真菌感染診治的策略從病歷說起

當前1頁，總共34頁。病例分享王xx,男性，54歲，發(fā)熱9天，尿少、亂語2天，2012-4-12由急診科收入ICU。查體：T：37.4oC，P：134次/分，淺昏迷，雙肺有少量濕啰音，雙腎區(qū)叩痛（-），病理征（-）檢查：12/4頭CT未見異常WBC21.25x109/L,NE95.7%,Cr1076.2umol/L,K+5.57mmol/L,尿常規(guī)LEU+++當前2頁，總共34頁。入院診斷：發(fā)熱、意識障礙查因：1.顱內(nèi)感染？2、泌尿系統(tǒng)感染并尿毒癥腦病3、肺部感染治療：抗感染（12/2頭孢他定0.5，q12h,13/4改美平0.5，q8h）、補液等（使用抗生素前兩次血培養(yǎng)、一次尿培養(yǎng)）12/4入ICU后考慮患者血肌酐高、血鉀高、經(jīng)過補液后無尿，決定行CVVH治療。當前3頁，總共34頁。13/4CT雙側(cè)輸尿管結石，雙側(cè)腎、輸尿管積水；腹腔積液；雙肺下葉炎癥，雙側(cè)胸腔積液。14/4血培養(yǎng)涂片有孢子生長，考慮有真菌血癥，使用科賽斯70mg/d，第二天改50mg/d。因為患者有腎功能不全（14/4患者Cr876.7umol/L）。當前4頁，總共34頁。17/4血培養(yǎng)（深、淺靜脈）有熱帶假絲酵母菌，尿培養(yǎng)有熱帶假絲酵母菌>105CFU/ml

對氟康唑等都敏感。19/4患者Cr171umol/L,改用大扶康400mg/d,20/4轉(zhuǎn)泌尿外科繼續(xù)用大扶康400mg/d18/4送深、淺靜脈血和尿培養(yǎng)，20/4（深、淺靜脈）陰性；20/4尿培養(yǎng)熱帶假絲酵母菌104CFU/ml當前5頁，總共34頁。主要致病性真菌分類霉菌（mold）——組織內(nèi)、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長如曲霉屬、結合菌、青霉菌屬等。酵母菌（yeasts）——以芽殖為主，多數(shù)為單細胞的一類真菌，在組織和培養(yǎng)基內(nèi)均為芽生孢子，一般無菌絲。如念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、孢子菌屬、酵母屬雙相型真菌（dimorphicfungus）——同一真菌在不同環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)，這種形態(tài)可隨條件改變而相互變更。大多數(shù)為病原性真菌如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌類真菌：肺孢子菌、努卡氏菌、放線菌等。當前6頁，總共34頁。真菌按病原菌的致病力分類致病性真菌：本身具有致病性，包括組織漿胞菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足分枝菌（足癬菌）和孢子絲菌等。條件致病性真菌：有念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉屬、毛霉屬、青霉菌、放線菌屬、奴卡菌屬等，此類真菌致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接觸后或免疫功能低下者易感染。當前7頁，總共34頁。酵母屬當前8頁，總共34頁。霉菌當前9頁，總共34頁。37℃–酵母相27℃–菌絲相雙相真菌-組織胞漿菌當前10頁，總共34頁。常見的致病真菌當前11頁，總共34頁。脈絡膜視網(wǎng)膜炎

粘膜皮膚病變深部侵襲播散念珠菌感染的特征當前12頁，總共34頁。念珠菌是最主要的致病真菌2010年中國CHIF-NET研究傳代存活的829株菌株菌種分布情況1念珠菌屬隱球菌屬毛孢子菌屬其他真菌89%9%1%1%1.Dataonfile.前瞻性研究：1995-2001年美國49所醫(yī)院2340例院內(nèi)血流感染(BSI)患者最常見致病菌分析2凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌腸球菌念珠菌構成百分比(%)30.2%11.6%11.5%8.5%01530452.WisplinghoffH,etal.ClinInfectDis.2003May1;36(9):1103-10.當前13頁，總共34頁。無菌體液中念珠菌的分離情況2010年中國CHIF-NET研究：血液和引流液念珠菌分離率Dataonfile.56%血液n=347引流液n=112白色念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌克柔念珠菌0204060分離率(%)2%1%21%5%13%14%5%30%21%當前14頁，總共34頁。骨關節(jié)、心血管系統(tǒng)等以念珠菌最為常見以念珠菌最為常見不同部位真菌感染流行病學存在差別以隱球菌多見念珠菌，曲霉菌少見常見病原體為念珠菌和曲霉菌以念珠菌最為常見以念珠菌尿最為多見侵襲性真菌感染當前15頁，總共34頁。詳：不同部位真菌感染流行病學存在差別以念珠菌最為常見，念珠菌屬已經(jīng)成為美國院內(nèi)血流感染第4位致病菌，檢出率達到9%，念珠菌血流感染死亡率高達39.2%隱球菌最為多見，隱球菌病CNS受累的發(fā)病率可達67-84%侵襲性念珠菌病累及CNS的發(fā)病率臨床差異較大，在3-64%之間中國1998-2007年16個中心474例確診肺真菌病回顧性調(diào)查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隱球菌占到15.6%以念珠菌最為多見，院內(nèi)獲得性念珠菌尿＞10-15%，ICUs患者念珠菌尿發(fā)生率為19-44%一項多中心、回顧性研究所確診的院內(nèi)真菌性腹膜炎，檢出真菌均為念珠菌，白念占64%當前16頁，總共34頁。肺部念珠菌感染的影像學表現(xiàn)X線胸片表現(xiàn)包括結節(jié)與單側(cè)或雙側(cè)肺片狀實變影當前17頁，總共34頁。肺部念珠菌感染的影像學表現(xiàn)高分辨率CT示：結節(jié)、磨砂玻璃樣及片狀實變影。結節(jié)多為3mm到數(shù)厘米大小，可光滑也可不規(guī)則，由于出血，結節(jié)周圍可環(huán)繞磨砂玻璃樣“暈征”。這些表現(xiàn)提示壞死性支氣管肺炎的存在。偶爾可見粟粒結節(jié)。念珠菌病兩肺磨玻璃樣實變當前18頁，總共34頁。曲霉菌感染影像－曲霉菌球空洞內(nèi)腫塊，通常位于肺上葉。腫塊易于辨認因為腫塊與洞壁間可見新月形氣腔。在病人變換體位時，?？梢娒咕蚋淖兾恢?。不規(guī)則外形或海綿狀霉菌球較少見。曲霉菌球：胸部高分辨率CT掃描冠狀重組影像示一大型軟組織腫塊(箭)位于左肺上葉的空洞內(nèi)。曲霉菌球與空洞壁間可見新月形的氣腔。同時注意左上肺支氣管擴張與體積變小。當前19頁，總共34頁。IPA的影像學特征－演變過程暈環(huán)征D0-5新月形空泡征D10-20實變D

5-10Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9當前20頁，總共34頁。高分辨率CT示支氣管周圍與胸膜下實變影伴有雙側(cè)胸膜增厚。

肺隱球菌病影像學表現(xiàn)當前21頁，總共34頁。擬診臨床診斷確診宿主因素臨床特征真菌學組織學侵襲性真菌病診斷當前22頁，總共34頁。擬診IPFI臨床診斷IPFI確診IPFIIPFI防治策略1.一般預防2.靶向預防3.擬診治療4.臨床診斷治療5.確診治療臨床特征微生物學檢查組織病理學宿主因素IPFI的診治流程當前23頁，總共34頁。多烯類:兩性霉素B及其含脂復合制劑、制霉菌素唑類咪唑類：酮康唑、咪康唑、克霉唑等三唑類（吡咯類）：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等其它類氟胞嘧啶、灰黃霉素、外用藥等棘白霉素類（多肽類）：卡泊芬凈、米卡芬凈等中草藥類：

大蒜素、土陳皮、黃連、黃柏、魚腥草等抗真菌藥物的分類當前24頁，總共34頁。不同部位早期治療如何選擇藥物除了要考慮不同部位真菌感染的流行病學因素外，抗菌藥物要有效的控制感染，必須在感染部位達到有效的抗菌濃度決定藥物組織濃度(即影像藥物的分布)的因素包括藥物血漿蛋白結合以及透過體內(nèi)各種特殊屏障的能力此外，應根據(jù)患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥8年制《藥理學》教材.第1版Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.當前25頁，總共34頁。不同抗真菌藥物在不同的部位組織濃度不同1.汪復《實用抗感染治療學》第1版2.8年制《藥理學》教材.第1版當前26頁，總共34頁。常用抗真菌藥體外抗念珠菌活性

S：susceptible敏感；I：intermediatelysusceptible中度敏感

R：resistant耐藥；S-DD：susceptibledose-dependent劑量依賴性敏感；當前27頁，總共34頁。抗真菌藥物毒性比較注：加號表示毒性程度：-，無毒性；+，輕度；++，中度；+++，重度；NR無研究數(shù)據(jù)a包括低鉀血癥和低鎂血癥ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39.當前28頁，總共34頁。抗真菌藥物價格比較當前29頁，總共34頁。大扶康在權威指南地位1、PappasPGetal.ClinInfectDis.2009;48(5):503-35.2、TreatmentGuidelinesfromTheMedicalLetter2008.3、GilbertDN主編。北京：中國醫(yī)藥科技出版社出版，2007。4、MalcolmDRichardson,BrianLJones.TherapeuticGuidelinesSystemicFungalInfections.ThirdEdition.CurrentMedicalLiterature.大扶康：眾多指南一致推薦作為防治念珠菌感染的首選科賽斯：應限制在已使用過大扶康的中重度病人當前30頁，總共34頁。抗菌譜實用：對白色、熱帶、近平滑念珠菌最好。對隱球菌很好；

對克柔、光滑念珠菌差；

對曲菌無效。可穿透血腦屏障，腦穿透率>60%;可透入眼球。半衰期長：30小時左右，每日用藥一次?？诜㈧o脈用藥，效價相同。尿液穿透率90%為預防和治療敏感念珠菌感染的一線用藥唑類抗真菌藥物－氟康唑當前31頁，總共34頁。抗真菌作用（棘白菌素類）：抗菌譜相對窄，對白念珠菌(包括Flu-R)、熱帶、克柔、球擬酵母作用強；對曲菌屬、肺孢子菌具抑菌作用；對隱球菌、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌無效作用機制：為真菌細胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制劑使葡聚糖耗竭，不能合成細胞壁；與其他抗真菌藥無交叉耐藥適應證：侵襲性曲菌病經(jīng)其他藥物治療無效或不能耐受者。劑量：第一日70mg，此后每日50mg，靜滴1h，療程1個月；每日最高劑量不超過100mg。不良反應：發(fā)生率＞1%者有發(fā)熱，頭痛，腹痛，腹瀉，惡心，嘔吐等。腦脊液穿透率<5%和尿液中穿透率<2%卡泊芬凈當前32頁，總共34頁。大扶康-侵襲性真菌感染的基礎用藥醫(yī)療機構要按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》中“非限制使用”，“限制使用”和“特殊使用”的分級管理原則，建立健全抗菌藥物分級管理制度特殊使用類抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑(口服藥，注射劑)，伏立康唑(口服藥，注射劑)，兩性霉素B含脂制劑“特殊使用”抗菌藥物須由具有高級專業(yè)技術職務任職資