TPO類藥物用于ITP臨床研究進展胡曉波

TPO類藥物用于ITP臨床研究進展胡曉波第1頁/共30頁給予ITP患者更多關(guān)注ITP治療的前沿進展ITP發(fā)病機制新認識TPO是針對發(fā)病機制的治療特比澳用于ITP治療的最新報道目錄2第2頁/共30頁免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia，ITP)是最常見的獲得性自身免疫性出血性疾病。關(guān)注ITP第3頁/共30頁SchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.

不同年齡ITP年均發(fā)病率121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100Total年齡(歲)年均發(fā)病率

(每100,000人每年)女男N=1145占總患者65%糖皮質(zhì)激素增加老年患者的治療風(fēng)險：干擾糖代謝，升高血糖；合并糖尿病的患者要監(jiān)控血糖引起水鈉潴留，升高血壓，加重心臟負擔，合并心腦血管疾病的患者監(jiān)控血壓使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔降低身體抵抗力，誘發(fā)各種感染第4頁/共30頁CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血風(fēng)險（按年齡分組）出血事件計數(shù)/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<4040–60>60非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<4040–60>6072%年齡(歲）年齡(歲）＞60歲的老年患者致死性出血的發(fā)生率是中青年患者的10倍第5頁/共30頁AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008與ITP患者比較：高血壓(P<0.0001)關(guān)節(jié)炎(P=0.0014)癌癥(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌癥高血壓關(guān)節(jié)炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或癱瘓病人慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者第6頁/共30頁給予ITP患者更多關(guān)注ITP治療的前沿進展ITP發(fā)病機制新認識TPO是針對發(fā)病機制的治療特比澳用于ITP治療的最新報道目錄7第7頁/共30頁ITP發(fā)病機制第8頁/共30頁研究表明，2/3ITP患者中血小板生成≤正常

自身反應(yīng)性抗體抑制巨核細胞生長與凋亡75%患者中TPO水平在正常范圍（TPO合成相對不足）血小板生成減少第9頁/共30頁Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4ITP患者中TPO水平相對不足正常人ITP患者再障患者ITP患者相對于其低水平血小板來講，TPO相對不足，需要補充外源性TPO。第10頁/共30頁給予ITP患者更多關(guān)注ITP治療的前沿進展ITP發(fā)病機制新認識特比澳是針對發(fā)病機制的治療特比澳用于ITP治療的最新報道目錄11第11頁/共30頁ITP治療中不同藥物的治療機制特比澳是針對“血小板生成不足”機制的治療藥物第12頁/共30頁腎上腺糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松潑尼松丙種球蛋白（IVIg）ITP中國專家共識（修訂版）13一線治療二線治療脾切除藥物治療TPO及其受體激動劑:特比澳，雷米斯汀，艾曲泊帕硫唑嘌呤環(huán)孢素A達那唑抗CD20單克隆抗體長春堿類中華血液學(xué)雜志2011年3月第32卷第3期第13頁/共30頁給予ITP患者更多關(guān)注ITP治療的前沿進展ITP發(fā)病機制新認識特比澳是針對發(fā)病機制的治療特比澳用于ITP治療的最新報道目錄14第14頁/共30頁重組人血小板生成素聯(lián)合小劑量利妥昔單抗治療激素?zé)o效/復(fù)發(fā)ITP侯明、彭軍山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素第15頁/共30頁特比澳聯(lián)用Rituximab治療激素治療失敗ITP研究背景：盡管ITP的管理現(xiàn)已取得了很大的進步，但仍有25-30%的患者常規(guī)治療無效。血小板生成素(TPO)和Rituximab(RTX)現(xiàn)為二線治療用藥。TPO用于ITP起效快，但需要持續(xù)給藥；而抗CD-20抗體RTX可誘導(dǎo)較為持久但延遲的緩解。聯(lián)用rhTPO和Rituximab可能是對兩者作用機理和療效時間窗的有效互補。研究類型：

多中心、隨機、對照研究MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素第16頁/共30頁特比澳聯(lián)合CD20：研究背景特比澳CD20減少血小板破壞增加血小板生成起效快起效慢作用機制互補作用時間窗互補MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329第17頁/共30頁研究方法：納入12個中心的血小板≤30×109/L或≤50×109/L伴有出血癥狀的、糖皮質(zhì)激素治療無效或復(fù)發(fā)的ITP患者按照1：2比例隨機進入RTX組和聯(lián)用rhTPO+RTX組，給藥方法：

RTX組:Rituximab100mg/w,4w;聯(lián)用rhTPO+RTX組:RTX基礎(chǔ)上，前14天予rhTPO300U/kg/d，之后據(jù)治療2周后血小板計數(shù)調(diào)整給予rhTPO頻率，但不超過4周研究終點：主要研究終點：有效（R）、完全反應(yīng)（CR）、無效（NR）和復(fù)發(fā)次要研究終點：應(yīng)答所需時間、至復(fù)發(fā)時間安全性：按照通用毒性標準進行不良事件的分級MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素第18頁/共30頁給藥方案圖解0D1D14D28D1D8D15D2212W利妥昔單抗100mgqw×4rhTPO300U/kgqd×14rhTPO300U/kg，調(diào)整給藥頻率維持PLT≥50×109/L隨訪8周第19頁/共30頁研究結(jié)果-1共納入了114例患者，單藥組35例，聯(lián)用組79例，兩組基線的一般情況（年齡、性別、血小板計數(shù)等）均具可比性聯(lián)用組的應(yīng)答所需時間顯著縮短觀察項目RTX組(n=35)rhTPO+RTX組(N=79)p值有效率71.4%(25/35)78.5%(62/79)0.414完全反應(yīng)率28.6%(10/35)43.0%(34/79)0.143平均應(yīng)答所需時間28d(4-90)7d(4-28)0.002MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素第20頁/共30頁研究結(jié)果-2聯(lián)用組應(yīng)答患者的復(fù)發(fā)時間顯著延長MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素第21頁/共30頁研究結(jié)果-3：安全性：RTX組有5/35例出現(xiàn)不良事件，多為炎癥反應(yīng)；聯(lián)用組不良事件輕微增高，14/79例出現(xiàn)不良事件，如乏力、肺炎等，但均在2級以下。結(jié)論：聯(lián)用rhTPO和RTX，較單用RTX，可明顯縮短獲得治療應(yīng)答所需的時間，且聯(lián)用組應(yīng)答者的復(fù)發(fā)時間顯著延長。聯(lián)用rhTPO和RTX，可能為對糖皮質(zhì)激素治療無效或復(fù)發(fā)的ITP患者，提供了一個有效的新治療選擇。MiaoXu,MingHou，etal.2013ASH:Abstrsct329TPO(thrombopoietin):血小板生成素rhTPO(recombinanthumanTPO,重組人血小板生成素第22頁/共30頁重組人血小板生成素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥初發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床觀察中華血液學(xué)雜志2013年10月第34卷第10期復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院第23頁/共30頁入選患者：中重度新診斷ITP給藥方法：試驗組：特比澳15000U，iH，qd，療程5-7天甲潑尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；對照組：甲潑尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；必要時兩組均可予以其他對癥支持治療。中華血液學(xué)雜志2013年10月第34卷第10期試驗方法第24頁/共30頁特比澳組試驗組p值入組病例數(shù)（男/女）31例（11/20）31例（13/18）0.602平均年齡（歲）52（22-80）48（21-84）0.835中位病程（天）7（1-80）7（1-88）0.204PLT基線值（x109/L）7（1-10）7（1-10）0.102兩組數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)均衡無差異患者一般情況中華血液學(xué)雜志2013年10月第34卷第10期第25頁/共30頁D3p=0.022；*D7p=0.009；*D14p=0.001；D28p=0.243血小板計數(shù)X109/L試驗組血小板恢復(fù)更快顧史洋等，中華血液學(xué)雜志2013,34(10):883-886第26頁/共30頁p值均＜0.05完全反應(yīng)率試驗組完全反應(yīng)率更高且療效持久顧史洋等，中華血液學(xué)雜志2013,34(10):883-886第27頁/共30頁總結(jié)對于重