADCC等造成靶組織損傷。如橋本氏甲狀腺炎患者的甲狀腺內(nèi)含有大量抗甲狀腺球蛋白的抗體，它與甲狀腺球蛋白結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，并沉積在腺上皮細(xì)胞上，其中抗體的Fc段可與鄰近NK細(xì)胞的Fc受體結(jié)合，通過(guò)ADCC作用損傷甲狀腺組織2023/3/1432§4.自身免疫病的診斷和治療原則

自身免疫病的診斷：自身免疫病的診斷除個(gè)人史、家族史和臨床表現(xiàn)外主要檢測(cè)血清中的抗體和針對(duì)特定抗原的致敏T細(xì)