抗微生物藥物的合理應用

抗微生物藥物的合理應用當前1頁，總共77頁。感染病診治新動向病原微生物耐藥性日趨嚴重動態(tài)監(jiān)測細菌耐藥性針對病原藥敏用藥，掌握適應證治療耐藥菌新藥的開發(fā)和應用社區(qū)獲得感染日益受到重視發(fā)病率高，CAP美國200－300萬/年高危人群病死率20－40％藥動學/藥效學(PK/PD)新概念的臨床應用抗感染新藥評價國際規(guī)范化(GCP)當前2頁，總共77頁。病原微生物G+cG-c金葡、表葡、其他凝固酶腦膜炎球菌陰性葡球、溶鏈、草綠鏈淋球菌卡他莫拉菌肺球、腸球菌屬G+bG-b破傷風桿菌大腸埃希菌檸檬酸桿菌產氣莢膜桿菌克雷伯菌屬沙雷菌屬炭疽桿菌變形桿菌屬不動桿菌屬白喉桿菌沙門菌屬假單胞菌屬其他棒狀桿菌志賀菌屬嗜麥芽窄食單胞菌李斯德菌產氣腸桿菌黃桿菌屬陰溝腸桿菌嗜血桿菌屬聚團腸桿菌軍團菌屬當前3頁，總共77頁。厭氧菌消化球菌、消化鏈球菌、擬桿菌屬(脆弱擬桿菌)、梭桿菌等真菌念珠菌屬、隱球菌、曲霉屬、毛霉等其他支原體、衣原體、卡氏肺孢子蟲等當前4頁，總共77頁。細菌耐藥性日趨嚴重肺炎鏈球菌青霉素不敏感株↑PISP，PRSP葡萄球菌甲氧西林或苯唑西林耐藥株MRSA，MRSE，VISAVRSA2002.6首次分離自美國Michigan州居民糖尿病、足潰瘍、腎衰、血透、導管出口處感染腸球菌萬古霉素耐藥VRE腸桿菌科青、頭孢等β內酰胺類耐藥，ESBLs腸桿菌屬第三代頭孢菌素類耐藥，AmpC銅綠假單胞菌亞胺培南等碳青酶烯類耐藥，金屬酶當前5頁，總共77頁。CausesofNosocomialBacteriamiaGram(+)Bacteria64%Gram(-)Bacteria27%Fungi8%當前6頁，總共77頁。腸桿菌科細菌ESBLs檢出率*細菌菌株數(shù)檢出率％克雷伯菌屬211833.1大腸埃希菌305117.9腸桿菌屬114317.8檸檬酸菌屬20813.0變形桿菌屬3574.8沙雷菌屬1334.5摩根菌屬1101.8*中國抗感染化療雜志2002，2(1):7當前7頁，總共77頁。抗感染藥應用基本原則按患者感染病原微生物用藥按患者病理、生理情況用藥按抗感染藥藥理作用特點選藥藥物經(jīng)濟學當前8頁，總共77頁。青霉素類青霉素溶鏈、肺炎鏈、草綠鏈、腸球菌等感染、急性扁桃體炎、肺炎、心內膜炎白喉、破傷風、氣性壞疽、厭氧球菌等感染耐酶青霉素產酶金葡菌苯唑西林(oxacillin,p12)鄰氯西林(cloxacillin)廣譜青霉素革蘭陽性菌＋某些G-b氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林當前9頁，總共77頁。頭孢菌素類第一代第二代第三代頭孢噻吩cephalothin(1)頭孢呋辛cefuroxime頭孢噻肟cefotaxime頭孢噻啶cephaloridine(2)頭孢替安cefotiam頭孢他啶ceftazidime頭孢氨芐cephalexin(4)頭孢克洛cefaclor頭孢哌酮cefoperazone頭孢唑啉cefazolin(5)頭孢孟多cefamandole頭孢曲松ceftriaxone頭孢拉定cephradine(6)頭孢西丁cefoxitin頭孢唑肟ceftizoxime頭孢美唑cefmetazole第四代頭孢吡肟cefepime頭孢匹羅cefpirome當前10頁，總共77頁。第四代頭孢菌素頭孢吡肟cefepime頭孢匹羅cefpirome對革蘭陰性桿菌具強大抗菌作用，包括對銅綠假單胞菌亦具良好抗菌作用；對第三代頭孢菌素呈現(xiàn)耐藥的腸桿菌屬細菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、摩氏摩根菌、普魯威登菌等可呈現(xiàn)敏感；對革蘭陽性球菌作用強于第三代頭孢菌素。對BushI組染色體介導的β內酰胺酶（AmpC)酶穩(wěn)定性高于第三代頭孢菌素，對細菌外膜通透性增加。血半衰期約2h，體內很少代謝，在正常CSF中達5－10％，主要自腎排出?？捎糜谥匕Y革蘭陰性桿菌感染，尤其腸桿菌屬等細菌感染，用于青霉素不敏感肺炎鏈球菌感染在累積資料中。當前11頁，總共77頁。新口服頭孢菌素類頭孢呋辛酯Cefuroximeaxetil頭孢替安酯Ceftiamhexetil頭孢他美酯Cefetametpivoxil頭孢克肟Cefixime頭孢特侖酯Cefterampivoxil頭孢布坦Ceftibuten頭孢泊肟酯Cefpodoximeproxetil頭孢地尼Cefdinir頭孢地妥侖酯Cefditorenpivoxil當前12頁，總共77頁。各種頭孢菌素臨床適應證第一代葡萄球菌等革蘭陽性球菌感染(除腸球菌外)第二代敏感腸桿菌科細菌感染，葡萄球菌等感染第三代革蘭陰性桿菌所致各種嚴重感染、醫(yī)院內感染、免疫缺陷者感染第四代同第三代頭孢菌素，尚包括對第三代頭孢菌素呈現(xiàn)耐藥的腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸桿菌等所致感染當前13頁，總共77頁。碳青霉烯類亞胺培南/西司他丁(Imipenem/cilastatin)，泰能抗菌譜廣：需氧、厭氧(g-,g+)，抗菌活性高對ESBLs、AmpC穩(wěn)定，體內對腎去氫肽酶不穩(wěn)定，需加cilastatin，有抽搐等嚴重CNS反應。銅綠假單胞菌耐藥↑美羅培南(Meropenem)，美平抗菌譜抗菌活性同亞胺培南，體內對腎去氫肽酶穩(wěn)定，不需加酶抑制劑，抽搐等CNS反應明顯少于亞胺培南，可用于CNS感染。帕尼培南(Panipenem),克倍寧(帕尼培南/倍他米隆)抗菌譜抗菌活性同亞胺培南，應用與Betamipron合劑，抽搐等CNS反應明顯少于亞胺培南，可用于CNS感染治療。厄他培南(ertapenem)對腸桿菌科細菌、厭氧菌抗菌作用強對銅綠假單胞菌、不動桿菌作用差

用于腹腔感染、HAP、CAP(1gqd)

當前14頁，總共77頁。β內酰胺類與β內酰胺酶抑制劑阿莫西林/克拉維酸Augmentin金葡、流感、卡他莫拉、大腸等腸桿菌科、厭氧菌、呼吸、尿路、皮膚軟組織感染氨芐西林/舒巴坦Unasyn大腸等腸桿菌科、不動桿菌、流感、金葡、厭氧菌

腹腔、盆腔、骨關節(jié)感染、呼吸、尿路感染(0.5/0.251.0/0.5)替卡西林/克拉維酸Timentin金葡、腸桿菌科、銅綠假單胞、不動桿菌、厭氧菌(3.0/0.2)頭孢哌酮/舒巴坦Sulperazong-b，包括銅綠假單胞，不動桿菌、厭氧菌(1.0/0.5,0.5/0.5)哌拉西林/三唑巴坦g-b，包括銅綠假單胞，厭氧菌(4.0/0.5,3/0.375)當前15頁，總共77頁。氨基糖苷類(1)特點：抗菌譜廣、殺菌劑、對G-b、金葡菌有效蛋白結合率低、耳腎毒性，用于G-b，葡萄球菌感染，有指征應用，不宜作為門急診一線藥新霉素毒性大，只作局部用鏈霉素抗結核，心內膜炎、布氏桿菌病等的聯(lián)合用藥卡那霉素耐藥菌增多、毒性大、現(xiàn)應用較少，對銅綠假單胞菌無效當前16頁，總共77頁。氨基糖苷類(2)慶大霉素Gentamicin細菌耐藥現(xiàn)象嚴重，綠膿50％，大腸30％，肺桿40－50％，金葡50％妥布霉素Tobramycin抗菌作用與慶大相仿，對銅綠假單胞菌作用略強，基本交叉耐藥阿米卡星Amikacin抗菌活性高，宜作二線藥奈替米星Netilmicin耳腎毒性較低，對金葡菌作用較好，對銅綠假單胞菌活性較低異帕米星Isepamicin抗菌活性高、耳腎毒性低耐AMK某些MRSA可對其敏感當前17頁，總共77頁。沿用大環(huán)內酯類新大環(huán)內酯類紅霉素*克拉霉素clarithromycin白霉素*羅紅霉素roxithromycin麥迪霉素地紅霉素dirithromycin交沙霉素氟紅霉素fluorithromycin螺旋霉素*阿奇霉素azithromycin乙酰螺旋霉素羅他霉素rokitamycin*米歐卡霉素miocamycin當前18頁，總共77頁。適用于各種G+c，G+b感染，包括葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鏈球菌、腸球菌、白喉桿菌、破傷風桿菌、肺炎支原體、衣原體、軍團菌等感染、厭氧菌(主要厭氧球菌)感染、空腸彎曲菌、幽門螺桿菌感染肝、膽汁、前列腺、痰液中濃度較高酯化物肝毒性，紅霉素口服胃腸道反應

大環(huán)內酯類當前19頁，總共77頁。新大環(huán)內酯類與紅霉素比較金葡溶鏈流感莫拉軍團支原衣原鳥分枝桿菌鼠弓形蟲T1/2ke消化道反應紅霉素＋＋±＋＋＋＋－－1.4＋阿奇↓↓↑↑↑↑↑↑↑14－57↓克拉↑↑↑↑＝↑↑↑↑4.7↓羅紅↓↓＝↓＝＝↑↑13↓當前20頁，總共77頁。新大環(huán)內酯類臨床適應證院外獲得的上、下呼吸道感染由常見病原菌(包括流感桿菌)、其他病原微生物所致者皮膚軟組織感染：葡球、化膿性鏈球菌泌尿生殖系感染：衣原體、脲原體、淋球菌等免疫缺陷者感染：分枝桿菌(鳥、龜?shù)?、鼠弓形體等其他：空腸彎曲菌腸炎，萊姆病(Lymedis)當前21頁，總共77頁。林可霉素類林可霉素(潔霉素)Lincomycin克林霉素(氯潔霉素)Clindamycin耐藥金葡菌、厭氧菌骨、骨髓中藥物濃度可達血濃度0.3-2倍以上用于敏感葡萄球菌感染，與其他抗菌藥聯(lián)合用于厭氧菌感染不良反應：腹瀉，氯潔發(fā)生率低于潔霉素不可靜注、靜滴(林可2g至少250ml，克林600mg至少100ml)當前22頁，總共77頁。四環(huán)素類四環(huán)素、土霉素、金霉素、去甲金霉素多西環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素常見病原菌對其耐藥率高、生物利用度低(口服)不良反應多見(骨骼、齒、肝、腎等)適用于支原體肺炎、衣原體感染、立克次體病、布氏桿菌病、霍亂、回歸熱8歲以下小兒、孕婦、乳婦避免用當前23頁，總共77頁。氯霉素傷寒、副傷寒等沙門菌感染、流感嗜血桿菌、厭氧菌適用于敏感菌所致化膿性腦膜炎、腦膿腫等。不宜用于輕癥感染，不可作為預防用藥應用中隨訪周圍血象當前24頁，總共77頁。萬古霉素、去甲萬古霉素對葡萄球菌(MRSA等)、腸球菌、鏈球菌等G+c高度抗菌活性，包括耐藥菌MRST1/24-8h，主要自腎排出24h80-90%血藥濃度峰30-40mg/L，谷5-10mg/L用于上述菌所致嚴重肺部感染、心內膜炎、敗血癥等，不良反應、腎、耳毒性、皮疹等萬古1-2g/日，去甲萬古日，分2次緩慢靜滴當前25頁，總共77頁。替考拉寧(teicoplanin)對甲氧西林耐藥葡萄球菌、腸球菌具良好抗菌作用，包括MRS，部分VRE抗菌作用與萬古霉素相仿，對溶血性葡萄球菌等CONS作用差于萬古霉素。半衰期長45~100h，腎功減退者更長尿排出50％，血、腹透不能清除成人每日200－400mg(3-6mg/kg/日)靜或肌注臨床有效率85％。耳腎毒性較輕，局部反應少。當前26頁，總共77頁。磷霉素Fosfomycin全化學合成，結構簡單，分子小廣譜抗菌：金葡、大腸、沙雷、志賀菌抗菌活性高，抑菌率>90%，銅綠假單胞79％，奇異變形77％，其他變形52％體內分布廣泛，不良反應輕微(胃腸，過敏皮疹)磷霉素鈣鹽：口服吸收較差，用于尿感、腸道感染磷霉素鈉鹽：可用于中、重癥感染4-12g/日，嚴重16g/日磷霉素氨丁三醇(散劑)5.631g-3g磷霉素單劑治療單純性下尿感當前27頁，總共77頁。對耐藥革蘭陽性球菌有效新藥鏈陽性菌素類Streptogramins奎奴普?。_福普汀(Quinupristin-Dalfopristin,synecid)惡唑烷酮類(Oxazolidinones)：利奈唑烷linezolid酮內酯類(Ketolides)：Telithromycin,對MRSA作用差甘氨酰環(huán)素類(Glycylcyclines)：Tigecycline替加環(huán)素酸性環(huán)脂肽類Daptomycin達托霉素當前28頁，總共77頁。氟喹諾酮類沿用(g-b)G+c、厭氧菌↑新氟喹諾酮類環(huán)丙沙星司氟沙星(光毒)加替沙星Gatifloxacin諾氟沙星托氟沙星莫西沙星Moxifloxacin氧氟沙星格帕沙星(QTc)吉米沙星Genifloxacin依諾沙星曲伐沙星(肝毒)左氧氟沙星Levofloxacin培氟沙星替馬沙星(溶血尿毒)西他沙星Sitafloxacin(光毒)洛美沙星氟羅沙星當前29頁，總共77頁。氟喹諾酮類

沿用品種治療g-b所致下呼吸道、尿路(前列腺)、腹腔、骨關節(jié)、腸道感染、傷寒等大腸埃希菌對其耐藥者達50％以上，不合理臨床應用結果，獸用(?)不宜用于社區(qū)獲得上、下呼吸道感染(肺鏈、溶鏈)

新品種對肺炎鏈球菌(PSSP、PISP、PRSP)、溶血性鏈球菌、金葡菌(MSSA)活性↑，可用于CAP、中耳炎、竇炎等，仍用于尿路感染等對厭氧菌作用增強對非典型病原、支原體、衣原體、軍團菌作用增強大腸埃希菌交叉耐藥當前30頁，總共77頁。喹諾酮類藥物應用時均需注意避免用于18歲以下未成年人、孕婦、乳婦(作用機制，動物毒性)避免用于癲癇等CNS疾患者腎功能不全者按減退程度減量用藥，老年人腎功↓正常劑量應用可致抽搐、精神改變等嚴重不良反應4.注意少數(shù)患者可發(fā)生嚴重不良事件抽搐、精神異常、肌腱斷裂、QTc↑(尖端扭轉室速)、光毒性當前31頁，總共77頁。治療深部真菌病新藥兩性霉素B含脂復合物與沿用兩性B(去氧膽酸鹽)比，腎毒性↓，某些品種全身反應減少兩性B脂質復合體AmBlipidcomplex,ABLC,Abelcet兩性B膠質分散體AmBcolloidaldispersion,ABCD,Amphotec兩性B脂質體LiposomeAmB,L-AmB,AmBisome伏立康唑Voriconazole屬新一代三唑類棘白菌素類(echinocandins)卡泊芬凈(caspoofungin)用于念珠菌病，其他藥物無效的侵襲性曲霉病，對隱球菌無效。伊曲康唑注射劑曲霉病治療當前32頁，總共77頁。聯(lián)合用藥作用協(xié)同作用繁殖期殺菌劑＋靜止期殺菌劑(青、頭孢)(氨基糖苷類)2.延緩耐藥性產生利福平＋INH，兩性B＋5FC擴大抗菌譜需氧革蘭陰性菌＋厭氧菌混合感染當前33頁，總共77頁。聯(lián)合用藥適應證病因不明嚴重感染(粒細胞缺乏發(fā)熱等)單一抗菌藥不能控制的嚴重混合感染單一抗菌藥不能有效控制的心內膜炎或敗血癥腸球菌心內膜炎－氨芐+慶大綠膿桿菌敗血癥－哌拉西林+慶大需長期用藥有產生耐藥可能者INH+利福平，兩性B＋FC當前34頁，總共77頁。抗菌藥局部應用皮膚、粘膜局部用藥盡量避免無效、可致過敏，耐藥治療劑量下大多體腔內可達有效藥物濃度局部用藥需具備條件刺激性小，局部組織可耐受不易吸收，避免毒性反應發(fā)生殺菌力強，不易出現(xiàn)耐藥菌株當前35頁，總共77頁。局部用藥新霉素溶液、軟膏桿菌肽軟膏吡咯類抗真菌藥外用磺胺醋酰鈉(15-30%)甲磺滅膿(10%懸液)磺胺嘧啶銀鹽(1%冷霜)青霉素類避免局部應用當前36頁，總共77頁?？垢腥舅庮A防應用預防1－2種特定的病原感染－有效預防所有細菌等入侵－無效，不良后果不良后果耐藥菌感染發(fā)生率增加藥物不良反應增多醫(yī)藥費增加當前37頁，總共77頁。引入PK/PD概念合理用藥時間依賴性(time-dependent)β內酰胺類PAE短或無血及體液濃度低于MIC時，細菌可生長繁殖體內藥物濃度超過MIC時間>40%給藥間期，可達≥85％臨床療效，超過60－70％給藥間期，可達最大殺菌作用濃度依賴性(concentration-dependent)氨基糖苷類、喹諾酮類PAE長Cmax/MIC>8-10AUC24/MIC25－63(肺炎鏈球菌等下呼吸道感染)嚴重g-b感染100－125減少耐藥性產生Cmax/MIC>10,AUC/MIC≥100(g-b)≥30(g+c)當前38頁，總共77頁。T>MIC模式圖T>MIC藥時曲線（AUC）最低抑菌濃度（MIC）T>MIC大于給藥間隔的40％，則可達到大于85％的臨床療效T>MIC(h)給藥間隔（h）×100%=?當前39頁，總共77頁。青霉素類、頭孢菌素類等應一日多次給藥(t1/2ke長者例外)哌拉西林、頭孢唑啉、頭孢噻肟等qd給藥影響療效氨基糖苷類、氟喹諾酮類，每日1－2次給藥重癥感染仍可q8h給藥(氨基糖苷類)當前40頁，總共77頁。1）典型病原感染導致的社區(qū)獲得性肺炎病原菌肺炎球菌肺炎流感嗜血桿菌金黃色葡萄球菌肺炎克雷白桿菌當前41頁，總共77頁。女，29歲，發(fā)熱伴咳嗽、咳痰3天。PE(-).SP當前42頁，總共77頁。男，14歲，發(fā)熱3天，呼吸困難1天，神智不清6小時。

WBC2.7109/L，LYM0.4。金葡菌06/5/2706/5/3006/5/3106/6/106/6/506/5/2806/5/28當前43頁，總共77頁。女，40歲，發(fā)熱、咳嗽、咯血1周。既往有風心二狹史。

WBC11.4109/L。肺克06/5/906/5/1706/5/1706/5/906/5/9當前44頁，總共77頁。病史癥狀體征胸部影像學輔助檢查治療反應鑒別診斷：非典型CAP、傳染性肺疾病、非感染性肺疾病診斷---典型病原感染導致的社區(qū)獲得性肺炎當前45頁，總共77頁。2）非典型病原感染導致的社區(qū)獲得性肺炎病原：肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團桿菌流行病學：經(jīng)呼吸道傳播，可有小范圍流行癥狀：呼吸--中度發(fā)熱和干咳，重者ALI/ARDS；肺外--全身、神經(jīng)、消化、腎、心、電解質體征：較少實驗室檢查：WBC、血清學抗體、病原培養(yǎng)、分子生物學影像學：多發(fā)階段性病灶、重者發(fā)展為ARDS治療：應用細胞內抗生素治療有效，如紅霉素、喹喏酮等當前46頁，總共77頁。經(jīng)典的非典型肺炎影像學-case1

男，54歲，發(fā)熱、咳嗽1周，呼吸困難1天，多系統(tǒng)功能受損，紅霉素治愈當前47頁，總共77頁。經(jīng)典的非典型肺炎影像學-case2

男，59歲，發(fā)熱、咳嗽9天，呼吸困難1天，多系統(tǒng)功能受損，紅霉素有效當前48頁，總共77頁。男性，34歲，發(fā)熱10天，呼吸困難1天。

PE：支氣管呼吸音。紅霉素治療2005-02-042005-02-102005-02-08ACB當前49頁，總共77頁。臨床表現(xiàn)：急性感染+呼吸道表現(xiàn)（伴GI/KD/CNS/ET/HP異常）胸部影像學：肺內浸潤病灶病原學—細菌（呼吸道分泌物、血或胸液）病原學—抗原（呼吸道分泌物直接涂片熒光抗體檢測）病原學—抗體（雙份抗體效價）間接免疫熒光法4x(1:128)試管凝集法4x(1:160)微量凝集法4x(1:64)病原學—抗體（單份血清）間接免疫熒光法4x(1:128)試管凝集法4x(1:160)診斷--非典型肺炎(嗜肺軍團菌肺炎）當前50頁，總共77頁。3）吸入性肺炎病因+誘因：口腔手術、醉酒、全麻感染好發(fā)部位：與體位相關，上下葉后段、背段臨床表現(xiàn)：癥狀--常見肺炎相似+咳大量膿臭痰體征--依部位不同表現(xiàn)不一樣胸部影像學病原菌當前51頁，總共77頁。男，55y，發(fā)熱12天，可大量膿臭痰。既往：DM+拔牙

PE:左下肺濕啰音當前52頁，總共77頁。4）免疫功能低下肺內感染病毒真菌卡氏肺孢子蟲肺炎當前53頁，總共77頁。男，44歲，腎移植術后3個月，發(fā)熱4天，呼吸困難1天。CMV當前54頁，總共77頁。曲菌67y男，腎移植術后3個月出現(xiàn)發(fā)熱和干咳當前55頁，總共77頁。AIDS合并卡肺孢子蟲感染女，51y，發(fā)熱/呼吸困難2周當前56頁，總共77頁。病例一葉建軍，男，35歲，病案號：D0150676反復發(fā)熱4天于2006年1月30日入院。于2006年1月26日桑拿浴后出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，體溫達38℃，次日出現(xiàn)頭頸痛，就診于南昌大學第一附屬醫(yī)院，給予氨芐西林+雙氯西林抗感染治療，效果欠佳。查血常規(guī)：白細胞9.9109/L，中心粒細胞77％，尿常規(guī)：蛋白2+，紅細胞3～6個/高倍視野，收入住院。當前57頁，總共77頁。病例一

入院檢查體溫39.5℃，脈搏106次/分，呼吸20次/分，血壓120/70mmHg。雙側扁桃體1°腫大，雙肺呼吸音增粗，未聞及干濕性啰音白細胞9.7109/L，中性粒細胞百分比77.9％肝功能異常，谷丙轉氨酶（ALT）達76U/l，血糖8.4mmol/L心肌酶指標提示明顯升高：肌酸激酶（CK）達1240U/L，肌酸激酶-心肌同功酶（CK-MB）88U/L，LDH達587U/L痰培養(yǎng)：草綠色鏈球菌口咽含漱液及氣管吸取液送省疾病中心檢測，RTPCR法檢測出乙型流感病毒當前58頁