內(nèi)分泌高血壓臨床診治

內(nèi)分泌高血壓臨床診治第一頁，共六十三頁，2022年，8月28日內(nèi)分泌性高血壓原發(fā)性醛固酮增多癥(5-10%)嗜鉻細(xì)胞瘤(0.1-0.2%)庫欣綜合癥(<0.1%)原發(fā)性甲狀腺功能減退(少見)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(少見)先天性腎上腺皮質(zhì)增生(少見):11β-羥化酶缺陷，17α-羥化酶缺陷肢端肥大癥(少見)第二頁，共六十三頁，2022年，8月28日原發(fā)性醛固酮增多癥定義

原發(fā)性醛固酮增多癥（primaryaldosteronism)是由于腎上腺皮質(zhì)腫瘤或增生等病變引起醛固酮分泌增多，導(dǎo)致潴鈉排鉀，體液容量擴(kuò)張而抑制了腎素-血管緊張素系統(tǒng)，屬于不依賴腎素-血管緊張素的鹽皮質(zhì)激素過多癥。AmericanDiabetesAssociation,WorkgrouponHypoglycemia.DiabetesCare,2005,28:1245-1249.第三頁，共六十三頁，2022年，8月28日腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素II

AT1受體醛固酮腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶細(xì)胞外液容量過多K+ACTH腎皮質(zhì)集合管H+&K+

分泌Na+重吸收低血鉀、堿血癥抑制第四頁，共六十三頁，2022年，8月28日原發(fā)性醛固酮增多癥的患病率

過去現(xiàn)在

高血壓人群

0.5%10%

難治性高血壓人群？20%

雙側(cè)腎上腺增生

40%60%

醛固酮瘤

60%40%第五頁，共六十三頁，2022年，8月28日原發(fā)性醛固酮增多癥患者的心血管事件心血管事件的相對危險(xiǎn)度顯著增加:-卒中(4.2x)-心肌梗塞(6.5x)-房顫(12.1x)左心室肥厚，舒張功能障礙大動(dòng)脈粥樣硬化組織纖維化

阻力血管重構(gòu)第六頁，共六十三頁，2022年，8月28日需檢測原醛的高危人群JNC分級(jí)2(>160-179/100-109mmHg)(8%),3級(jí)(>180/110mmHg)(13%),或頑固性高血壓(17-23%);高血壓合并自發(fā)或服用利尿劑后低鉀血癥;高血壓合并腎上腺意外瘤(2%);高血壓具有早發(fā)性高血壓家族史或年輕時(shí)即發(fā)生腦血管事件(<40years).原發(fā)性醛固酮增多癥的1級(jí)親屬第七頁，共六十三頁，2022年，8月28日本院可做的檢查24小時(shí)尿鈉尿鉀，尿醛固酮醛固酮，腎素活性（血管緊張素I）和血管緊張素II（立位2小時(shí)，臥位，清晨保持非臥位狀態(tài)，靜坐后采血）同步血鉀，必要時(shí)血?dú)夥治龅诎隧?，共六十三頁?022年，8月28日結(jié)果分析24小時(shí)尿鉀（不看正常值）醛固酮，腎素活性，血管緊張素II（看正常值，正常立位高，血管緊張素II？）醛固酮，腎素活性（都高B，都低L，一高一低）ARR比值（注意單位換算，醛固酮高，腎素活性低）第九頁，共六十三頁，2022年，8月28日原醛的篩查

醛固酮/腎素(ARR)1981年，首次采用血漿醛固酮（Ald）與血漿腎素活性（PRA）比值（ARR）作為原醛篩查指標(biāo)ARR已成目前最常用的篩查指標(biāo)，在門診開展隨機(jī)ARR測定，可顯著提高該病的檢出率。迄今為止，至少20項(xiàng)前瞻性的研究肯定了ARR作為篩查指標(biāo)的臨床意義。第十頁，共六十三頁，2022年，8月28日ARR試驗(yàn)前準(zhǔn)備盡量糾正低血鉀。無需限制鈉鹽攝入。停用以下藥物至少4周:

安體舒通,依普利酮,阿米洛利第十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日ARR注意事項(xiàng)ARR與臨床癥狀不符，而使用維拉帕米或α受體拮抗劑，血壓控制理想，需停用以下抗高血壓藥物至少2周：

a.β-受體阻滯劑,中樞α2受體阻滯劑,非甾體類抗炎藥b.ACEI,ARBs,腎素抑制劑,二氫吡啶類CCBc.排鉀利尿劑如果血壓控制良好，選擇對ARR影響較小的藥物:維拉帕米，哌唑嗪,多沙唑嗪,特拉唑嗪。第十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日ARR測定結(jié)果的影響因素年齡：大于65歲者，腎素水平較醛固酮下降快，使ARR升高；采血時(shí)間、飲食、體位要求；藥物治療情況；采血方法；血鉀水平；肌酐水平：腎衰竭者，可能有ARR的假陽性。第十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日ARR結(jié)果的判定ARR較正常值升高時(shí)，可采用確診試驗(yàn)進(jìn)行繼續(xù)診斷

Ald：ng/dlPRA：ng/ml·hARR切點(diǎn)值：30（本院Ald：pg/ml，PRA：pg/ml·h，直接除×100）有研究者認(rèn)為：Ald和ARR水平同時(shí)升高才能說明有意義（一般血漿Ald大于416pmol/L，即15ng/dl本院除10），是否同時(shí)采用兩個(gè)指標(biāo)，需臨床醫(yī)生靈活掌握第十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日確診實(shí)驗(yàn)

2008年，由歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)、歐洲高血壓學(xué)會(huì)、國際內(nèi)分泌學(xué)會(huì)、國際高血壓學(xué)會(huì)和日本高血壓學(xué)會(huì)共同組織制定的《原發(fā)性醛固酮增多癥臨床診療指南》指出，所有ARR陽性患者需選擇口服高鈉負(fù)荷試驗(yàn)、氟氫可的松抑制試驗(yàn)、生理鹽水試驗(yàn)、或卡托普利試驗(yàn)中的任何一項(xiàng)以確診或排除原醛。第十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日原發(fā)性醛固酮增多癥的確診實(shí)驗(yàn)生理鹽水試驗(yàn):2L生理鹽水靜脈滴注超過4小時(shí)滴后醛固酮濃度≥10ng/dl（100pg/ml），原醛診斷成立滴后醛固酮濃度<5ng/dl（50pg/ml），排除原醛

第十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日原發(fā)性醛固酮增多癥的確診實(shí)驗(yàn)開博通試驗(yàn):血壓大于160/90或心功能不全生理情況下，口服開博通后醛固酮被抑制>30%，原醛中血醛固酮不被抑制。該試驗(yàn)操作簡單、安全性高，但有文獻(xiàn)報(bào)道，此試驗(yàn)存在一定假陰性，部分患者的醛固酮水平可被抑制。第十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日原醛的鑒別診斷高血壓服失鉀利尿劑或伴慢性腹瀉藥物（甘草，閉孕藥等）繼發(fā)性醛固酮增多：腎素，醛固酮都高，血壓高Liddle綜合癥：腎素，醛固酮都低，血壓高Bartter綜合癥:腎素，醛固酮都高，血壓正常其它鹽皮質(zhì)激素分泌過多（先天性腎上腺皮質(zhì)增生11低17高，Cushing綜合癥，表觀鹽皮質(zhì)激素分泌過多）第十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日原發(fā)性醛固酮增多癥的分型醛固酮瘤(APA)↓特發(fā)性醛固酮增多癥(IHA)↑原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生(PAH)（1%APA早期？）分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌家族性醛固酮增多癥I型–糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥II型-ACTH-非依賴性醛固酮增多癥第十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日原醛亞型的診斷所有診斷為原醛的患者都應(yīng)進(jìn)行腎上腺CT。當(dāng)需要手術(shù)治療時(shí)，應(yīng)進(jìn)行腎上腺靜脈采血（AVS）。診斷時(shí)年齡小于20歲，或者有原醛家族史，或者年輕即發(fā)生腦血管事件者，應(yīng)進(jìn)行基因?qū)W檢查，以排除糖皮質(zhì)激素可抑制性原醛(GRA)。

第二十頁，共六十三頁，2022年，8月28日腎上腺CT局限性當(dāng)顯示為雙側(cè)結(jié)節(jié)樣改變或者正常時(shí)，易把小的APA誤認(rèn)為IHA。部分微腺瘤可能是局部腎上腺增生，此時(shí)不宜行單側(cè)腎上腺切除術(shù)。大于40歲的人群中，無功能單側(cè)大腺瘤常見，CT無法與APA區(qū)分。單側(cè)的腎上腺增生區(qū)分率較低。對于小于1cm的腺瘤檢測率較低。

第二十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日腎上腺靜脈采血（AVS）確診為原醛病人。AVS診斷的敏感性和特異性分別為95%和100%，因此，AVS被公認(rèn)為原醛分型診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”AVS并發(fā)癥發(fā)生率為2.5%。靜脈輸注ACTH可降低由于應(yīng)激引起的醛固酮水平的波動(dòng)；增加腎上腺靜脈和下腔靜脈皮質(zhì)醇水平梯度以此確定插管的成功；使腺瘤側(cè)的醛固酮分泌增加。第二十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日腎上腺靜脈采血（AVS）注意：AVS操作較困難，應(yīng)由由經(jīng)驗(yàn)的放射科或介入可醫(yī)生進(jìn)行操作；AVS為侵入性檢查，若原醛診斷不明確者不建議做，防止出血及腎上腺梗死；40歲以下以及很明確的單側(cè)腎上腺腺瘤者不行AVS第二十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日其它幾個(gè)問題過去，低鉀血癥被認(rèn)為是診斷原發(fā)性醛固酮增多癥的必要條件。最近一些研究表明，只有9-37%的原醛患者存在低鉀血癥。體位試驗(yàn)，螺內(nèi)酯試驗(yàn)，不主張應(yīng)用。第二十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日總結(jié)高血壓患者同時(shí)合并原醛高危因素

篩查—ARR

確診實(shí)驗(yàn)不愿意手術(shù)愿意手術(shù)醛固酮受體拮抗劑

AVS雙側(cè)單側(cè)腹腔鏡下患側(cè)腎上腺切除術(shù)

分型診斷第二十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日CRHHYPOTHALAMUSPITUITARYADENOMAADRENALGLANDS庫欣綜合征

ACTHPLASMACORTISOLNEGATIVEFEEDBACKWilliamE.Winter,MDNEGATIVEFEEDBACK第二十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日庫欣綜合征定義內(nèi)源性庫欣綜合征外源性、藥源性或類庫欣綜合征亞臨床庫欣綜合征第二十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日庫欣綜合癥的分類ACTH依賴性1.下丘腦垂體性庫欣氏綜合征——庫欣氏病(60%)2.異位ACTH綜合癥（支氣管、胸腺、胰腺類癌等）3.異位CRH*綜合癥(8%)4.大結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)增生（有自主分泌）5.醫(yī)源性：因ACTH或其類似物治療ACTH非依賴性

1.腎上腺皮質(zhì)腺瘤(25%) 2.腎上腺皮質(zhì)腺癌

3.腎上腺大結(jié)節(jié)增生

4.腎上腺小結(jié)節(jié)增生（Meador）

5.腎上腺增生：由于胃抑多肽、vasopressin、β-腎上腺能類似物、白介素-1等導(dǎo)致腎上腺受體功能與數(shù)量異常

6.醫(yī)源性：長期使用糖皮質(zhì)激素第二十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日少數(shù)癥狀和體征具有鑒別診斷意義新發(fā)皮膚紫紋多血質(zhì)近端肌無力非創(chuàng)傷性皮膚瘀斑與年齡不相稱的骨質(zhì)疏松第二十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日推薦對以下人群進(jìn)行庫欣綜合征的篩查(1)年輕患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、高血壓等與年齡不相稱的臨床表現(xiàn)

(2)具有庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)

(3)體重增加而身高百分位下降,生長停滯的肥胖兒童(4)腎上腺意外瘤患者。第三十頁，共六十三頁，2022年，8月28日診斷定性診斷(初步檢查,進(jìn)一步檢查)定位診斷（影像檢查）第三十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日Cushing的定性診斷初步檢查(對高度懷疑庫欣綜合征的患者,應(yīng)同時(shí)進(jìn)行下述至少兩項(xiàng)試驗(yàn))24小時(shí)尿皮質(zhì)醇唾液皮質(zhì)醇測定血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律CUSHING的診斷第三十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日24小時(shí)尿F(UFC)因UFC在庫欣綜合征患者變異很大,故至少應(yīng)該檢測2次24hUFC在中、重度腎功能不全患者,GFR<60ml/min時(shí)可出現(xiàn)UFC明顯降低的假陰性結(jié)果周期性庫欣綜合征患者的病情休止期及一些輕癥患者的UFC水平可以正常,但此時(shí)測定唾液皮質(zhì)醇水平則更有診斷價(jià)值。第三十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律檢測

午夜行靜脈抽血時(shí)必須在喚醒患者后1~3min內(nèi)完成并避免多次穿刺的刺激,或通過靜脈內(nèi)預(yù)置保留導(dǎo)管采血,以盡量保持患者于安靜睡眠狀態(tài)。幼兒的皮質(zhì)醇濃度低谷可在午夜前出現(xiàn)。第三十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日進(jìn)一步檢查

1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)經(jīng)典小劑量DST(lowdosedexamethasonesuppressiontest,LDDST)第三十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)該項(xiàng)檢查為了得到更高的敏感性,避免漏診,故推薦將服藥后8:00的血清皮質(zhì)醇水平正常切點(diǎn)值定為1.8ug/dl(50nmol/L)因患者對地塞米松的吸收和代謝率不同可影響DST的結(jié)果一些藥物亦可通過CYP3A4誘導(dǎo)肝酶、加速清除地塞米松而降低其血濃度肝、腎功能衰竭患者的地塞米松清除率降低,上述情況均會(huì)影響DST結(jié)果第三十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日LDDST抑郁癥、酗酒、肥胖和糖尿病患者,HPA軸活性增強(qiáng),故LDDST較單次測定UFC更適于這些病例應(yīng)用尿UFC做測定指標(biāo)的敏感性和特異性約為70%~80%;應(yīng)用血清皮質(zhì)醇做測定指標(biāo)時(shí),成人患者敏感性>95%、兒童患者敏感性為94%。第三十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日定位診斷

血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)濃度大劑量DST促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)興奮試驗(yàn)去氨加壓素(DDAVP)興奮試驗(yàn)影像學(xué)檢查雙側(cè)巖下竇插管取血(BIPSS）第三十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)8:00-9:00的ACTH<10pg/ml(2pmol/L)則提示為ACTH非依賴性庫欣綜合征;但某些腎上腺性庫欣綜合征患者的皮質(zhì)醇水平升高不明顯,不能抑制ACTH至上述水平如ACTH>20pg/ml(4pmol/L)則提示為ACTH依賴性庫欣綜合征。如ACTH濃度為10-20pg/ml(2-4pmol/L)時(shí),建議進(jìn)行促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)興奮試驗(yàn)測定ACTH第三十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日大劑量DST大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素能抑制80%-90%庫欣病的垂體腺瘤分泌ACTH,而異位ACTH綜合征對此負(fù)反饋抑制不敏感。但某些分化較好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如支氣管類癌、胸腺類癌和胰腺類癌可能會(huì)與庫欣病類似,對此負(fù)反饋抑制較敏感。第四十頁，共六十三頁，2022年，8月28日影像學(xué)檢查

鞍區(qū)磁共振顯像(MRI)該檢查可顯示60%庫欣病患者的垂體腺瘤;對臨床表現(xiàn)典型及各項(xiàng)功能試驗(yàn)均支持庫欣病診斷的患者,如檢出垂體病灶(>6mm)則可確診,不需再做進(jìn)一步檢查。但在正常人群中MRI檢出垂體瘤的比例亦有10%,判斷結(jié)果時(shí)需注意。第四十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日腎上腺影像學(xué)檢查推薦首選雙側(cè)腎上腺CT薄層(2~3mm)增強(qiáng)掃描,有條件的醫(yī)院可行三維重建以更清晰地顯示腎上腺病變的立體形態(tài)。第四十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日腎上腺CT單側(cè)腎上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮質(zhì)醇,反饋抑制垂體分泌ACTH,故顯示腫瘤同側(cè)和對側(cè)腎上腺細(xì)小、甚至萎縮ACTH依賴性庫欣綜合征的雙側(cè)腎上腺呈現(xiàn)不同程度的彌漫性或結(jié)節(jié)性增粗增大ACTH非依賴性大結(jié)節(jié)增生患者雙側(cè)腎上腺也明顯增大,有單個(gè)或多個(gè)大小不等的結(jié)節(jié);或雙側(cè)腎上腺彌漫性增大、單側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)等半數(shù)原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺病患者腎上腺大小形態(tài)正常,典型病例的CT表現(xiàn)為串珠樣結(jié)節(jié)改變。第四十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日雙側(cè)巖下竇插管取血(BIPSS）

ACTH依賴性庫欣綜合征患者如臨床、生化、影像學(xué)檢查結(jié)果不一致或難以鑒別庫欣病或異位ACTH綜合征時(shí),建議行BIPSS以鑒別ACTH來源技術(shù)因素的影響和靜脈回流的異常可導(dǎo)致庫欣病患者出現(xiàn)假陰性結(jié)果。第四十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日特殊人群的檢查

妊娠:正常妊娠足月時(shí)UFC可增高3倍。孕期可能會(huì)增加DST的假陽性結(jié)果。故推薦應(yīng)用UFC,而不推薦地塞米松抑制試驗(yàn)。腎功能衰竭:篩查時(shí)建議用1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)而不是UFC。周期性庫欣:推薦使用UFC或午夜唾液皮質(zhì)醇而不是DST,并應(yīng)長期隨診及反復(fù)檢查。第四十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日總結(jié)門診隔夜小劑量地米抑制試驗(yàn)小劑量定性，大劑量定位，（假陽性假陰性，隔夜大劑量）生化和影像學(xué)不符時(shí)手術(shù)前注意第四十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日

嗜鉻細(xì)胞瘤起源于腎上腺髓質(zhì)、交感神經(jīng)節(jié)和其他部位的嗜鉻組織。分泌大量兒茶酚胺，作用于腎上腺素能受體，引起以高血壓及代謝紊亂為主的綜合征候群，嚴(yán)重時(shí)并發(fā)高血壓危象、休克、顱內(nèi)出血、心力衰竭、心室纖顫、心肌梗死等嗜鉻細(xì)胞瘤第四十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日

嗜鉻細(xì)胞分泌兒茶酚胺(catecholamine,CA)，包括多巴胺(dopamine,D)，腎上腺素(adrenalineA，epinephrineE)，去甲腎上腺素(noradrenaline,NA;norepinephrine,NE)正常腎上腺髓質(zhì)CA分泌量，依大小分別為

E>NE>D腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤時(shí)可分泌NE和E,分泌量分別為

NE>NE和E>E家族性嗜鉻細(xì)胞瘤只分泌E腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤只分泌NE交感神經(jīng)節(jié)后纖維嗜鉻細(xì)胞瘤可分泌NE和D第四十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日

Tyrosine

酪氨酸羧化酶(tyrosinecarboxylase)dopa

多巴脫羧酶(dopadecarboxylase)dopamineβ-羥化酶3-甲氧去甲腎上腺素

(normetanephrine,NMN)noradrenaline3、4-二羥苦杏仁酸

adrenaline3-甲氧腎上腺素

(metanephrine,MN)

3-甲氧-4羥苦杏仁酸

(vanillylmandelicacid,VMA）兒茶酚胺的代謝第四十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日舒血管腸肽、P物質(zhì)—

面部潮紅鴉片肽、生長抑素—

便秘舒血管腸肽、血清素、胃動(dòng)素—

腹瀉神經(jīng)肽Y—血管收縮、面色蒼白舒血管腸肽、腎上腺髓質(zhì)素—

低血壓、休克嗜鉻細(xì)胞瘤分泌的其他多肽激素及其作用第五十頁，共六十三頁，2022年，8月28日3個(gè)90%90%位于腎上腺90%為單側(cè)腺瘤；90%為良性病理第五十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日

1.陣發(fā)性高血壓

三聯(lián)征：劇烈頭痛、面色蒼白、大汗淋漓

2.持續(xù)性高血壓

3.低血壓、休克或高血壓與低血壓交替

臨床表現(xiàn)

第五十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日

持續(xù)性高血壓約50%常用降壓藥效果不佳，而鈣離子拮抗劑、硝普鈉、-受體阻斷劑有效交感神經(jīng)過度興奮如出汗、心動(dòng)過速高代謝狀況如低熱、體重下降、一過性高血糖直立性低血壓伴心動(dòng)過緩(長期過量CA，血容量不足、交感抑制、腎上腺素能受體敏感性降低)第五十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日

一、血、尿兒茶酚胺及其代謝物測定

1)24小時(shí)尿3-甲基-4羥基苦杏仁酸(簡稱VMA)測定:持續(xù)性高血壓及高血壓發(fā)作后增高

24h尿VMA>正常值5～44μmol/d(1～8mg/d)（本院僅定性，極少陽性，極低的假陽性）診斷第五十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日2)24小時(shí)尿兒茶酚胺測定：反映CA釋放量正常值為13～42μg/24h

超過正常值2倍以上有診斷意義（金域有做）3)血兒茶酚胺測定（本院剛開始做）4）血漿NMN和MN測定(為NE中間代謝產(chǎn)物)目前最敏感特異，瑞金做）

正常NMN：90～570pmol/L(18～102pg/ml)

正常MN：60～310pmol/L(12～61pg/ml)第五十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日5)影響因素(判斷結(jié)果時(shí)參考)：可造成假陽性的