藥物生殖和發(fā)育毒性作用課件

第十四章藥物生殖和發(fā)育毒性作用歷史

反應(yīng)停(沙利度胺;酞胺哌啶酮)

1957–61生殖過程

生殖細(xì)胞的發(fā)生形成交配受精合子形成著床胚胎形成及發(fā)育分娩哺乳生殖毒性學(xué)發(fā)育毒性學(xué)一、生殖毒性和發(fā)育毒性常用的術(shù)語1、胚胎毒性指藥物對(duì)胚胎的選擇毒性作用。2、胚胎毒物

具有胚胎毒性的物質(zhì)。3、致畸性指胚胎在器官發(fā)育期接觸藥物后，能造成永久性結(jié)構(gòu)或功能畸形。4、致畸劑

具有致畸性并使出生缺陷發(fā)生率明顯增加的物質(zhì)。5、母體毒性

指對(duì)懷孕動(dòng)物的毒性效應(yīng)。6、致畸指數(shù)

指藥物等對(duì)母體的半數(shù)致死量與最小致畸量之比。一）精子發(fā)生易感性精子的產(chǎn)生過程特定靶位—睪丸內(nèi)環(huán)境

與精子快速生成過程有關(guān)的細(xì)胞分裂和代謝活性，對(duì)某些類型的損傷特別敏感。藥物特別容易損害DNA或影響快速生長(zhǎng)組織需要的細(xì)胞蛋白功能或細(xì)胞呼吸。

DNA損害蛋白質(zhì)損傷

二）下丘腦-垂體-性腺軸激素調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸

雄激素黃體生成素（LH）促性腺激素釋放激素（GnRH）一）卵細(xì)胞毒性

阻滯原始卵母細(xì)胞，影響進(jìn)一步的成熟和排卵。如抗癌藥--白消安。二）卵巢體細(xì)胞和生殖道毒性卵巢體萎縮—環(huán)氧樹脂、呋喃妥因輸卵管和子宮萎縮—鎘三）生殖功能激素調(diào)節(jié)和相關(guān)毒性

下丘腦-垂體-性腺軸促性腺激素釋放激素（GnRH）黃體生成素LH促卵泡素FSH雌激素孕激素四、發(fā)育毒理學(xué)發(fā)育毒理學(xué)關(guān)注的是受精后胚胎發(fā)育的整個(gè)過程。

一）自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失二）胚胎毒性反應(yīng)1、組織形成受阻-沙立度胺

2、胎兒乙內(nèi)酰脲綜合癥-苯妥英等

顱面骨異常發(fā)育特征四肢改變生長(zhǎng)學(xué)習(xí)改變3、與致癌相關(guān)的致畸劑-己烯雌酚

生殖系統(tǒng)癌癥4、其它人類致畸劑二）致畸胎試驗(yàn)

生殖過程第二階段，確定藥物是否具有胚胎毒性或致畸性。

實(shí)驗(yàn)方法：1、動(dòng)物2、劑量與給藥途徑3、給藥時(shí)間4、對(duì)照組5、觀察與檢查6、報(bào)告7、判定

三）圍生期毒性試驗(yàn)

生殖過程第三階段，反映藥物對(duì)胚胎發(fā)育后期、母代分娩過程、哺乳期的影響。實(shí)驗(yàn)方法：1、動(dòng)物2、劑量與給藥途徑3、給藥時(shí)間4、對(duì)照組5、觀察與報(bào)告小結(jié)一、常用術(shù)語1、胚胎毒性2、致畸性3、致畸劑4、母體毒性5、至畸指數(shù)二、男性生殖毒理學(xué)1、精子易感性2、下丘腦-垂體-性腺軸激素調(diào)節(jié)三、女性生殖毒理學(xué)

1、卵細(xì)胞毒性2、卵巢體細(xì)胞和生殖毒性3、生殖功能激素調(diào)節(jié)和相關(guān)毒性四、發(fā)育毒理學(xué)1、自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失2、胚胎毒性反應(yīng)五、毒性試驗(yàn)1、一般生殖毒性試驗(yàn)2、致畸胎試驗(yàn)3、圍生期毒性試驗(yàn)遺傳毒理學(xué)特殊毒性試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn)分為三給階段

1、第一階段：六個(gè)試驗(yàn)微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)致突變哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn)一般生殖毒性試驗(yàn)生殖毒性動(dòng)物致畸胎試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)

2、第二階段：八個(gè)試驗(yàn)

基因突變?cè)囼?yàn)-2個(gè)試驗(yàn)致突變性染色體畸變?cè)囼?yàn)-2個(gè)試驗(yàn)DNA修復(fù)試驗(yàn)-2個(gè)試驗(yàn)動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)短期致癌試驗(yàn)哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)3、第三階段：動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)三、致突變?cè)囼?yàn)方法

目前基因突變檢測(cè)方法已達(dá)100余種，按其遺傳終點(diǎn)反應(yīng)可分為三大類?；蛲蛔?/p>

檢測(cè)方法染色體畸變DNA損傷及修復(fù)

我國(guó)對(duì)致突變?cè)囼?yàn)的要求一）鼠傷寒沙門氏菌營(yíng)養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變?cè)囼?yàn)Ames試驗(yàn)原理Ames試驗(yàn)方法

1、菌株2、濃度的確定3、代謝活化4、對(duì)照5、方法6、結(jié)果判定二）哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)

試驗(yàn)方法

1、細(xì)胞2、濃度設(shè)置3、代謝活化4、藥物作用時(shí)間5、標(biāo)本制作時(shí)間6、對(duì)照7、鏡檢8、判定三）嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn)試驗(yàn)方法1、動(dòng)物2、給藥途徑及方法3、骨髓采樣時(shí)間4、劑量與劑量組5、對(duì)照組6、標(biāo)本制作