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第二章疼痛的基礎(chǔ)理論與知識西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院麻醉教研室鄭仲磊當(dāng)前1頁，總共61頁。主要內(nèi)容一、痛覺傳遞的基本路徑二、疼痛相關(guān)解剖三、疼痛的周圍機制四、疼痛的中樞機制

當(dāng)前2頁，總共61頁。目的通過掌握疼痛的外周和中樞機制，達(dá)到理解病理性疼痛產(chǎn)生和部分常用鎮(zhèn)痛藥的作用機理。當(dāng)前3頁，總共61頁。一、痛覺傳遞的基本路徑有害刺激

游離神經(jīng)末梢（感受器）外周神經(jīng)脊髓背角脊髓丘腦束大腦皮質(zhì)→疼痛當(dāng)前4頁，總共61頁。二級傳入纖維三級傳入纖維

腦干下行性抑制/易化纖維一級傳入纖維大腦皮層丘腦腦干傷害性感受器

疼

痛的形成脊髓抑制性中間神經(jīng)元刺激痛覺轉(zhuǎn)導(dǎo)痛覺傳導(dǎo)/傳遞（痛覺調(diào)控

）疼痛產(chǎn)生（痛覺整合）當(dāng)前5頁，總共61頁。二、疼痛相關(guān)解剖感受器初級傳入神經(jīng)纖維背根神經(jīng)節(jié)（DRG）脊髓背角丘腦中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)當(dāng)前6頁，總共61頁。

（一）感受器感受器：

●游離神經(jīng)末梢●換能裝置刺激能量→神經(jīng)沖動當(dāng)前7頁，總共61頁。

傷害性感受器也稱痛覺感受器側(cè)重于應(yīng)答傷害性刺激當(dāng)前8頁，總共61頁。傷害性感受器外周端H+ATP冷熱捏熱Nav1.8/1.9Nav：Na+通道當(dāng)前9頁，總共61頁。1、分類按傳導(dǎo)纖維分：Aδ纖維傷害性感受器和

C纖維傷害性感受器按功能的特征分：高閾值機械傷害性感受器、有髓的機械-熱傷害性感受器、C類機械-熱傷害性感受器、溫?zé)醾π愿惺芷?、C多覺型傷害性感受器當(dāng)前10頁，總共61頁。

2、傷害性感受器的特征：

反復(fù)刺激→感受器敏感性↑3、傷害性感受器分布密度內(nèi)臟比皮膚低當(dāng)前11頁，總共61頁。4、感受野：1根纖維末端分支所占的區(qū)域，即該纖維對外周刺激發(fā)生反應(yīng)的部位。理論-臨床：指尖痛覺比其他部位敏感，為什么？內(nèi)臟痛定位不準(zhǔn)確而軀體痛則相反？當(dāng)前12頁，總共61頁。沉默性傷害感受器生理狀態(tài)下對常規(guī)的傷害性刺激不反應(yīng)，僅在炎癥狀態(tài)下才被激活。

組織炎癥或損傷，沉默性傷害感受器被激活，痛閾降低，可產(chǎn)生強烈的疼痛。當(dāng)前13頁，總共61頁。沉默性傷害感受器被激活，痛閾↓當(dāng)前14頁，總共61頁。沉默性傷害感受器被激活后，在炎癥前不反應(yīng)的傳入纖維，變得對各類機械刺激敏感。這種變化在炎癥刺激后幾小時發(fā)生。多為C纖維傷害性感受器。當(dāng)前15頁，總共61頁。（二）傷害性感覺傳入纖維—Aβ、Aδ和C纖維傳導(dǎo)纖維：

Aβ大直徑、有髓鞘、傳導(dǎo)速度最快，低閾值機械感受器

Aδ直徑小、薄髓鞘、傳導(dǎo)速度較慢，低或高閾值的機械和溫度感受器

C小直徑、無髓鞘、傳導(dǎo)速度最慢，高閾值機械、溫度和化學(xué)感受器當(dāng)前16頁，總共61頁。Aβ纖維：

有髓、最快、局Aδ纖維：

薄髓、較快、較泛C纖維：

無髓、最慢、泛

理論-臨床：刺痛（快痛）、灼痛（慢痛）和酸痛臨床表現(xiàn)差異？

（二）傷害性感覺傳入纖維—Aβ、Aδ和C纖維當(dāng)前17頁，總共61頁。（三）背根神經(jīng)節(jié)：一級神經(jīng)元胞體

脊髓背角：

二級神經(jīng)元胞體從前至后觀當(dāng)前18頁，總共61頁。（四）丘腦：各種感覺通路的最后中轉(zhuǎn)站當(dāng)前19頁，總共61頁。（五）中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)：

腦干下行性抑制系統(tǒng)主要起點

當(dāng)前20頁，總共61頁。三、疼痛的周圍機制外周傷害性刺激致敏初級傳入神經(jīng)初級傳入神經(jīng)纖維的離子通道異常表達(dá)神經(jīng)損傷后長芽

當(dāng)前21頁，總共61頁。1、組織損傷后產(chǎn)生多種的致痛物質(zhì)①.受損組織釋放：緩激肽、5-HT、組織胺、ATP、K+、H+、酸性產(chǎn)物②.傷害性感受器釋放：P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽③.免疫細(xì)胞產(chǎn)生：TNF、IL、生長因子、趨化因子④.受損局部合成：前列腺素、白三烯（一）、外周致痛因子致敏初級傳入神經(jīng)當(dāng)前22頁，總共61頁。背根節(jié)的神經(jīng)胞體感受器ATPK+H+緩激肽蛋白水解酶降解血漿蛋白炎癥細(xì)胞TNF、IL組胺、5-HTPGE肥大細(xì)胞或中性粒細(xì)胞P物質(zhì)P物質(zhì)、CCRP

COX-2花生四烯酸傷害性刺激血管當(dāng)前23頁，總共61頁。2、致痛因子致敏初級傳入神經(jīng)可能機理①傷害性感受器致敏PGE2神經(jīng)生長因子緩激肽蛋白激酶A/C花生四烯酸COX-2Na+通道1.8/1.9TRPV1致痛因子Na+通道磷酸化感受器興奮↑酪氨酸激酶A受體前列腺素E受體緩激肽B受體當(dāng)前24頁，總共61頁。③低閾值機械感受器的損傷

低閾值機械感受器的同時激活，使傷害感受器所產(chǎn)生的疼痛在中樞受到抑制。低閾值機械感受器的損傷后，經(jīng)該種感受器傳入中樞的信號減少，上述抑制減弱，痛閾降低。②某些沉默性傷害感受器的激活→痛閾降低當(dāng)前25頁，總共61頁。背根節(jié)的神經(jīng)胞體感受器ATPK+H+緩激肽炎癥細(xì)胞TNF、IL組胺、5-HTPG肥大細(xì)胞或中性粒細(xì)胞P物質(zhì)P物質(zhì)

COX-2花生四烯酸傷害性刺激3、非甾體抗炎藥和病灶注射鎮(zhèn)痛機制注射液：生理鹽水、局麻藥、糖皮質(zhì)激素血管當(dāng)前26頁，總共61頁。非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛機制損傷/炎癥組織中環(huán)氧化酶被激活，促進(jìn)前列腺素的產(chǎn)生，前列腺素提高傷害性感受器的敏感性。非甾體抗炎藥:抑制局部環(huán)氧化酶，阻斷前列腺素的產(chǎn)生，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。當(dāng)前27頁，總共61頁。病灶注射消炎鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛機制消炎鎮(zhèn)痛藥：生理鹽水、局麻藥、皮質(zhì)醇激素。鎮(zhèn)痛機制主要為：①稀釋局部致痛物質(zhì)。②局麻藥止痛，解除血管痙攣，改善血循環(huán)，帶走致痛物質(zhì)。③皮質(zhì)醇激素抑制多種致痛物質(zhì)的產(chǎn)生。當(dāng)前28頁，總共61頁。（二）、初級傳入神經(jīng)纖維的離子通道異常表達(dá)●外周神經(jīng)損傷后Na+/K+/Ca2+通道異常表達(dá)→神經(jīng)興奮性↑●Ca2+通道在慢性疼痛狀態(tài)下表現(xiàn)過度活動傷害性刺激脊髓丘腦束↑Ca2+通道局麻藥DRG神經(jīng)元↑Nav1.3↓Nav1.8疼痛受體↑Nav1.8

脊髓↑Nav1.3抗癲癇藥當(dāng)前29頁，總共61頁。（三）、神經(jīng)損傷后長芽損傷的軸突發(fā)芽成“神經(jīng)瘤”正常受損當(dāng)前30頁，總共61頁。損傷的外周神經(jīng)纖維成“假突觸”交感纖維或低閾值A(chǔ)β纖維高值閾C纖維受損的外周神經(jīng)纖維假突觸交感纖維或低閾值A(chǔ)β纖維能激活高值閾C纖維→機械的異常疼痛當(dāng)前31頁，總共61頁。外周敏感化結(jié)果

外周敏感化—指傷害性感覺神經(jīng)元對傳入的刺激敏感性增加。痛覺超敏(allodynia)

痛覺過敏(hyperalgesia)

外周敏感化出現(xiàn)當(dāng)前32頁，總共61頁。痛覺過敏和痛覺超敏

刺激強度反應(yīng)強度損傷前損傷后HA痛覺超敏

：原先的非傷害性刺激此時可感知的疼痛刺激H痛覺過敏：對原先的傷害性刺激會感到更加疼痛A當(dāng)前33頁，總共61頁。四、病理性疼痛的中樞機制1.背角神經(jīng)元敏化；2.背角抑制性中間神經(jīng)元活動減弱。3.下行調(diào)制通路功能失調(diào)4.背角結(jié)構(gòu)重組當(dāng)前34頁，總共61頁。興奮性/抑制性神經(jīng)遞質(zhì)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)：①興奮性氨基酸：谷氨酸、天冬氨酸；②P物質(zhì)（SP）；③ATP。抑制性神經(jīng)遞質(zhì)：①抑制性氨基酸：GABA、甘氨酸；②阿片肽。

兩性神經(jīng)遞質(zhì)（作用不同亞型的受體發(fā)揮不同作用）:5-HT當(dāng)前35頁，總共61頁。（一）、背角神經(jīng)元敏化脊髓水平的中樞傷害感覺神經(jīng)元異常高反應(yīng)性當(dāng)前36頁，總共61頁。⑤膠質(zhì)神經(jīng)SPSP谷谷TNFPGPGNO②第二級神經(jīng)元①初級傳入神經(jīng)元中樞端末梢谷氨酸受體④脊髓內(nèi)抑制性中間神經(jīng)元③腦干下行抑制系統(tǒng)⑥神經(jīng)免疫細(xì)胞膠質(zhì)神經(jīng)轉(zhuǎn)化來）當(dāng)前37頁，總共61頁。初級傳入神經(jīng)元中樞端釋放神經(jīng)遞質(zhì)（P物質(zhì)、興奮性氨基酸等）激活背角神經(jīng)元背角神經(jīng)元反應(yīng)性升高（即敏化）膠質(zhì)細(xì)胞被激活神經(jīng)免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子（TNF、NGF）產(chǎn)生神經(jīng)活性物質(zhì)（NO、PG、ATP等）（其中PG）外周組織損傷長期、強烈刺激致持續(xù)傳入沖動膜受體和通道磷酸化膜持續(xù)去極化當(dāng)前38頁，總共61頁。脊髓背角內(nèi)阿片類藥和鈣通道阻滯劑鎮(zhèn)痛機制當(dāng)前39頁，總共61頁。（普瑞巴林/加巴噴?。┾}離子內(nèi)流↓興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放↓二級神經(jīng)元的興奮性↓阻滯疼痛信號的傳遞鈣通道阻滯劑與傳入纖維突觸前膜鈣離子通道結(jié)合阿片受體激動劑與傳入纖維突觸前膜阿片受體結(jié)合阻斷鈣離子通道當(dāng)前40頁，總共61頁。⑥神經(jīng)免疫細(xì)胞SPSP谷谷TNFPGPGNO②第二級神經(jīng)元谷氨酸受體鈣離子通道阿片受體阿片受體激動劑鈣通道阻滯劑⑤膠質(zhì)神經(jīng)①初級傳入神經(jīng)元中樞端末梢③腦干下行抑制系統(tǒng)④抑制性中間神經(jīng)元當(dāng)前41頁，總共61頁。脊髓背角內(nèi)環(huán)氧化酶拮抗劑（非甾體抗炎藥）

鎮(zhèn)痛機制環(huán)氧化酶拮抗劑抑制脊髓膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的環(huán)氧化酶前列腺素的釋放↓C纖維末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)↓二級神經(jīng)元的興奮性↓脊髓的傷害性反應(yīng)↓疼痛信號減弱當(dāng)前42頁，總共61頁。⑥神經(jīng)免疫細(xì)胞SPSP谷谷TNFPGPGNO②第二級神經(jīng)元谷氨酸受體鈣離子通道阿片受體環(huán)氧化酶拮抗劑④抑制性中間神經(jīng)元③腦干下行抑制系統(tǒng)⑤膠質(zhì)神經(jīng)①初級傳入神經(jīng)元中樞端末梢當(dāng)前43頁，總共61頁。（二）、脊髓內(nèi)抑制性中間神經(jīng)元活動減弱：脫抑制當(dāng)前44頁，總共61頁。脊髓節(jié)段性和腦干下行性抑制當(dāng)前45頁，總共61頁。抑制性中間神經(jīng)元：作用于背角初級傳入神經(jīng)末梢和傷害神經(jīng)元突觸后膜，對感覺信號起抑制作用。當(dāng)前46頁，總共61頁。組織損傷脊髓背角初級傳入神經(jīng)末梢釋放膠質(zhì)細(xì)胞釋放初級傳入神經(jīng)末梢抑制性中間神經(jīng)元凋亡傷害性神經(jīng)元興奮性增強痛覺過敏大量谷氨酸細(xì)胞誘導(dǎo)死亡因子神經(jīng)營養(yǎng)因子減少興奮性毒性當(dāng)前47頁，總共61頁。抑制性中間神經(jīng)元凋亡①脊髓初級傳入神經(jīng)元末梢②第二級神經(jīng)元③腦干下行抑制系統(tǒng)④抑制性中間神經(jīng)元⑤膠質(zhì)神經(jīng)當(dāng)前48頁，總共61頁。（三）、腦干下行性調(diào)制功能失調(diào)

擴大的易化（加強）當(dāng)前49頁，總共61頁。腦干下行抑制調(diào)制系統(tǒng)和易化調(diào)制系統(tǒng)主要遞質(zhì):阿片肽（阿片類鎮(zhèn)痛藥）5-羥色胺（抗抑郁藥）去甲腎上腺素（可樂定）易化抑制腦干當(dāng)前50頁，總共61頁。

下行抑制結(jié)構(gòu)的強度與身體狀態(tài)、應(yīng)激狀態(tài)等有關(guān)。

阿片肽下行調(diào)控中最重要的激活和調(diào)節(jié)因子。當(dāng)前51頁，總共61頁。

（四）、脊髓背角結(jié)構(gòu)重建當(dāng)前52頁，總共61頁。

脊髓背角結(jié)構(gòu)重建——新的異常突觸形成：

1.機械感受與傷害感受傳入纖維之間形成異常觸突；2.大有髓Aβ傳入纖維長入板層Ⅱ。Aβ傳入纖維為低閾機械感受器的傳入纖維。正常情況下，主要為傷害性感受器的無髓纖維（C纖維）投射到背角板層Ⅱ。當(dāng)前53頁，總共61頁。機械性刺激變?yōu)閭π源碳?，出現(xiàn)觸誘發(fā)痛（痛覺超敏）當(dāng)前54頁，總共61頁。小結(jié)傷害性感受器和傳入Aδ/C纖

維傷害性感受器。疼痛外周機制：1.外周傷害性刺激致敏初級傳入神經(jīng)2.初級傳入神經(jīng)纖維的離子通道異常表達(dá)3.神經(jīng)損傷后長芽—神經(jīng)瘤和假突觸