抗結(jié)核藥物肝損傷的預(yù)防與治療演示文稿

抗結(jié)核藥物肝損傷的預(yù)防與治療演示文稿當(dāng)前1頁，總共49頁。（優(yōu)選）抗結(jié)核藥物肝損傷的預(yù)防與治療當(dāng)前2頁，總共49頁?？菇Y(jié)核藥物所致DILI的發(fā)生機(jī)制代謝特異質(zhì)發(fā)生機(jī)制N-乙酰轉(zhuǎn)移酶-2（NAT2）基因多態(tài)性細(xì)胞色素P450(CYP)2E1的C1/C1基因型谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶基因（GST）多態(tài)性GSTM1基因型當(dāng)前3頁，總共49頁。藥物代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的細(xì)胞毒性作用直接毒性作用具有劑量依耐性個(gè)體發(fā)生率高當(dāng)前4頁，總共49頁。氧化應(yīng)激機(jī)制雖尚有爭(zhēng)議，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察表明，抗結(jié)核藥物所致DILI中，有氧化應(yīng)激機(jī)制存在。當(dāng)前5頁，總共49頁。抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療增加DILI的機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽紅素排泄機(jī)制肝酶誘導(dǎo)機(jī)制異煙肼+利福平誘導(dǎo)CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4等藥物代謝酶基因活性提示通過測(cè)定基因型而制定合理抗結(jié)核藥物劑量成為可能當(dāng)前6頁，總共49頁。常用抗結(jié)核藥物所致DILI機(jī)制異煙肼非過敏性肝損傷活性代謝產(chǎn)物（乙酰肼，二乙酰衍生物）臨床表現(xiàn)：膽紅素增高，ALT升高當(dāng)前7頁，總共49頁。異煙肼所致DILI的表型耐受：未出現(xiàn)肝損傷的生化依據(jù)適應(yīng)：出現(xiàn)肝損傷的生化依據(jù)，停藥后恢復(fù)正常易感：初期即出現(xiàn)肝損傷，不及時(shí)停藥進(jìn)展為顯著地肝損傷當(dāng)前8頁，總共49頁。利福平單用利福平出現(xiàn)急性肝損傷為個(gè)體超敏反應(yīng)干擾膽紅素、膽酸的清除聯(lián)用異煙肼、利福平DILI發(fā)病率顯著高于單用異煙肼利福平促進(jìn)異煙肼代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生當(dāng)前9頁，總共49頁。吡嗪酰胺干擾脫氫酶，抑制自由基的產(chǎn)生，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化肝蓄積作用過敏作用嚴(yán)重不良反應(yīng)事件顯著高于異煙肼、利福平當(dāng)前10頁，總共49頁。乙胺丁醇少有肝損傷過敏反應(yīng)極少聯(lián)用不增加其他藥物肝損害幾率有視力損害等其他不良反應(yīng)當(dāng)前11頁，總共49頁。利福布汀、利福噴丁、丙硫異煙肼、PAS發(fā)生率較高。氟喹諾酮類、氯法齊明、克拉霉素發(fā)生率低。氨基糖苷類、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、利奈唑胺極少有DILI。當(dāng)前12頁，總共49頁?？菇Y(jié)核藥物所致肝功能衰竭多為超急性反應(yīng)病死率高原因多為特異質(zhì)反應(yīng)，非劑量相關(guān)細(xì)胞毒性多發(fā)生于用藥5d內(nèi)生育年齡女性發(fā)病率高當(dāng)前13頁，總共49頁。抗結(jié)核藥物所致DILI的相關(guān)危險(xiǎn)因素老年人酗酒合并肝炎結(jié)核合并丙型肝炎是獨(dú)立危險(xiǎn)因素（高5倍）營(yíng)養(yǎng)不良HIV感染遺傳易感性因素基因多態(tài)性、乙酰化狀態(tài)當(dāng)前14頁，總共49頁?？菇Y(jié)核藥物所致DILI的臨床分型急性、慢性多為急性急性DILI的類型肝細(xì)胞損傷型最多見，肝衰竭概率最高血清ALT≥2倍ULN，且ALP正?；駻LT/ALP升高倍數(shù)比≥5。如合并膽紅素增高，預(yù)后不佳。當(dāng)前15頁，總共49頁。膽汁淤積型預(yù)后相對(duì)較好，很少發(fā)生肝硬化血清ALP≥2倍ULN,血清ALT正常，或血清ALT/ALP升高倍數(shù)比值≤2。當(dāng)前16頁，總共49頁?；旌闲脱錋LT及ALP同時(shí)增高，且ALT≥2倍ULN,ALT/ALP升高倍數(shù)比值為2-5。當(dāng)前17頁，總共49頁?？菇Y(jié)核藥物所致DLIL的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣，如無癥狀性肝酶增高、肝炎樣表現(xiàn)、肝功能衰竭等多發(fā)生在用藥后1周-3月內(nèi)用藥后1-2周和2月左右為高峰期有以下5種臨床表現(xiàn)當(dāng)前18頁，總共49頁。1、肝適應(yīng)性反應(yīng)部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的調(diào)控基因或細(xì)胞通路被激活，肝細(xì)胞增殖并出現(xiàn)保護(hù)性適應(yīng)反應(yīng)。一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，肝臟生化指標(biāo)輕度異常，ALT為2-3倍ULN，無臨床癥狀。當(dāng)前19頁，總共49頁。2、急性肝炎或肝細(xì)胞損傷急性肝炎的臨床表現(xiàn)，如有消化道癥狀，全身癥狀，黃疸，肝臟增大。ALT增高2倍以上，可有膽紅素增高。當(dāng)前20頁，總共49頁。3、急性膽汁淤積表現(xiàn)輕者有腹脹、食欲降低等癥狀，重者有與肝內(nèi)淤膽及肝外膽道阻塞的表現(xiàn)相似。血清ALT輕度增高，結(jié)合膽紅素（直膽）明顯增高。當(dāng)前21頁，總共49頁。4、超敏反應(yīng)性肝損傷肝損傷的臨床表現(xiàn)發(fā)熱、乏力、肌肉疼痛、皮疹、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、關(guān)節(jié)炎、心肌炎等過敏癥狀溶血性貧血、剝脫性皮炎、腎衰嗜酸性粒細(xì)胞增高、抗藥物抗體陽性當(dāng)前22頁，總共49頁。5、急性和亞急性肝功能衰竭與藥物的數(shù)量、劑量無關(guān)用藥前已有肝損傷或過敏者，再次用藥時(shí)易出現(xiàn)主要表現(xiàn)：黃疸、腹水、出血、肝性腦病、腎功能不全當(dāng)前23頁，總共49頁?？菇Y(jié)核藥物所致DILI的診斷診斷依據(jù)其臨床診斷思路主要為排除性診斷1、病史用藥史，過敏史，相關(guān)危險(xiǎn)因素2、掌握肝臟血清學(xué)指標(biāo)改變的時(shí)序特征3、熟悉肝損傷的臨床表現(xiàn)4、了解有無基礎(chǔ)肝臟疾病5、輔助檢查指標(biāo)當(dāng)前24頁，總共49頁。輔助檢查指標(biāo)肝臟生化指標(biāo)影像學(xué)檢查病毒學(xué)檢查自身抗體其他實(shí)驗(yàn)室檢查當(dāng)前25頁，總共49頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)確診病例（1）發(fā)生時(shí)間：與DILI發(fā)病規(guī)律相一致，初次用抗結(jié)核藥物后，多數(shù)肝損傷發(fā)生在5d至2個(gè)月，有特異質(zhì)反應(yīng)者可發(fā)生在5d以內(nèi)。（2）臨床過程：停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)，肝細(xì)胞損傷型患者血清ALT峰值水平在8d內(nèi)下降＞50%為高度提示，在30d內(nèi)下降≥50%為重要提示；膽汁淤積型患者血清ALP或總膽紅素峰值水平在180d內(nèi)下降≥50%為重要提示。當(dāng)前26頁，總共49頁。（3）必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。（4）再次用藥反應(yīng)陽性：有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史，肝酶活性水平≥2倍ULN。符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)中第（1）（2）和（3）項(xiàng)，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第（4）項(xiàng)，均可確診為抗結(jié)核藥物所致DILI。當(dāng)前27頁，總共49頁。疑似病例（1）用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系，但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)；（2）用藥與發(fā)生肝損傷的時(shí)序關(guān)系未達(dá)到相關(guān)性評(píng)價(jià)的提示水平，但也缺少導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。當(dāng)前28頁，總共49頁。國(guó)際共識(shí)意見RousselUclafCausality評(píng)分表（RUCAM）,1993年（1）藥物治療與發(fā)生肝損傷的事件：初次治療5-90d，后續(xù)治療1-15d（+2分）；初次治療＜5d或＞90d，后續(xù)治療＞15d（+1分）；停藥時(shí)間≤15d（+1分）。當(dāng)前29頁，總共49頁。（2）撤藥反應(yīng)：停藥后8d內(nèi)ALT從峰值下降≥50%（+3分），停藥后30d內(nèi)ALT從峰值下降≥50%（+2分），停藥30d后ALT從峰值下降≥50%（0分），停藥30d后ALT峰值下降＜50%（-2分）。當(dāng)前30頁，總共49頁。（3）危險(xiǎn)因素：飲酒或妊娠（+1分），無飲酒或妊娠（0分），年齡≥55歲（+1分），年齡＜55歲（0分）。（4）伴隨用藥：伴隨用藥的肝毒性不明確，但發(fā)病時(shí)間符合（-1分）；已知伴隨用藥的肝毒性，且與發(fā)病時(shí)間符合（-2分）；有伴隨用藥致肝損傷的證據(jù)，如再用藥反應(yīng)等（-3分）。當(dāng)前31頁，總共49頁。（5）除外其他非藥物因素。（6）主要因素：甲、乙或丙型肝炎，膽道阻塞，酒精性肝病，近期有血壓急劇下降史；其他因素：原發(fā)病的并發(fā)癥，巨細(xì)胞、EB或皰疹病毒感染。除外上述所有因素（+2分），除外上述6個(gè)主要因素（+1分），可除外4-5個(gè)主要因素（0分），除外4個(gè)以下主要因素（-2分），高度可能為非藥物因素（-3分）。當(dāng)前32頁，總共49頁。（7）藥物肝毒性已知情況：在說明書中已注明（+2分）；曾有報(bào)道，但在說明書中未注明（+1分）；無相關(guān)報(bào)告（0分）。（8）再用藥反應(yīng)：再用藥后ALT升高＞2倍ULN（+2分）為陽性；再用藥后ALT升高＞2倍ULN，同時(shí)合并使用其他藥物（+1分）為可疑陽性；再用藥后ALT升高＜2倍ULN（-1分）為陰性。當(dāng)前33頁，總共49頁。分值說明：＞8分為極有可能，6-8分為很有可能，3-5分為可能有關(guān)，1-2分為可能無關(guān)，≤0分為無關(guān)。當(dāng)前34頁，總共49頁。鑒別診斷病毒性肝炎巨細(xì)胞病毒感染自身免疫性肝炎酒精性肝病血吸蟲性肝病當(dāng)前35頁，總共49頁。抗結(jié)核藥物所致DILI的處理處理原則治療前綜合評(píng)估患者的結(jié)核病病情、肝損傷程度、相關(guān)危險(xiǎn)因素及全身狀況等。僅ALT＜3倍ULN，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下保肝治療，并酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物。當(dāng)前36頁，總共49頁。ALT≥3倍ULN，或總膽紅素≥2倍ULN，應(yīng)停用肝損傷發(fā)生頻率高的結(jié)核藥物，保肝治療，密切觀察。ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍ULN,應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝治療，嚴(yán)重肝損傷患者應(yīng)住院采取綜合治療措施，有肝功能衰竭表現(xiàn)時(shí)應(yīng)積極采取搶救措施。當(dāng)前37頁，總共49頁?？菇Y(jié)核藥物所致DILI的預(yù)防抗結(jié)核治療前應(yīng)詳細(xì)詢問既往用藥史，有無酗酒史和肝病史等，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行較全面的檢查，包括肝臟生化指標(biāo)、肝炎病毒血清血清免疫標(biāo)志物等，必要時(shí)進(jìn)行肝臟、膽囊影像學(xué)檢查等。有高危因素的患者需謹(jǐn)慎選用抗結(jié)核藥物，盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生頻率較高的抗結(jié)核藥物。當(dāng)前38頁，總共49頁。應(yīng)盡可能避免同時(shí)并用其他損害肝臟的藥物。對(duì)合并慢性乙型肝炎的患者，如具有抗病毒治療指征，則應(yīng)盡快采用核苷類藥物抗病毒治療，同時(shí)或稍后進(jìn)行抗結(jié)核治療；對(duì)合并丙型肝炎的患者，可根據(jù)其肝功能狀況，建議先進(jìn)行抗結(jié)核治療，再進(jìn)行抗丙型肝炎病毒治療。當(dāng)前39頁，總共49頁。建議對(duì)有高危因素的患者給予預(yù)防性保肝治療，對(duì)于無高危因素的患者是否常規(guī)給予預(yù)防性保肝治療，目前的證據(jù)較少，且存在爭(zhēng)議。當(dāng)前40頁，總共49頁。抗結(jié)核藥物所致DILI的治療1、一般治療：休息、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水、電解質(zhì)及熱量平衡。2、保肝治療：GSH

對(duì)抗氧化劑破壞巰基及臟器、保護(hù)細(xì)胞中含巰基的蛋白和酶。甘草酸制劑抗炎癥作用，保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能，廣泛用于各類肝炎的預(yù)防和治療。當(dāng)前41頁，總共49頁。水飛薊素制劑抗脂質(zhì)過氧化、清除自由基、維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性、促進(jìn)肝細(xì)胞再生。雙環(huán)醇抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器作用，改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)。硫普羅寧新型代謝改善解毒劑，較強(qiáng)的防治乙醇、四氯化碳、氨基半乳糖所致急性肝損傷，抑制過氧化物產(chǎn)生，保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)并改善其功能。當(dāng)前42頁，總共49頁。葡醛內(nèi)酯保護(hù)肝臟及解毒作用，與含有羥基或羧基的毒物結(jié)合，形成低毒或無毒結(jié)合物由尿排出。當(dāng)前43頁，總共49頁。3、降低膽紅素腺苷蛋氨酸調(diào)節(jié)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性，促進(jìn)解毒過程中硫化產(chǎn)物合成。熊去氧膽酸穩(wěn)定細(xì)胞膜、免疫抑制和保護(hù)線粒體、利膽、增加膽汁返流。茴三硫促進(jìn)膽汁、膽酸和膽色素分泌的作用，增強(qiáng)肝臟解毒功能。當(dāng)前44頁，總共49頁。4、降酶治療聯(lián)苯雙酯雙環(huán)醇當(dāng)前45頁，總共49頁。5、改善肝細(xì)胞能量代謝腺苷三磷酸、輔酶A、維生素B6、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)和肝功能替代療法促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素人工肝支持人工腎支持肝移植當(dāng)前46頁，總共49頁。7、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用適用范圍：藥物性皮疹、剝脫性皮炎、流感樣癥候群、過敏性休克8、中草藥各種方劑當(dāng)前47頁，總共49頁。肝功能恢復(fù)中和恢復(fù)后的抗結(jié)核藥物應(yīng)用中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)有關(guān)建議對(duì)于僅表現(xiàn)為單純ALT升高的肝損傷患者，待AL