抗菌藥物引起出血性不良反應(yīng)及其處理措施

抗菌藥物引起出血性不良反應(yīng)

及其處理措施當(dāng)前1頁(yè)，總共27頁(yè)。

患者，女，86歲，因肺部感染合并慢性腎功能不全（尿毒癥期）入院。入院實(shí)驗(yàn)室檢查:血漿凝血酶原時(shí)間（PT）15.4s，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）82%，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.23，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）36.4s，血小板123×109·L-1。給予頭孢哌酮/舒巴坦鈉1.5givgtttid。用藥至第7天，實(shí)驗(yàn)室檢查：PT105.8s，PTA13%，INR3.82，APTT49.7s，血小板123×109·L-1?；颊吣δ艹霈F(xiàn)嚴(yán)重異常，患者出現(xiàn)全程肉眼血尿，面頰部可見(jiàn)大小約2cm×3cm瘀斑1處。立即停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉，輸注新鮮冰凍血漿400mL，之后每日輸注200mL，并同時(shí)給予維生素K110mgimbid；卡絡(luò)磺鈉60mgivgttqd。至第15天，患者血尿消失，皮膚未見(jiàn)有新出血點(diǎn)。復(fù)查凝血功能恢復(fù)正常。舉例當(dāng)前2頁(yè)，總共27頁(yè)。

患兒，男，56d，患兒母親口服阿莫西林0.5g，tid，用藥期間未停止哺乳，患兒母親服藥4次后，患兒全身皮膚出現(xiàn)散在針尖大小出血點(diǎn)，以雙下肢為主，左下肢可見(jiàn)瘀斑。實(shí)驗(yàn)室檢查，PLT4×109·L-1，診斷為血小板減少性紫癜，入住兒科重癥監(jiān)護(hù)室。急輸入血小板支持治療，給予人免疫球蛋白和甲潑尼龍對(duì)抗免疫反應(yīng)。治療過(guò)程中未見(jiàn)新出血點(diǎn)，血小板指標(biāo)逐漸改善，治療至第12天PLT上升至469×109·L-1，患兒瘀斑完全消退，痊愈出院。舉例當(dāng)前3頁(yè)，總共27頁(yè)。

患者，男性，74歲，因胸腔積液和慢性阻塞性肺疾病給予左氧氟沙星0.3g，靜脈滴注，qd。用藥前查PLT108×109·L-1，用藥至13d時(shí)PLT降至10×109·L-1，立即停用左氧氟沙星，連續(xù)3d輸注血小板，同時(shí)給予其他支持治療，治療12d后患者血小板恢復(fù)至105×109·L-1。

目前有報(bào)道致血小板減少或血小板減少性紫癜的喹諾酮類包括：培氟沙星、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星。舉例當(dāng)前4頁(yè)，總共27頁(yè)?；颊?，男性，74歲，因外傷致右眼結(jié)膜下出血、視網(wǎng)膜震蕩傷，予慶大霉素、眼寧肌注，每日2次；50%葡萄糖注射液40ml加維生素Clg、地塞米松5mg靜脈推注，每日1次；0.25%氯霉素滴眼液點(diǎn)眼，4小時(shí)1次。治療第5天患者出現(xiàn)氯霉素點(diǎn)眼后刺痛感加重，雙上肢出現(xiàn)多處紅紫色片狀斑塊，并有疼痛。查血小板90×109·L-1，出凝血時(shí)間正常。停用氯霉素滴眼液，其他治療不變，皮膚疲斑逐漸變小，色澤變淺，10天后疲斑消失，血小板計(jì)數(shù)200×109·L-1。舉例當(dāng)前5頁(yè)，總共27頁(yè)?；颊?，女性，38歲，行全子宮及左側(cè)卵巢切除，術(shù)后予青霉素800萬(wàn)U及0.2%

甲硝唑注射液靜脈滴注，術(shù)后3天患者乏力、頭暈，查血小板100×109·L-1，立即停用甲硝唑，改用卡那霉素，2天后患者頭暈癥狀減輕，血小板升至218×109·L-1。舉例當(dāng)前6頁(yè)，總共27頁(yè)。

29例因應(yīng)用萬(wàn)古霉素致血小板減少的患者中，10例有嚴(yán)重出血，面頰黏膜有鮮紅的點(diǎn)狀出血和滲出。10例患者中還有胃腸道出血2例，肺內(nèi)出血2例，肉眼血尿1例。在萬(wàn)古霉素治療開(kāi)始后8d，血小板計(jì)數(shù)平均下降93%。平均最低值計(jì)數(shù)為13.6×109·L-1。停用萬(wàn)古霉素1周后血小板恢復(fù)至正常值。舉例當(dāng)前7頁(yè)，總共27頁(yè)。

利奈唑胺用于治療50例革蘭陽(yáng)性菌感染的老年患者中，24例出現(xiàn)血小板減少癥，血小板計(jì)數(shù)顯著下降，平均出現(xiàn)在治療的第7天，最低值出現(xiàn)在停藥后1~2d。3例男性患者，年齡46~91歲，給予利奈唑胺600mg，靜脈滴注，bid。給藥前PLT正常，治療3~17d后均出現(xiàn)血小板減少。PLT分別為95×109·L-1、74×109·L-1、86×109·L-1。停用利奈唑胺，改用亞胺培南/西司他丁鈉、萬(wàn)古霉素、美羅培南等藥物，其他治療不變，2~9d后PLT恢復(fù)正常。舉例當(dāng)前8頁(yè)，總共27頁(yè)。引起出血性不良反應(yīng)的抗菌藥物涉及種類：β-內(nèi)酰胺類氟喹酮類糖肽類唑烷酮類氯霉素磺胺類利福霉素類……

舉例當(dāng)前9頁(yè)，總共27頁(yè)。藥物引起的出血性不良反應(yīng)在臨床治療中，經(jīng)?？梢?jiàn)到部分患者在應(yīng)用某一藥物治療疾病的過(guò)程中，發(fā)生出血性不良反應(yīng)，其引起出血的本質(zhì)包括血小板減少、維生素K缺乏、凝血因子減少、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等。相關(guān)報(bào)道表明,在藥物引起的出血性不良反應(yīng)中，抗菌藥物占有很大的比例。概述臨床表現(xiàn)主要為皮膚黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃腸道和泌尿道出血，甚至腦出血等。當(dāng)前10頁(yè)，總共27頁(yè)?？咕幬镆鸪鲅圆涣挤磻?yīng)可能的機(jī)制當(dāng)前11頁(yè)，總共27頁(yè)。骨髓抑制作用A免疫性PLT減少B影響VitK合成C影響谷氨酸γ-羧基化反應(yīng)

D抗菌藥物致凝血功能障礙可能機(jī)制代表藥物：氯霉素、兩性霉素B藥物自身免疫性藥物的半抗原性VitK1-來(lái)源于食物（40%~50%）VitK2-腸道合成（50%~60%）可能機(jī)制分子結(jié)構(gòu)：N-甲基硫四氮唑側(cè)鏈基團(tuán)當(dāng)前12頁(yè)，總共27頁(yè)。血小板的作用凝血機(jī)制當(dāng)前13頁(yè)，總共27頁(yè)。凝血機(jī)制

谷氨酸γ-羧基化反應(yīng)當(dāng)前14頁(yè)，總共27頁(yè)。谷氨酸γ-羧基化反應(yīng)

維生素K是谷氨酰羧化酶（glutamylcarboxylase）的輔助因子，該酶催化特殊谷氨酸殘基轉(zhuǎn)化為γ-羧基谷氨酸殘基；γ-羧基谷氨酸成分起著Ca2+螯合劑的作用；鈣與凝固蛋白的γ-羧基谷氨酸殘基結(jié)合使得這些蛋白粘附在血小板的表面上，在表面上會(huì)發(fā)生許多血液凝固級(jí)聯(lián)反應(yīng)。當(dāng)前15頁(yè)，總共27頁(yè)。谷氨酸γ-羧基化反應(yīng)

帶有N-甲基硫四氮唑側(cè)鏈基團(tuán)結(jié)構(gòu)的藥物，其分子結(jié)構(gòu)與谷氨酸相似，可直接干擾維生素K參與谷氨酸γ-羧化反應(yīng)，導(dǎo)致依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，從而導(dǎo)致出血。頭孢哌酮結(jié)構(gòu)式N-甲基硫四氮唑當(dāng)前16頁(yè)，總共27頁(yè)。引起出血性不良反應(yīng)的抗菌藥物及其處理措施當(dāng)前17頁(yè)，總共27頁(yè)。常見(jiàn)藥物：氯霉素、兩性霉素B等特點(diǎn)：具有明顯的骨髓抑制作用，起病隱匿，可導(dǎo)致骨髓造血功能受損，骨髓巨核細(xì)胞數(shù)減少，血小板數(shù)量減少。此類反應(yīng)的嚴(yán)重程度多與用藥劑量相關(guān)，在血小板減少的同時(shí)常伴有其他血細(xì)胞減少。處理措施：這類藥物在使用過(guò)程中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)PLT，一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少及時(shí)停藥多可恢復(fù)，嚴(yán)重者輸注血小板可奏效。少數(shù)情況下，氯霉素所致骨髓抑制，與劑量無(wú)明顯相關(guān)性，導(dǎo)致持續(xù)骨髓抑制性血小板減少和全血細(xì)胞減少，停藥后也難以恢復(fù)。骨髓抑制作用骨髓抑制作用當(dāng)前18頁(yè)，總共27頁(yè)。起病較快，主要與免疫異常有關(guān)，骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟黾?，但外周血循環(huán)內(nèi)血小板破壞增加。

藥物自身免疫性常見(jiàn)藥物：磺胺類特點(diǎn)：與血漿蛋白載體結(jié)合形成抗原，激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗原與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物并特異性地吸附在血小板上，以藥物-血小板-抗藥物抗體三重復(fù)合物激活補(bǔ)體，導(dǎo)致血小板破壞。

藥物的半抗原性常見(jiàn)藥物：β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)：作為半抗原首先與血小板表面的蛋白牢固結(jié)合使之具有免疫原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗體與抗原結(jié)合后被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬破壞。處理措施：及時(shí)停藥，一般情況下會(huì)自行恢復(fù)，對(duì)于病情嚴(yán)重者可使用糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白或輸注血小板等。免疫性PLT減少免疫性PLT減少當(dāng)前19頁(yè)，總共27頁(yè)。維生素K的來(lái)源有兩個(gè)方面:一方面由腸道細(xì)菌合成的維生素K2，占維生素K來(lái)源50%～60%;另一方面從食物中攝取的維生素K1，占維生素K來(lái)源的40%～50%。維生素K1和維生素K2藥理活性基本一致。常用藥物：廣譜抗菌藥物。頭孢菌素類藥物，長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)，作用尤為明顯。氯霉素及甲砜霉素，長(zhǎng)期口服。特點(diǎn)：可廣泛抑制腸道內(nèi)產(chǎn)生維生素K2的菌群，而致維生素K缺乏。此時(shí)維生素K依賴性凝血過(guò)程阻斷，使凝血因子減少，從而發(fā)生出血性不良反應(yīng)。處理措施：用藥過(guò)程中加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，對(duì)長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物的高危人群，必要時(shí)可預(yù)防性給予維生素K注射液，并進(jìn)行監(jiān)測(cè)。影響維生素K合成影響維生素K合成當(dāng)前20頁(yè)，總共27頁(yè)。常用藥物：拉氧頭孢、頭孢哌酮、頭孢米諾、氟氧頭孢、頭孢孟多、頭孢美唑、頭孢甲肟、頭孢尼西等。特點(diǎn)：上述抗菌藥物其分子結(jié)構(gòu)中帶有N-甲基硫四氮唑側(cè)鏈基團(tuán)，這種結(jié)構(gòu)與谷氨酸相似，可直接干擾維生素K參與谷氨酸γ-羧基化反應(yīng)，導(dǎo)致依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，從而導(dǎo)致出血。頭孢哌酮/舒巴坦在頭孢菌素類抗菌藥物中引發(fā)出血的傾向較高，還可能與其主要經(jīng)過(guò)膽道排泄進(jìn)入腸道，腸道正常菌群受到抑制，導(dǎo)致維生素K合成減少有關(guān)。處理措施：用藥期間，建議每周至少做1次血小板計(jì)數(shù)及凝血常規(guī)監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)相關(guān)指標(biāo)異常，及時(shí)停藥，必要時(shí)可給予維生素K。影響谷氨酸γ-羧基化反應(yīng)影響谷氨酸γ-羧基化反應(yīng)當(dāng)前21頁(yè)，總共27頁(yè)。其他可能引起出血的抗菌藥物

除上述抗菌藥物引起的出血性不良反應(yīng)的可能機(jī)制外，還有報(bào)道稱抗菌藥物可通過(guò)以下途徑引起出血性不良反應(yīng)：

抗血小板聚集常見(jiàn)藥物：拉氧頭孢、頭孢米諾鈉、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢布烯。特點(diǎn)：此類藥物7位碳原子的取代基中有-COOH基團(tuán)，有阻抑血小板凝集功能，但影響較輕。

致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等其他機(jī)制青霉素G（大劑量使用時(shí)）、哌拉西林、阿莫西林、頭孢噻吩（大劑量一日300mg/kg，減量至200mg/kg時(shí)，癥狀消失）、頭孢噻肟、頭孢吡肟、亞胺培南西司他汀、克拉霉素、環(huán)丙沙星、洛美沙星（纖維蛋白溶解增多，引起止血障礙）、莫西沙星（凝血因子Ⅱ減少）。此外，大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、甲硝唑、奧硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌藥物可以抑制肝藥酶，增加華法林的血藥濃度，與華法林合用時(shí)，增加華法林的抗凝作用。當(dāng)前22頁(yè)，總共27頁(yè)?？咕幬镆鸪鲅圆涣挤磻?yīng)的影響因素當(dāng)前23頁(yè)，總共27頁(yè)。用藥劑量劑量越大血藥濃度越高，發(fā)生概率越高。用藥時(shí)間因藥物及其作用機(jī)制不同而異。時(shí)間短者用藥后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)血小板減少，一般在用藥后1~2周發(fā)病，時(shí)間長(zhǎng)者數(shù)周甚至數(shù)月發(fā)病。肝腎功能肝腎功能不全，往往藥物代謝和排泄減慢，血藥濃度增高，發(fā)生血小板減少的概率增加。聯(lián)合用藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)血小板有影響的藥物、肝藥酶抑制藥或經(jīng)相同代謝途徑的藥物，凝血功能障礙的發(fā)生率增加?？咕幬镆?/p>