醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)4合、第5基因病

醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室陳紹坤醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

(MedicalGenetics)第五章單基因遺傳病

（Monogenicdisease）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)受一對等位基因（主基因）影響而發(fā)生的疾病稱為單基因遺傳病，其遺傳方式符合孟德爾遺傳定律，所以，也稱孟德爾遺傳病。如果一種遺傳病的發(fā)病僅僅涉及到一對基因，這個(gè)基因稱為主基因(majorgene)

。單基因遺傳病（monogenicdisease,singlegenedisorder）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)OMIMStatisticsforDecember16,2010Autosomal19028X-linked1132Y-linked59與人類疾病相關(guān)的基因座有12786醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第一節(jié)單基因遺傳病的遺傳方式（AA）（aa）表現(xiàn)型——基因型純合子——雜合子(AA;aa)(Aa)顯性基因——隱性基因（A）（a）顯性性狀——隱性性狀單眼皮雙眼皮（Aa）×雙眼皮醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)單基因遺傳病

常染色體顯性遺傳

常染色體隱性遺傳

X連鎖隱性遺傳

X連鎖顯性遺傳

Y連鎖遺傳

常染色體遺傳

X連鎖遺傳

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)如果一種疾病的致病基因位于1～22號常染色體上，且致病基因是顯性的，這種疾病就稱為常染色體顯性（autosomaldominance,AD）遺傳病。

發(fā)病特點(diǎn)：雜合子發(fā)病一、常染色體顯性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（一）常見婚配形式：Aa×aa醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（二）常染色體顯性遺傳的系譜特征系譜中常用的符號

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（二）常染色體顯性遺傳的系譜特征常染色體顯性遺傳典型系譜

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)①患者的雙親中必然有一方是患者。但由于致病基因的頻率很低，故絕大多數(shù)患者的基因型為雜合子。②系譜中連續(xù)幾代都可以看到患者。③患者的同胞、后代患同種疾病的可能性為1/2，男女患病的機(jī)會均等。④雙親無病時(shí)，子女一般不會患病，除非發(fā)生新的基因突變。（二）常染色體顯性遺傳的系譜特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1、完全顯性遺傳(completedominance)（三）常染色體顯性遺傳的類型純合子（AA）和雜合子（Aa）患者在表型上無差別時(shí)，稱為完全顯性（completedominance）。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)病例：患者張某，男，36歲。出生時(shí)即見其左手第3、4指并在一起。后經(jīng)X線檢查發(fā)現(xiàn)指骨愈合，右足拇趾和第2趾合并，X線照片顯示趾骨愈合。全面查體和實(shí)驗(yàn)室檢查未見其他異常。完全顯性例：并指Ⅰ型（MIM185900）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例：并指Ⅰ型（MIM185900）2q34-2q36：同源框D4（HOXD4）

完全顯性家族史:患者的父親也患并指。3個(gè)同胞中，姐姐也患并指，而妹妹正常。其姐的4個(gè)子女中，一男一女有并指；先證者的3個(gè)子女中，一女有并指，另2個(gè)正常。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1、完全顯性遺傳(completedominance)2、不完全顯性遺傳(pletedominance)（三）常染色體顯性遺傳的類型醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

雜合子(Aa)：發(fā)病率1/500；血清中膽固醇為300-400mg/dl，手、肘、膝、踝可有黃瘤，并有角膜弓，40-60歲可發(fā)生冠心病。

純合子(AA)：發(fā)病率1/1,000,000（百萬分之一），血清中膽固醇嚴(yán)重升高，約600mg/dl以上，幼年時(shí)即可出現(xiàn)黃瘤和角膜弓，20歲前可發(fā)生冠心病。

正常人(aa):血清膽固醇為150-250mg/dl。例：家族性高膽固醇血癥不完全顯性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜合子（Aa）的表型介于顯性純合子（AA）和正常的隱性純合子（aa）之間。也稱半顯性(semidominance)。不完全顯性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)案例:患者王某，男，3歲。智力正常，但生長發(fā)育不良。查體：頭大、額突出、馬鞍鼻、軀體矮小、軀干相對較長、四肢短小、手指呈車輪狀張開。X線檢查提示：掌骨、指骨短，呈“三叉形”手。余無異常。例：軟骨發(fā)育不全（MIM100800）不完全顯性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例：軟骨發(fā)育不全（MIM100800）不完全顯性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例：軟骨發(fā)育不全（MIM100800）致病基因：成纖維細(xì)胞生長因子受體3基因（FGF3），定位于4p16.3。分子機(jī)制：FHF3基因1138位堿基由G變?yōu)镃，使380位甘氨酸變?yōu)榫彼?。雜合子（Aa）：存活，典型軟骨發(fā)育不全綜合癥表型。顯性純合子（AA）：胸廓小而呼吸窘迫及腦積水致胚胎期或嬰兒期死亡。不完全顯性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例：軟骨發(fā)育不全（MIM100800）不完全顯性家族史：患者的父母、外祖父也為該病患者?；颊叩耐幸粋€(gè)由于病情嚴(yán)重已于嬰兒期死亡，另一個(gè)正常。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1、完全顯性遺傳(completedominance)2、不完全顯性遺傳(pletedominance)3、共顯性遺傳(codominance)（三）常染色體顯性遺傳的類型醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基因定位：4q28-q31上的M基因和N基因。例：MN血型MMNNMNMN血型N血型M血型共顯性遺傳醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一對等位基因彼此間沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合狀態(tài)時(shí)，兩者的作用都完全表現(xiàn)出來，這種遺傳叫共顯性遺傳（codominanceinheritance）。

MN血型系統(tǒng)ABO血型系統(tǒng)——復(fù)等位基因（9q34）共顯性遺傳醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

基因定位：9q34:IAIBi(復(fù)等位基因）

基因型

IAIAIAi

IBIB

IBi

IAIB

ii例2：ABO血型共顯性遺傳表現(xiàn)型A型血B型血AB型血O型血醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1、完全顯性遺傳(completedominance)2、不完全顯性遺傳(pletedominance)3、共顯性遺傳(codominance)4、不規(guī)則顯性遺傳(irregulardominance)

（三）常染色體顯性遺傳的類型醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例1：多指（軸后Ⅰ型A型）案例：患者李某，男，30歲。出生時(shí)小指外側(cè)即多一指（額外指），額外指發(fā)育良好與第五指形成關(guān)節(jié)。全面查體和實(shí)驗(yàn)室檢查未見其他異常。不規(guī)則顯性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)不規(guī)則顯性

123

1234

12312ⅠⅡⅢⅣ家族史：患者（先證者）的三個(gè)子女中，一女患多指，另2個(gè)正常，此外其姑姑也為該病患者。例1：多指（軸后Ⅰ型A型）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)外顯率(penetrance)：是指在一個(gè)群體中一定基因型的個(gè)體（如Aa）在特定環(huán)境中，顯示預(yù)期表型的百分率（%）。完全外顯：不完全外顯(外顯不全）：

123

1234

12312ⅠⅡⅢⅣ不規(guī)則顯性100%未外顯個(gè)體------頓挫型＜100%醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例2：Marfan綜合征不規(guī)則顯性案例：患者王某，女，15歲。智力正常，身材高、體瘦、四肢細(xì)長、蜘蛛腳樣指，雞胸。心臟聽診：心尖區(qū)2/6級收縮期雜音。X線顯示：指骨細(xì)長；超聲心動(dòng)圖示：主動(dòng)脈內(nèi)徑增寬,二尖瓣前后葉脫垂。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例2：Marfan綜合征不規(guī)則顯性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例2：Marfan綜合征不規(guī)則顯性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例2：Marfan綜合征不規(guī)則顯性原纖蛋白基因（FBN1）定位于15q21.3，該基因全長約110kb，有65個(gè)外顯子，cDNA長9.3kb，突變后可導(dǎo)致Marfan綜合征。該病的發(fā)病在于原纖蛋白（fibrillin）異常。目前已在Marfan綜合征患者中發(fā)現(xiàn)有60多種FBN1基因突變。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)朱剛（1971.1.2—2001.1.4）海曼（1955—1986）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例2：Marfan綜合征不規(guī)則顯性表現(xiàn)度（expressivity）：是指致病基因的表達(dá)程度。表現(xiàn)度不一致：是指同一基因型不同個(gè)體（如Aa）不同程度地表現(xiàn)出相應(yīng)的表型。

表現(xiàn)度的差異可能是由于遺傳背景和（或）外界環(huán)境因素的影響。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)案例：患者劉某，男，12歲。智力正常，生長發(fā)育良好，在成長的過程中常因外力碰撞而發(fā)生骨折。X線檢查顯示：有三處骨折，余無異常。不規(guī)則顯性例3：成骨不全癥Ⅰ型（MIM166200）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)成骨發(fā)育不全綜合征的缺陷是Ⅰ型膠原α鏈的異常。致病基因CollAl定位于17q21.31～q22。CollAl突變失活，使α1（Ⅰ）多肽鏈形成減少，結(jié)果形成組裝不良的異常三螺旋結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致前膠原蛋白難于運(yùn)至細(xì)胞外而過早降解，因而正常膠原顯著缺乏。

CollAl基因3’端的一個(gè)移碼突變可導(dǎo)致重型成骨不全癥Ⅰ型；

CollAl基因編碼的85位甘氨酸被精氨酸取代可導(dǎo)致輕型成骨不全癥Ⅰ型。

例3：成骨不全癥Ⅰ型（MIM166200）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)不規(guī)則顯性例3：成骨不全癥Ⅰ型（MIM166200）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)在有些常染色體顯性遺傳中，雜合子由于某些因素的影響，其顯性基因的作用沒能表達(dá)出來，或者表達(dá)的程度有差異，使顯性性狀的傳遞不規(guī)則，這種現(xiàn)象稱為不規(guī)則顯性遺傳（irregulardominanceinheritance）。

不規(guī)則顯性外顯不全表現(xiàn)度不一致醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1、完全顯性遺傳(completedominance)2、不完全顯性遺傳(pletedominance)3、共顯性遺傳(codominance)4、不規(guī)則顯性遺傳(irregulardominance)5、延遲顯性遺傳(delayeddominance)（三）常染色體顯性遺傳的類型醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)延遲顯性例1：Huntington舞蹈癥案例：患者，男，56歲，從30歲開始下肢出現(xiàn)進(jìn)行性不自主的舞蹈樣運(yùn)動(dòng)，舞蹈動(dòng)作快，合并肌強(qiáng)直，走路不穩(wěn)。隨著病情加重，現(xiàn)出現(xiàn)抑郁癥狀。余無異常。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例1：Huntington舞蹈癥延遲顯性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)Huntington病的致病基因定位于4p16.3。該基因5’端有（CAG）n三核苷酸重復(fù)序列。正常人重復(fù)9－34次，平均20次；患者重復(fù)37－100次，平均約46次。例1：Huntington舞蹈癥延遲顯性動(dòng)態(tài)突變醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例1：Huntington舞蹈癥延遲顯性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜合子（Aa）在生命的早期，致病基因并不表達(dá)，達(dá)到一定年齡以后，其作用才表達(dá)出來，稱為延遲顯性（delayeddominance）。

延遲顯性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1、完全顯性遺傳(completedominance)2、不完全顯性遺傳(pletedominance)3、共顯性遺傳(codominance)4、不規(guī)則顯性遺傳(irregulardominance)5、延遲顯性遺傳(delayeddominance)6、從性顯性(sex-influenceddominance)（三）常染色體顯性遺傳的類型醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜合子（Aa）的表達(dá)受性別的影響，在某一性別表現(xiàn)出相應(yīng)表型，在另一性別則不表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀，稱為從性顯性（sex-influenceddominance）。例：禿頂從性顯性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1、完全顯性遺傳(completedominance)2、不完全顯性遺傳(pletedominance)3、共顯性遺傳(codominance)4、不規(guī)則顯性遺傳(irregulardominance)5、延遲顯性遺傳(delayeddominance)6、從性顯性(sex-influenceddominance)（三）常染色體顯性遺傳的類型醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)如果一種疾病的致病基因位于1～22號常染色體上，且致病基因是隱性的，這種疾病就稱為常染色體隱性（autosomalrecessive,AR）遺傳病。帶有致病基因的雜合子(Bb)不患病，但可把致病基因向后代傳遞，并可能造成后代發(fā)病。這種個(gè)體叫攜帶者(carrier)。

發(fā)病特點(diǎn)：隱性純合子（bb）患病。

二、常染色體隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（一）常見婚配形式：Aa×Aa

二、常染色體隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)常染色體隱性遺傳典型系譜（二）常染色體隱性遺傳的系譜特征二、常染色體隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)①患者同胞中1/4將會患病，男女患病的機(jī)會均等；②患者雙親都是肯定攜帶者；③看不到連續(xù)傳遞，常為散發(fā)的；④近親婚配子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高。（二）常染色體隱性遺傳的系譜特征二、常染色體隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)兩個(gè)問題的討論1、為什么患者人數(shù)占其同胞人數(shù)比例常常高于1/4?選樣偏倚造成（1）當(dāng)攜帶者夫婦只生1個(gè)孩子時(shí)孩子不患病:檢出率0【漏檢，稱為不完全確認(rèn)】

孩子患?。簷z出率100%

（二）常染色體隱性遺傳的系譜特征二、常染色體隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)兩個(gè)問題的討論1、為什么患者人數(shù)占其同胞人數(shù)比例常常高于1/4?（1）當(dāng)攜帶者夫婦生2個(gè)孩子時(shí)

2個(gè)孩子都無病：3/4×3/4=9/16漏檢

2個(gè)孩子之一患?。?/p>

(1/4×3/4)+(1/4×3/4)=6/16檢出

2個(gè)孩子都患病的機(jī)率：1/4×1/4=1/16檢出

總檢出率：6/16+1/16≈1/2（二）常染色體隱性遺傳的系譜特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)兩個(gè)問題的討論2、為什么近親婚配時(shí)子女AR病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高？近親：在3～4代內(nèi)有共同祖先的個(gè)體。親緣系數(shù)（coefficientofrelationship）：由于繼承的關(guān)系，親屬間具有相同基因的可能性。以姨表兄妹為例說明（二）常染色體隱性遺傳的系譜特征二、常染色體隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)ⅠⅡⅢ121212aⅢ1和Ⅲ2同時(shí)具有a的概率由Ⅰ1將a同時(shí)傳給Ⅲ1和Ⅲ2的概率傳給Ⅲ1的概率：1/2×1/2=1/4傳給Ⅲ2的概率：1/2×1/2=1/4Ⅲ1、Ⅲ2同時(shí)具有a的概率:1/4×1/4=1/16由Ⅰ2將a同時(shí)傳給Ⅲ1和Ⅲ2的概率傳給Ⅲ1的概率：1/2×1/2=1/4傳給Ⅲ2的概率：1/2×1/2=1/4Ⅲ1、Ⅲ2同時(shí)具有a的概率:1/4×1/4=1/16Ⅲ1、Ⅲ2同時(shí)由Ⅰ代得到a的概率：

1/16+1/16=1/81/21/21/21/2醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)親屬級別與親緣系數(shù)親屬級別親屬關(guān)系親緣系數(shù)一級親屬父母與子女，同胞1/2二級親屬祖（外祖）父母與孫（外孫）子女；伯、叔、姑與侄、侄女；姨、舅與甥、甥女1/4三級親屬曾祖（外曾祖）父母與曾（外曾）孫女，堂兄妹，表兄妹1/8醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)舉例說明近親婚配子女再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高二、常染色體隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)二、常染色體隱性遺傳病案例：患兒李某，女，10個(gè)月。出生時(shí)正常，出生后皮膚和毛發(fā)顏色逐漸變淺，就診時(shí)頭發(fā)枯黃，皮膚粗糙、干燥，虹膜黃色，尿有鼠味或霉臭味，反應(yīng)遲鈍、智力發(fā)育障礙。實(shí)驗(yàn)室檢查：血中苯丙氨酸增高達(dá)1.2mmol/L（正常人在0.1mmol/L左右）。例1：苯丙酮尿癥Ⅰ型（MIM261600）

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)二、常染色體隱性遺傳病例1：苯丙酮尿癥Ⅰ型（MIM261600）

病因：苯丙氨酸羥化酶（phenylalaninehydroxylase,PAH）缺乏

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例2：先天聾啞Ⅰ型（MIM220700）

先天性聾啞可以分為6種亞型：1亞型：內(nèi)耳完全未發(fā)育.2亞型：耳蝸只形成一個(gè)弓形管，前庭管發(fā)育不良。3亞型：骨迷路發(fā)育良好而膜迷路發(fā)育不良。4亞型：最常見，前庭富有良好且有功能，耳蝸和球囊發(fā)育異常。5亞型：中耳由于甲狀腺缺陷而發(fā)育異常。6亞型：小耳和外耳道閉鎖。二、常染色體隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)二、常染色體隱性遺傳病例2：先天聾啞Ⅰ型例3：白化病

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例：一女性的表型正常，弟弟為白化病患者。這個(gè)女性與人群中一表型正常男性隨機(jī)婚配，生育白化病患兒的概率是（）；如與其表型正常表兄婚配，生育白化病患兒的概率為（）（假設(shè)白化病的群體發(fā)病率是1/14400）

A．1/4B．1/360C．1/24D．1/120E．1/480再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)123412345ⅠⅡⅢⅣ12？？1、根據(jù)題意繪制系譜2、判斷遺傳方式（AR）3、與表兄婚配1/4×2/3×1/4=1/24

aaAaAa2/3Aa1/2Aa1/4Aa4、隨機(jī)婚配再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)Aa×Aa

AA

Aa

Aa

aa

設(shè)基因A的頻率為p，基因a的頻率為q，則p＋q＝1要滿足遺傳平衡，則p2

＋2pq＋q

2

＝1p2:基因型AA的頻率2pq:基因型Aa的頻率q2:基因型aa的頻率攜帶者的頻率：2pq=2（1-q）q≈2q≈2群體發(fā)病率醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)123412345ⅠⅡⅢⅣ12？？1、根據(jù)題意繪制系譜2、判斷遺傳方式（AR）3、與表兄婚配1/4×2/3×1/4=1/242/3Aa4、隨機(jī)婚配1/60×2/3×1/4=1/360再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算：白化病的群體發(fā)病率是1/144001/60Aa醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一些致病基因位于X染色體上，它在上下代之間隨著X染色體傳遞，稱為X連鎖遺傳（X-linkedinheritance，XL）病。特點(diǎn)：交叉遺傳(criss-crossinheritance)：在XL中，男性的致病基因來源于自己的母親，將來只能傳給自己的女兒，不存在男性→男性之間的傳遞。男性為半合子（hemizygote）。三、X連鎖遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（一）X連鎖隱性遺傳病如果一種疾病的致病基因位于X染色體上，且致病基因是隱性的，這類疾病就稱為X連鎖隱性(X-linkedrecessive，XR)遺傳病。發(fā)病特點(diǎn)：女性隱性純合子發(fā)病，雜合子為攜帶者。男性只需一個(gè)隱性致病基因就可發(fā)病。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1、X連鎖隱性遺傳病的常見婚配方式（一）X連鎖隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)①系譜中男性患者遠(yuǎn)多于女性患者，在一些致病基因頻率低的疾病中，往往只有男性患者。②雙親無病時(shí)，兒子有1/2風(fēng)險(xiǎn)患病，女兒則無患病風(fēng)險(xiǎn)，這表明致病基因是從母親傳來。③由于交叉遺傳，患者的兄弟、姨表兄弟、舅父、外甥各有1/2患病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)患者的外祖父也可能是患者。2、X連鎖隱性遺傳病的系譜特征（一）X連鎖隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)案例：患兒張某，男，6歲。出生時(shí)無明顯異常，從5歲開始出現(xiàn)雙側(cè)下肢無力，走路時(shí)呈鴨形步態(tài)，上樓梯困難，病情進(jìn)行性加重，現(xiàn)患兒從臥位起來時(shí)需先轉(zhuǎn)身俯臥，然后雙手支撐腿、膝等部位才能慢慢站起。查體：腓腸肌假性肥大。例1：假肥大性肌營養(yǎng)不良Duchenne(DMD)MIM310200（一）X連鎖隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)Gower征例1：假肥大性肌營養(yǎng)不良Duchenne(DMD)MIM310200（一）X連鎖隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例1：假肥大性肌營養(yǎng)不良Duchenne(DMD)MIM310200DMD致病基因定位于Xp21.2-p21.3，是人類基因中已知最大的基因，長約2300kb，約占X染色體的2%，有75個(gè)外顯子，cDNA長約14kb。其產(chǎn)物為抗肌萎縮蛋白，可與細(xì)胞膜上的鈣離子通道蛋白、ATP酶相結(jié)合而形成鈣離子通道而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。DMD的突變多為1或幾個(gè)外顯子的缺失，導(dǎo)致移碼或讀碼終止，不能合成正常的抗肌萎縮蛋白。由于抗肌萎縮蛋白缺陷，使肌細(xì)胞膜鈣離子通道活性增高，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，加速肌細(xì)胞中蛋白質(zhì)的降解，從而導(dǎo)致發(fā)病。（一）X連鎖隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例1：假肥大性肌營養(yǎng)不良Duchenne(DMD)MIM310200家族史：患兒（先證者）的同胞中，哥哥同患此病，并于11歲時(shí)下肢癱瘓，伴有輕度智力低下，另三個(gè)同胞正常。此外先證者的一個(gè)舅舅、一個(gè)姨表兄弟也同患該病，并都已下肢癱瘓臥病在床。（一）X連鎖隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例2：紅綠色盲例3：血友病

（一）X連鎖隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)如果一種疾病的致病基因位于X染色體上，且致病基因是顯性的，這類疾病就稱為稱為X連鎖顯性（X-linkeddominant，XD）遺傳病。發(fā)病特點(diǎn)：女性雜合子發(fā)?。荒行訶染色體上有致病基因則發(fā)病，但病情可重于女性雜合子。（二）X連鎖顯性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1、X連鎖顯性遺傳病的常見婚配方式（一）X連鎖隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)①系譜中女性患者多于男性患者；②患者的雙親之一為患者；③男性患者的女兒都將發(fā)病，兒子則都正常，呈現(xiàn)交叉遺傳；女性患者的子女各有1/2發(fā)??；④系譜中通常連續(xù)幾代都可以看到患者。2、X連鎖顯性遺傳病的系譜特征（一）X連鎖隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例1：抗維生素D佝僂?。╒itaminDresistantrickets）（MIM307800）案例：患者（先證者），女，12歲。生長發(fā)育障礙，身材矮小，顱骨變形，萌牙遲。髖內(nèi)翻，下肢進(jìn)行性彎曲，步態(tài)搖擺。實(shí)驗(yàn)室檢查：低磷酸鹽血，堿性磷酸酶活性升高。曾服用一般劑量維生素D，但不能糾正生長發(fā)育異常。不表現(xiàn)肌病，無低Ca2+和抽搐。（一）X連鎖隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例1：抗維生素D佝僂病（VitaminDresistantrickets）（MIM307800）（一）X連鎖隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例1：抗維生素D佝僂?。╒itaminDresistantrickets）（MIM307800）家族史：患者的母親、外祖母也為同病患者；先證者的同胞中有一個(gè)同患此病，另兩個(gè)發(fā)育正常；此外先證者的一姨母和舅舅也是本病患者，且舅舅的兩個(gè)女兒也是患者，兒子正常。（一）X連鎖隱性遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)決定某種疾病的基因位于Y染色體上，隨Y染色體的傳遞而傳遞，這類疾病就稱為Y-連鎖遺傳(Y-linkedinheritance)病。由于Y染色體只存在于男性個(gè)體，其遺傳方式為全男性遺傳(holandricinheritance)，即Y-連鎖性狀只由父親傳遞給兒子，再由兒子傳遞給孫子。

四、Y連鎖遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例１：睪丸決定因子（testis—determiningfactor,TDF）（MIM480000）基因TDF已定位于Yp11.3，長約35kb，已被克隆，只有一個(gè)外顯子，編碼一種DNA結(jié)合蛋白。TDF決定未分化性腺發(fā)育成睪丸。如果TDF基因發(fā)生點(diǎn)突變或缺失，表達(dá)的產(chǎn)物即喪失這種功能。例如，第113密碼子的第1個(gè)堿基由G變成A，就可導(dǎo)致46，XY型性腺發(fā)育不全。

四、Y連鎖遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例2：無精子因子(azoospermiafactor,AZF)(MIM415000)AZF定位于Yq11.23，它控制精子發(fā)生，如有200kb的缺失，則導(dǎo)致無精子或嚴(yán)重精子減少。推測AZF編碼的蛋白為RNA識別元件，對mRNA加工或翻譯的調(diào)控起作用。四、Y連鎖遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例3：外耳道多毛癥（hairyears）(MIM425500)

四、Y連鎖遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)四、Y連鎖遺傳病例3：外耳道多毛癥（hairyears）(MIM425500)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第二節(jié)影響單基因遺傳病分析的若干問題醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1一個(gè)Ⅰ型先天聾啞的系譜

?影響單基因遺傳效應(yīng)的因素醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一個(gè)Huntington舞蹈癥的系譜

2?影響單基因遺傳效應(yīng)的因素醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)影響單基因遺傳效應(yīng)的因素視網(wǎng)膜色素變性遺傳方式：常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖隱性遺傳、Y連鎖遺傳等。

進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥，其臨床癥狀相似，但其遺傳方式不盡相同：Duchenne（DMD）型和Becker（BMD）型為X連鎖隱性遺傳；肢帶型、面肩肱型和遠(yuǎn)端型為常染色體顯性遺傳。3醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一、遺傳異質(zhì)性二、基因多效性六、X染色體失活五、限性遺傳四、遺傳早現(xiàn)

三、基因組印記七、表現(xiàn)型模擬影響單基因遺傳效應(yīng)的因素醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳異質(zhì)性（geneticheterogeneity）：是指由同一或不同基因座的不同突變所致的非常類似的表型，又被稱為多因一效。表型相似而基因型不同的現(xiàn)象。一、遺傳異質(zhì)性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是指同一基因座的不同突變所致的異質(zhì)性。

1．等位異質(zhì)性例：β地中海貧血→存在復(fù)合雜合子遺傳異質(zhì)性一、遺傳異質(zhì)性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)β地中海貧血

11p15.5

ε

δβ5’3’轉(zhuǎn)錄下降RNA剪接異常加帽位點(diǎn)改變RNA裂解缺陷不穩(wěn)定珠蛋白小片段缺失無義突變移碼突變β地中海貧血的點(diǎn)突變等位異質(zhì)性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是指同一基因座的不同突變所致的異質(zhì)性。

1．等位異質(zhì)性例：β地中海貧血→存在復(fù)合雜合子遺傳異質(zhì)性一、遺傳異質(zhì)性2．非等位異質(zhì)性（位點(diǎn)異質(zhì)性）是指由不同基因座的不同突變所致的異質(zhì)性。

例：先天性聾啞醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)先天性聾?。杭s68％的遺傳方式為AR，但也有XR和AD，還可能是多基因遺傳或環(huán)境因素所致。在AR的病例中，又分Ⅰ型、Ⅱ型和半致死型等。Ⅰ型中又有6個(gè)亞型，其病損部位和臨床表現(xiàn)均有所不同，估計(jì)有35個(gè)不同位點(diǎn)的致病基因。在這35個(gè)基因座位上，任一基因處于純合狀態(tài)，均可導(dǎo)致先天性聾啞。Ⅱ型有6個(gè)基因座，每個(gè)基因座純合均可導(dǎo)致先天性耳聾。

非等位異質(zhì)性（位點(diǎn)異質(zhì)性）先天聾啞

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1一個(gè)Ⅰ型先天聾啞的系譜

影響單基因遺傳效應(yīng)的因素非等位異質(zhì)性

?醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)aa×bbAa21Ⅰ1ⅡaaBBAAbbBbaaBBⅠ1AAbbⅠ2Ⅱ1AbBa×非等位異質(zhì)性（位點(diǎn)異質(zhì)性）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一、遺傳異質(zhì)性二、基因多效性

六、X染色體失活五、限性遺傳四、遺傳早現(xiàn)

三、基因組印記七、表現(xiàn)型模擬影響單基因遺傳效應(yīng)的因素醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基因多效性(pleiotropy,pleiotropism)

：是指一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀，產(chǎn)生多種表型效應(yīng)。

二、基因多效性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)例：正常血紅蛋白β鏈的第6位氨基酸

GAA或GAG→GUA或GUG

谷氨酸纈氨酸

HbAHbS（導(dǎo)致鐮形細(xì)胞性貧血）

還原型HbS溶解度低，在氧分壓低時(shí)，HbS形成管狀凝膠結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致紅細(xì)胞鐮變，變形性降低導(dǎo)致溶血，引起貧血、虛弱、倦怠等。

HbS的凝膠化使血液的粘滯度增加，導(dǎo)致血栓形成和梗塞。根據(jù)血栓形成部位，出現(xiàn)各種癥狀，如心力衰竭、血尿、腎功能衰竭、腦血管意外、四肢疼痛及腿部潰瘍、腹部疼痛、脾梗塞等。基因多效性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一、遺傳異質(zhì)性二、基因多效性六、X染色體失活五、限性遺傳四、遺傳早現(xiàn)

三、基因組印記七、表現(xiàn)型模擬影響單基因遺傳效應(yīng)的因素醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

父母RS1父母RS1PHLDA2PHLDA2

RS1PHLDA2PHLDA2

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一個(gè)Huntington舞蹈癥的系譜

?醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基因組印記（genomicimprinting）又稱遺傳印記（geneticimprinting）或親代印記（parentalimprinting）：是指一個(gè)個(gè)體的一對同源染色體（或相應(yīng)的一對等位基因），因分別來自父方或母方而表現(xiàn)出功能上的差異，因此形成不同的表型。

三、基因組印記醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

受遺傳信息親代來源的影響,等位基因中一個(gè)表達(dá)而另一個(gè)“沉默”（不表達(dá)），這種不對稱表達(dá)的基因稱為印記基因（imprintinggene）。印記基因父系印記基因

母系印記基因

父系的等位基因不表達(dá)

母系的等位基因不表達(dá)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)2007年12月，來自杜克大學(xué)的研究人員公布了第一張人類遺傳印記基因圖譜，預(yù)計(jì)印記基因占人類基因組的1％。

葡萄胎卵巢畸胎瘤（兩套父系染色體）（兩套母系染色體）

父源的遺傳信息對維持胎盤和胎膜十分必要，而母源的遺傳信息對于受精卵的早期發(fā)育則是很關(guān)鍵的。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

父母RS1父母RS1PHLDA2PHLDA2

RS1PHLDA2PHLDA2

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

父母

父母

精子中RS1:甲基化卵子中RS1:無甲基化RS1RS1m發(fā)病機(jī)制：IT基因（4p16.3）；15外顯子內(nèi)有（CAG）n重復(fù)序列n＝9～34正常人n＝37～100出現(xiàn)臨床癥狀經(jīng)父親傳遞時(shí)（CAG）n有明顯擴(kuò)增傾向

Huntington舞蹈病

疾病名稱基因所在染色體親源傳遞臨床主要特點(diǎn)Prader-Willi綜合征15父源性無特殊Angelman綜合征15母源性無特殊Beckwith-Wiedemann綜合征11父源性不對稱性生長過度亨廷頓舞蹈病4父源性早期發(fā)病Ⅰ型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥6父源性早期發(fā)病強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥19母源性先天性疾?、裥蜕窠?jīng)纖維瘤病17母源性疾病嚴(yán)重性加重Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病22母源性早期發(fā)病Willms腫瘤11母源性等位基因丟失散發(fā)性類型骨肉瘤13母源性等位基因丟失散發(fā)性類型部分具有基因組印記特點(diǎn)疾病的親源傳遞及其發(fā)病特點(diǎn)2、人類遺傳印記相關(guān)疾病舉例普瑞德-威利綜合征（Prader-WilliSyndrome）

安吉曼綜合征（AngelmanSyndrome）

D病因：15q11-q13缺失父母父母父母

Prade-Willisyndrome

Angelmansyndrome

父源性缺失母源性缺失醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)15q11-q13SNRNP、IPW、NDN、ZNF127、UBE3母系印記基因父系印記基因5’3’

15q11-q13上分布的印記基因父母父母

Prade-Willisyndrome

Angelmansyndrome

父源性缺失母源性缺失母系印記基因SNRNP、IPW、NDN、ZNF127功能缺失父系印記基因UBE3功能缺失

15q11-q13醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳印記的遺傳特點(diǎn)

遺傳印記不是恒久不變的，印記持續(xù)在一個(gè)個(gè)體的一生（體細(xì)胞）中，但在其生殖細(xì)胞形成過程中，舊的印記被消除，新的和自身性別相關(guān)的印記被重新建立。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一個(gè)Huntington舞蹈癥的系譜

?醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一、遺傳異質(zhì)性二、基因多效性六、X染色體失活五、限性遺傳四、遺傳早現(xiàn)

三、基因組印記七、表現(xiàn)型模擬影響單基因遺傳效應(yīng)的因素醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳早現(xiàn)（geneticanticipation）是指一些遺傳病在世代傳遞過程中有發(fā)病年齡提前和疾病癥狀逐代加重的現(xiàn)象。早現(xiàn)現(xiàn)象一般來自于不穩(wěn)定、可擴(kuò)展的三核苷酸重復(fù)序列。四、遺傳早現(xiàn)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳早現(xiàn)一個(gè)Huntington舞蹈癥的系譜

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一、遺傳異質(zhì)性二、基因多效性六、X染色體失活五、限性遺傳四、遺傳早現(xiàn)

三、基因組印記七、表現(xiàn)型模擬影響單基因遺傳效應(yīng)的因素醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)限性遺傳(sex-limitedinheritance)：是指某一特定表型只限于在一種性別中表現(xiàn)的遺傳現(xiàn)象。限性基因的等位基因只在一種性別中表達(dá)。但是這些基因不論在男性或女性中均可正常傳遞給后代。

五、限性遺傳醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)限性遺傳疾病舉例：1、男性性早熟：遺傳方式為AD，但僅限于男性發(fā)病。2、子宮陰道積水：遺傳方式為常染色體隱性遺傳病，但該病患者只見于女性。限性遺傳注意與從性顯性遺傳相區(qū)別

限性遺傳醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一、遺傳異質(zhì)性二、基因多效性六、X染色體失活五、限性遺傳四、遺傳早現(xiàn)

三、基因組印記七、表現(xiàn)型模擬影響單基因遺傳效應(yīng)的因素醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)六、X染色體失活病例：患者劉某，男，12歲，出現(xiàn)凝血功能障礙，經(jīng)檢查診斷為甲型血友病。家族史：先證者的舅舅患有該病，其母親也具有凝血功能障礙；其外祖父母、父親、弟弟表型正常。舅舅的兒子也表型正常。ⅠⅡⅢ

123

123412顯示雜合子醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)趙某，女，30歲，其丈夫李某，男，31歲，均為公務(wù)員，身體健康。自述2年前生育一男孩，出生時(shí)正常，半年前因反復(fù)出現(xiàn)皮膚瘀斑、膝關(guān)節(jié)腫脹疼痛、腿不能伸直等癥狀到醫(yī)院就診，經(jīng)查凝血酶原時(shí)間延長、FⅧ活性為正常人的1%，F(xiàn)Ⅷ篩選試驗(yàn)2小時(shí)血凝塊溶解，臨床診斷為遺傳性凝血因子FⅧ缺乏癥（甲型血友?。，F(xiàn)計(jì)劃再次生育，因擔(dān)心生育同樣疾病患兒前來咨詢。經(jīng)詢問得知，李某家族中無類似患者。趙某有2個(gè)哥哥，大哥為甲型血友病患者，二哥正常；趙某2個(gè)舅舅也為該病患者，而小姨正常；趙某父母表型正常，但母親凝血功能較差，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查其FⅧ活性為正常人的42%，趙某本人FⅧ活性為正常人的80%。家族中其余親屬表型正常。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1、根據(jù)家系調(diào)查結(jié)果繪制系譜，并判斷甲型血友病在該家系中的遺傳方式；分別寫出趙某夫婦及其所生男孩的基因型。XAXa

XAY

XaY

XR醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)2、趙某夫婦再次生育甲型血友病患兒的風(fēng)險(xiǎn)有多大？為了避免再次生育該病患兒，作為遺傳咨詢醫(yī)生你會給予趙某夫婦何種建議？XRXAXa

XAY

XaY

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)3、請用相關(guān)遺傳學(xué)知識解釋趙某母親的FⅧ活性為何比趙某低？XRXAXa

XAY

XaY

趙某父母表型正常，但母親凝血功能較差，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查其FⅧ活性為正常人的42%，趙某本人FⅧ活性為正常人的80%。XAXa

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一、遺傳異質(zhì)性二、基因多效性六、X染色體失活五、限性遺傳四、遺傳早現(xiàn)

三、基因組印記七、表現(xiàn)型模擬影響單基因遺傳效應(yīng)的因素醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)