治療充血性心力衰竭藥物定稿詳解演示文稿

治療充血性心力衰竭藥物定稿詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共53頁。（優(yōu)選）治療充血性心力衰竭藥物定稿當(dāng)前2頁，總共53頁。Frank-Starling機制當(dāng)前3頁，總共53頁。CHF藥物治療的演變心臟模式（洋地黃，20世紀20年代）心腎模式（洋地黃+利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強心+利尿+擴血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量

概述當(dāng)前4頁，總共53頁。充血性心力衰竭

（Congestiveheartfailure,CHF)心收縮力↓心輸出量↓腎血流量↓水鈉潴留↑血容量↑肺、體循環(huán)淤血↑心臟排空↓激活RAASAngⅡ升高醛固酮增多激活交感NS心肌耗氧量↑心率↑動脈缺血靜脈淤血心臟充血概述當(dāng)前5頁，總共53頁。藥物的分類及作用環(huán)節(jié)概述正性肌力藥擴血管藥β受體阻斷藥RAS抑制藥利尿藥醛固酮拮抗藥擴血管藥當(dāng)前6頁，總共53頁。

治療CHF藥物的分類1.抑制心臟重構(gòu)：ACEI,ARB

醛固酮拮抗藥2.正性肌力藥物強心苷類：地高辛等

非苷類：1受體激動劑

PDE抑制劑3.減輕心肌負荷：血管擴張藥，利尿藥4.-受體阻斷藥概述當(dāng)前7頁，總共53頁。強心苷類

cardiacglycosides

來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物臨床常用的有地高辛(digoxin)洋地黃毒苷(digitoxin)毛花苷丙(cedilanide)當(dāng)前8頁，總共53頁。當(dāng)前9頁，總共53頁。甾核Steroid

不飽和內(nèi)酯環(huán)Lactonering三分子洋地黃毒糖tri-digitoxose(↑苷元的作用強度和時間）地高辛的化學(xué)結(jié)構(gòu)

苷元aglycone(正性肌力)（C3

、C14)–OH；C17具β構(gòu)型。否則苷元失去強心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD當(dāng)前10頁，總共53頁。吸收：主要經(jīng)小腸吸收，生物利用度為40%－90％。分布：體內(nèi)分布廣，能通過胎盤屏障，心肌地高辛濃度為血漿的10－30倍，骨骼肌中的濃度僅為心肌的一半。代謝與排泄：地高辛主要經(jīng)腎排泄，消除半衰期為36－48h，其排泄速度受腎功能影響頗大。當(dāng)前11頁，總共53頁?！咀饔煤妥饔脵C制】對心臟的作用對心肌收縮力作用對心率影響對心肌耗氧量影響心肌電生理特性影響對神經(jīng)-內(nèi)分泌作用對血管及腎臟的作用地高辛（digoxin）當(dāng)前12頁，總共53頁。

正性肌力作用

心肌收縮敏捷而有力表現(xiàn)：（1）等張收縮：↑心肌縮短速度，使收縮期↓，舒張期↑（2）等長收縮：↑心肌收縮最大張力，↑張力上升速度（3）↑CHF心臟作功效率，心室功能曲線上升，左移，射血分數(shù)↑特點：（1）直接↑心肌收縮性（2）對正常及CHF心臟均有作用（3）↑CHF心臟CO，不↑正常心臟CO

1.對心臟的作用當(dāng)前13頁，總共53頁。

心室功能曲線當(dāng)前14頁，總共53頁。強心苷藥理作用正性肌力作用心肌收縮力增加心輸出量解除動脈缺血解除靜脈淤血心排空癥狀消失當(dāng)前15頁，總共53頁。

強心苷

↓

↓Na+,K+ATPase

↓

Na+,K+

交換↓

Cell內(nèi)Na+短暫↑ Na+超負荷，Cell內(nèi)失K+

↓ ↓↓

影響Na+-Ca2+

交換機制Ca2+超負荷異位節(jié)律點

↓↓自律性↑

Na+

外流↑，Ca2+內(nèi)流↑ 后除極

Na+

內(nèi)流↓，Ca2+外流↓ ↓

C內(nèi)[Ca2+]i↑ 快速型心律失常 ↓

正性肌力治療量中毒量強心苷正性肌力作用機制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease當(dāng)前16頁，總共53頁。1.對心臟的作用負性頻率作用特點：明顯減慢CHF心臟竇性頻率機制：治療量CO↑→敏化頸A竇、主A弓，興奮迷走；增敏竇弓感受器，直接興奮迷走N

大量直接抑制竇房結(jié)意義：負性頻率→心動周期↑→舒張期↑→心室充盈好，利于CO;心肌自身供血↑；心肌獲充分休息→心功能改善當(dāng)前17頁，總共53頁。1.對心臟的作用↓CHF心臟耗氧量：↑正常心臟耗氧（1）對CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑

（2）CO↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓

（3）負性頻率→耗氧量↓→總耗氧量↓當(dāng)前18頁，總共53頁。對心肌電生理特性的影響↓竇房結(jié)自律性↓房室傳導(dǎo)↑房室結(jié)ERP↑浦肯野纖維自律性

機制：抑制Na+-K+-ATP酶→細胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓（少負）→自律性↑

1.對心臟的作用與增加迷走神經(jīng)活性有關(guān)當(dāng)前19頁，總共53頁。地高辛電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性↓↑傳導(dǎo)性↓ERP↓↓地高辛對心肌電生理的作用當(dāng)前20頁，總共53頁。⑤地高辛對心電圖的影響治療量最早T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與AP2相縮短有關(guān)。P-R間期延長，說明房室傳導(dǎo)↓Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室APD縮短。P-P間期延長，說明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失常當(dāng)前21頁，總共53頁。2.對神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌的作用對神經(jīng)系統(tǒng)作用治療量：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性；長期應(yīng)用降低循環(huán)NA，抑制交感活性，改善預(yù)后中毒量：增強交感活性（通過中樞和外周作用），有助于心律失常發(fā)生。神經(jīng)內(nèi)分泌作用Digoxin可抑制RAS；強心苷促進ANP分泌，恢復(fù)ANP受體敏感性而對抗RAS，產(chǎn)生利尿作用當(dāng)前22頁，總共53頁。3.對血管及腎臟的作用血管作用：收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF時，強心苷直接/間接抑制交感＞其縮血管效應(yīng)→局部血流↑腎臟作用：CO↑→腎血流↑→間接利尿；抑制腎小管細胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+再吸收↑→直接利尿當(dāng)前23頁，總共53頁。強心苷對不同病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先天性心臟病：療效良好

3.繼發(fā)于甲亢，嚴重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風(fēng)濕活動期：效差5.伴有機械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）幾乎無效【臨床應(yīng)用】強心苷一、治療CHF當(dāng)前24頁，總共53頁。療效CHF的類型療效良好高血壓病、心瓣膜病、先天性心臟病等引起的低輸出量型CHF。療效明顯陣發(fā)性室上性心動過速、快速型房顫（首選）或房撲并發(fā)的CHF療效較差繼發(fā)于甲亢、嚴重貧血、肺原性心臟病、活動性心肌炎等（可致心肌能量合成障礙或貯存減少）的CHF

無效且不宜用縮窄性心包炎、高度二尖瓣狹窄、大量心包積液等（心肌外機械因素）引起的CHF強心苷類藥抗CHF的療效評價當(dāng)前25頁，總共53頁。

二、心律失常

1.心房纖顫：350-600次/分（f波）強心苷→迷走興奮↑→房室傳導(dǎo)↓→房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)↑→心室率↓

2.心房撲動：240-430次/分（F波）強心苷→↓心房ERP→撲動變顫動→心室率↓

3.陣發(fā)性室上性心動過速（現(xiàn)已少用)強心苷【臨床應(yīng)用】房撲房顫fff當(dāng)前26頁，總共53頁。不良反應(yīng)與注意事項胃腸道反應(yīng)：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠；視覺障礙（黃視、綠視、復(fù)視等，停藥指征）心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險?。?！快速型心律失常：室早、二聯(lián)律

(33%),室性心動過速甚至室顫。與胞內(nèi)失K+有關(guān)。緩慢型心律失常：竇性心動過緩(<60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯當(dāng)前27頁，總共53頁?！仓卸揪戎巍惩Ｋ帲?！補鉀：快速型心律失常。與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶，減少強心苷與酶結(jié)合苯妥英鈉：強心苷引起的室性心動過速。使與強心苷結(jié)合的Na+-K+-ATP酶解離下來，恢復(fù)酶活性；/抑制遲后除極利多卡因：室性心動過速和室顫阿托品：房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩地高辛抗體Fab片段：極嚴重中毒當(dāng)前28頁，總共53頁。

1.明確中毒癥狀，停藥指征（心電圖監(jiān)測）

2.血藥濃度監(jiān)測地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml--停藥

3.注意藥物相互作用【中毒預(yù)防措施】當(dāng)前29頁，總共53頁。1.作用于循環(huán)系統(tǒng)的藥：卡托普利、維拉帕米、胺碘酮、普羅帕酮與地高辛合用，使其腎清除率下降，血漿地高辛濃度增高50%以上。2.抗生素：抑制腸腔菌群，減少地高辛降解，血漿地高辛濃度濃度增高40%以上。3.利尿劑：由于使用不當(dāng)，可導(dǎo)致低鉀血癥，出現(xiàn)強心苷中毒性心律失常。藥物相互作用當(dāng)前30頁，總共53頁。給藥方法經(jīng)典給藥法：較少采用每日維持量法：目前傾向于小劑量化，一般采用無負荷量(no-loadingdose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率.地高辛每日0.25mg（），經(jīng)6-7d達到Css。當(dāng)前31頁，總共53頁。氨立農(nóng)(amrinone)、米力農(nóng)(milrinone)用于心衰短時間的支持療法，尤其對強心苷、利尿藥、擴血管藥反應(yīng)差者。長期應(yīng)用可增加死亡率，縮短生存時間!磷酸二酯酶抑制藥當(dāng)前32頁，總共53頁。當(dāng)前33頁，總共53頁。利尿藥(Diuretics)

1.藥理作用

①↓血容量↓前負荷

②血管擴張↓后負荷（促鈉，↓血管內(nèi)Ca2+）2.臨床應(yīng)用

輕度CHF：噻嗪類 急性或嚴重CHF：呋塞米

/螺內(nèi)酯當(dāng)前34頁，總共53頁。血管擴張藥

特點：（1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長期療效不佳（2）不良反應(yīng)多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等（3）主要用于對正性肌力藥物，利尿藥無效的頑固性心衰病人當(dāng)前35頁，總共53頁。血管擴張藥【抗CHF機制】擴張V→回心血量↓→心臟前負荷↓→肺楔壓↓、左室舒張末壓↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ壓明顯升高，肺淤血明顯者）擴張小A→外周阻力↓→后負荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明顯減少而外周阻力升高者）

硝酸甘油：主要擴V。肼屈嗪：主要擴A。

硝普鈉：擴A、V。哌唑嗪：擴A、V。當(dāng)前36頁，總共53頁。鈣通道阻滯藥（CCB）短效CCB如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF治療長效CCB如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久，在治療CHF時不伴有不利的神經(jīng)激素方面作用，且可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。此外，該藥還有抗動脈粥樣硬化、抗TNF-α及IL等作用。當(dāng)前37頁，總共53頁。-Blocker【作用與作用機制】拮抗CHF時過高的交感神經(jīng)活性

（HR、心肌收縮力、腎素分泌、

RAS）上調(diào)受體，抗心律失常

carvedilol兼有阻斷α受體、抗生長及抗氧自由基等作用，長期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率?？蛇x用的受體藥物：拉貝洛爾（labetalol）、卡維洛爾（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）當(dāng)前38頁，總共53頁。

-受體阻斷藥

-受體阻斷藥治療CHF的作用原理：1.抑制由于心輸出量減少引起的交感神經(jīng)興奮作用

2.保護β受體，有利于受體上調(diào)3.

抗氧化作用和抗炎作用4.治療心律失常，降低猝死發(fā)生率作用機制當(dāng)前39頁，總共53頁。

-受體阻斷藥卡維地洛carvedilo美托洛爾metoprolol擴張型心肌病、缺血性心肌病的CHF療效最好病情穩(wěn)定Ⅱ~Ⅲ心力衰竭患者使用急性CHF忌用/伴低血壓、心動過緩忌用/為什么？推薦與利尿劑、ACEI、地高辛合用臨床應(yīng)用當(dāng)前40頁，總共53頁。

-受體阻斷藥注意事項1.適應(yīng)癥：擴張型心肌病伴心衰、冠心病心絞痛伴心衰、風(fēng)心病心衰伴交感神經(jīng)亢進2.禁忌癥：嚴重心衰、竇性心動過緩、病竇綜合癥、高度房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘3.常規(guī)強心、利尿、擴血管基礎(chǔ)上小劑量試用，注意觀察血流動力學(xué)變化當(dāng)前41頁，總共53頁?！九R床應(yīng)用】

以NYHA心功能分類Ⅱ-Ⅲ級的患者為對象，基礎(chǔ)病因為擴張型心肌病者尤為合適 用于已采取了標(biāo)準的利尿劑+ACEI+digoxin治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。

注意：應(yīng)用初期可出現(xiàn)（第3-5周內(nèi)）心功能惡化，須小量給藥，逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。

不能突然停藥-Blocker當(dāng)前42頁，總共53頁。

ACE抑制藥

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等

[抗CHF的作用機制]抑制ACE的活性：AngII生成↓降低兒茶酚胺、加壓素、ET1含量,恢復(fù)下調(diào)β1緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解↓醛固酮生成↓；恢復(fù)心鈉肽含量及清除自由基改善血流動力學(xué)：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁張力，↑腎血流等。抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu)當(dāng)前43頁，總共53頁。效應(yīng)AT1受體ACEAng原AngⅠAngⅡ腎素糜酶醛固酮促生長促心肌肥厚ACEI醛固酮受體螺內(nèi)酯—AT1受體拮抗藥——緩激肽失活肽NOPGI2

ACE—RAS

激肽系統(tǒng)作用于RAS系統(tǒng)藥物主要作用抗血管增殖抗生長當(dāng)前44頁，總共53頁。ACEI逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機制

心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細胞生長、分化、增生的調(diào)控。ACEIAngII細胞內(nèi)DNA，RNA含量蛋白質(zhì)合成促生長作用ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表達細胞生長增殖

當(dāng)前45頁，總共53頁。AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，同樣拮抗非ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngⅡ；不良反應(yīng)少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）當(dāng)前46頁，總共53頁。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制藥臨床應(yīng)用與評價長期應(yīng)用可緩解癥狀，提高運動耐力，改進生活質(zhì)量，又降低CHF患者的死亡率，是治療CHF的基礎(chǔ)藥物當(dāng)前47頁，總共53頁。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制藥使用原則1.左室收縮功能不全病人不論有無癥狀