伊馬替尼術(shù)后輔助治療

伊馬替尼術(shù)后輔助治療第1頁(yè)/共45頁(yè)GIST背景定義發(fā)生率疾病表現(xiàn)發(fā)病機(jī)制診斷治療原則第2頁(yè)/共45頁(yè)GIST：定義間葉性（結(jié)締組織）瘤原發(fā)位于胃腸道、網(wǎng)膜和腸系膜占所有GI腫瘤的0.2%占GI肉瘤的80%95%KIT染色陽(yáng)性GI：胃腸道的；HU：Hounsfield單位第3頁(yè)/共45頁(yè)GIST：發(fā)生率在美國(guó)，估計(jì)10-20人/每年每百萬(wàn)人在美國(guó)每年有5000-6000病例診斷為GIST

在歐洲的發(fā)生率估計(jì)在6.6-14.5例/每百萬(wàn)人中國(guó)臺(tái)灣與香港的GIST發(fā)病率則分別為13.7例/百萬(wàn)人和16.8～19.6例/百萬(wàn)人，中國(guó)尚無(wú)全國(guó)發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)資料，目前估計(jì)每年新發(fā)病例數(shù)為2萬(wàn)～3萬(wàn)例。在50-65歲人群中發(fā)生率最高男性/女性發(fā)生率相似，但一些報(bào)告顯示男性發(fā)生率更高.第4頁(yè)/共45頁(yè)GIST：臨床表現(xiàn)絕大多數(shù)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、疼痛、體重減輕、可觸及的腫塊以及導(dǎo)致貧血的出血癥狀發(fā)生率腹痛50–70%GI出血50%診斷時(shí)GIST癥狀1.MiettinenMetal.HumPathol.1999;30:1213-1220.2.GhanemNetal.EurRadiol.

2003;13:1669-1678.第5頁(yè)/共45頁(yè)常見(jiàn)腫瘤部位.結(jié)腸、直腸、食管、網(wǎng)膜、腸系膜60%15%25%小腸胃GIST可能發(fā)生于整個(gè)胃腸道任何部位，或者腹部或腹膜后任何部位第6頁(yè)/共45頁(yè)GIST診斷：影像學(xué)超聲內(nèi)鏡（US）計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）核磁共振成像（MRI）18F-FDG正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET）第7頁(yè)/共45頁(yè)內(nèi)鏡超聲常常作為初始影像學(xué)檢測(cè)方法篩查活檢

有爭(zhēng)議的第8頁(yè)/共45頁(yè)計(jì)算機(jī)斷層掃描初始選擇的影像學(xué)技術(shù)診斷分期手術(shù)計(jì)劃反應(yīng)評(píng)價(jià)與監(jiān)測(cè)十二指腸GISTD小腸GISTS第9頁(yè)/共45頁(yè)18F-FDGPET識(shí)別高敏感性、但是非特異的早期反應(yīng)2-3周內(nèi)局限性：技術(shù)局限性費(fèi)用第10頁(yè)/共45頁(yè)18F-FDGPET患者反應(yīng)膽囊PET12/05矢狀面PET02/06PET10/06第11頁(yè)/共45頁(yè)核磁共振成像適應(yīng)癥：直腸GIST肝轉(zhuǎn)移灶局限性：腹膜疾病

Lachteretal.Hepatogastroenterology.2008;55(86-87):1653-6.第12頁(yè)/共45頁(yè)GIST：活檢

EUS

-

FNA（內(nèi)鏡超聲–細(xì)針穿刺活檢）EUS確定粘膜下病變的大小和程度穿刺活檢是否需要術(shù)前活檢仍存在爭(zhēng)議有破裂和播散的風(fēng)險(xiǎn)Lachteretal.Hepatogastroenterology.2008;55(86-87):1653-6.第13頁(yè)/共45頁(yè)組織病理學(xué)GIST的大小范圍在1-40cm之間（平均~5cm）2GIST可被分為三大類1梭形細(xì)胞型（70%）上皮樣細(xì)胞型（20%）梭形細(xì)胞與上皮樣細(xì)胞混合型（巢式形態(tài)）（10%）1.FletcherCDetal.HumPathol.2002;33:459-456.2.CorlessCLetal.AnnuRevPathol.2008;3:557-586.梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞混合形1第14頁(yè)/共45頁(yè)GIST：免疫組化大約95

%的GIST

KIT染色陽(yáng)性而在那些KIT染色非陽(yáng)性的GIST中，大約三分之一存在PDGFRA突變第15頁(yè)/共45頁(yè)GIST的診斷–免疫組化CD117或KIT蛋白：95%的患者為陽(yáng)性DOG1：>95%的KIT陽(yáng)性GIST與35%的KIT陰性GIST中為陽(yáng)性CD34：70-80%的患者為陽(yáng)性平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA）：40%的患者為陽(yáng)性結(jié)蛋白：GIST通常為陰性II型碳酸酐酶（CA-II）：在GIST中過(guò)表達(dá)*CourtesyofJ.Fletcher.Presentedat:GlobalInterdisciplinarySpecialistsTrainingAroundtheWorld(GISTour)2009.22November2009,Taipei,Taiwan.*ParkkilaSetal.ModPathol.2010Jan15.[Epubaheadofprint]第16頁(yè)/共45頁(yè)GIST：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)GIST惡性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估

形態(tài)學(xué)特征最具有療效預(yù)測(cè)性核分裂數(shù)腫瘤大小腫瘤部位也能影響復(fù)發(fā)與進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)腫瘤破潰第17頁(yè)/共45頁(yè)原發(fā)GIST：目前的一線治療選擇1.DemetriGDetal.JNatlComprCancNetw.2007;5(suppl2):S1-29.2.BlayJYetal.AnnOncol.2005;16:566-578.手術(shù)原發(fā)、可手術(shù)切除GIST的治療選擇1-2第18頁(yè)/共45頁(yè)手術(shù)一直是局部可切除GIST的標(biāo)準(zhǔn)治療在52個(gè)國(guó)家，伊馬替尼被批準(zhǔn)用于術(shù)后（輔助治療）治療核分裂數(shù)、腫瘤大小、腫瘤部位以及突變狀態(tài)有助于預(yù)測(cè)腫瘤的惡性行為與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)ESMO與NCCN指南均推薦術(shù)后存在顯著復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的KIT（CD117）陽(yáng)性GIST患者接受伊馬替尼輔助治療在明確的不可手術(shù)切除、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移疾病中，起始劑量400mg/d伊馬替尼是標(biāo)準(zhǔn)治療不同GIST亞型對(duì)激酶抑制劑治療的反應(yīng)不同KIT外顯子11突變與KIT外顯子9突變、未檢測(cè)到的KIT或PDGFRA突變相比，對(duì)伊馬替尼的反應(yīng)率更高NCCN指南推薦外顯子9突變患者應(yīng)接受800mg/d伊馬替尼治療原發(fā)GIST：目前的一線治療選擇第19頁(yè)/共45頁(yè)

病例討論

第20頁(yè)/共45頁(yè)

直腸GIST的治療病例第21頁(yè)/共45頁(yè)病例：高危、小的直腸GIST男性，70歲無(wú)相關(guān)既往病史2008年12月：由泌尿科醫(yī)生進(jìn)行的常規(guī)直腸指檢（DRE）顯示距肛門邊緣5cm處發(fā)現(xiàn)一實(shí)性直腸腫塊（后壁）CourtesyofDr.MatíasChacónAlexanderFlemingInstitute,BuenosAires,Argentina第22頁(yè)/共45頁(yè)P(yáng)ET/CT（11/2008）：箭頭指的是后壁直腸病變腫瘤大小：2cm括約肌未受累標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）：4.9病例：高危、小的直腸GIST第23頁(yè)/共45頁(yè)下一步治療如何選擇？

密切觀察超聲引導(dǎo)下的穿刺活檢經(jīng)肛門切除術(shù)剖腹手術(shù)監(jiān)測(cè)癌胚抗原（CEA）水平第24頁(yè)/共45頁(yè)診斷：超聲與活檢經(jīng)直腸超聲檢查：2cm粘膜下腫塊且非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移引導(dǎo)下活檢：直腸GIST梭形細(xì)胞腫瘤CD117陽(yáng)性第25頁(yè)/共45頁(yè)術(shù)前直腸GIST活檢不論腫瘤大小，術(shù)前進(jìn)行活檢有助于明確手術(shù)類型或者是否可以接受新輔助治療對(duì)于粘膜下腫瘤進(jìn)行引導(dǎo)抽吸或穿刺活檢+免疫組織染色→95%的準(zhǔn)確診斷率NCCN-v.2.2009.Casalietal.AnnOncol.2009;20(Suppl4):64-7.(ESMOrecommendations2009)Williamsetal.Gut.1999;44:720-26.Fritscher-Ravensetal.GastroentEndoscop.2000;51:746-49.Vandernootetal.Cancer.2004;102:157-63.Levyetal.Radiograph.2003;23:283-304.第26頁(yè)/共45頁(yè)下一步治療如何選擇？TME（全直腸系膜切除術(shù)）經(jīng)腹直腸肛門切除術(shù)經(jīng)肛門局部切除觀察5.

伊馬替尼新輔助治療第27頁(yè)/共45頁(yè)原發(fā)性局限性GIST的治療指南手術(shù)切除如果可以進(jìn)行手術(shù)切除，那么手術(shù)切除進(jìn)展病變手術(shù)時(shí)應(yīng)最大程度地減少腫瘤并發(fā)癥，否則就需要在術(shù)前接受伊馬替尼治療手術(shù)切除GIST時(shí)應(yīng)小心謹(jǐn)慎盡量避免腫瘤破裂。手術(shù)治療的目標(biāo)是達(dá)到完全切除且假包膜完整新輔助治療如果需要通過(guò)縮小腫瘤來(lái)改善手術(shù)并發(fā)癥，那么在手術(shù)治療前應(yīng)考慮接受伊馬替尼治療輔助治療對(duì)于中-高危GIST患者，應(yīng)考慮接受至少12個(gè)月的伊馬替尼（400mg/d）輔助治療最佳的治療持續(xù)時(shí)間尚未明確高?；颊呖赡苄枰邮芨L(zhǎng)時(shí)間的治療......................................................................................NCCN指南1第28頁(yè)/共45頁(yè)

直腸GIST：

初步治療—手術(shù)

手術(shù)是可切除GIST患者的主要初始治療方法目標(biāo)是完全切除可見(jiàn)的和顯微病灶，避免腫瘤破裂并獲得陰性邊緣不需要廣泛邊緣沒(méi)有必要進(jìn)行TME常常需要保存括約肌，靠近括約肌時(shí)考慮接受伊馬替尼新輔助治療如不能R0切除，或減少瘤負(fù)后，R0切除時(shí)損傷減小，且為了預(yù)防細(xì)胞減少，推薦接受伊馬替尼新輔助治療Casalietal.AnnOncol.2008.19(s2):ii35-ii38.第29頁(yè)/共45頁(yè)病例：高危小直腸GIST2008年12月：腫瘤切除，邊界清楚梭形細(xì)胞GIST核分裂數(shù)：7/50HPF2cmGIST邊界清楚CD34陽(yáng)性CD117陽(yáng)性第30頁(yè)/共45頁(yè)下一步治療如何選擇？觀察伊馬替尼輔助治療進(jìn)行突變分析，確定是否需要接受輔助治療放射治療第31頁(yè)/共45頁(yè)腫瘤參數(shù)疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者百分比%腫瘤大小核分裂數(shù)胃十二指腸空/回腸結(jié)腸≤2cm≤5/50HPF0000>2,≤5cm1.98.34.38.5>5,≤10cm3.6}3424}57>10cm1252≤2cm>5/50HPF***54>2,≤5cm16507352>5,≤10cm55}8685}71>10cm8690病例：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Miettinen分類：高危Fletcher分類：中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)>50%Miettinenetal.SeminDiagnPath.2006;23:70-83.,Fletcheretal.HumPathol.2002;33:459-65.風(fēng)險(xiǎn)腫瘤大?。╟m）核分裂數(shù)（/50HPF）極低危<2<5低危2-5<5中危<56-105-10<5高危>5<5>10>任意核分裂數(shù)任意腫瘤>10原發(fā)GIST的預(yù)后第32頁(yè)/共45頁(yè)3期輔助治療(ACOSOGZ9001)：

概述1.DeMatteoetal.Lancet.2009;373:1097-1104.目的主要可切除的原發(fā)GIST患者的RFS次要

比較OS輔助治療的安全性/療效治療伊馬替尼400mg/d治療1年入組標(biāo)準(zhǔn)3cmGIST在入組前14-70天內(nèi)進(jìn)行手術(shù)KIT-陽(yáng)性GIST未接受伊馬替尼治療

之前未進(jìn)行輔助治療第33頁(yè)/共45頁(yè)3期輔助治療(ACOSOGZ9001)：

研究設(shè)計(jì)1,21.AmericanCollegeofSurgeonsOncologyGroup.SarcomaOrganSiteCommittee./studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf.2.DeMatteoetal.Lancet.2009;373:1097-1104.伊馬替尼(400或

800mg/d)OS隨訪安慰劑（1年）伊馬替尼(400mg/d治療1年)復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)≥3cm的可切除原發(fā)GIST第34頁(yè)/共45頁(yè)預(yù)估1年RFS(95%CI)：

伊馬替尼：98%(96–100)安慰劑：83%(78–88)HR=0.35(0.22–0.53)P<0.0001ACOSOGZ9001：無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS)中位隨訪時(shí)間：19.7個(gè)月CI：可信區(qū)間；HR：危險(xiǎn)比DeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.ImatinibPlacebo12個(gè)月時(shí)中斷治療無(wú)復(fù)發(fā)生存率(%)P<0.0001伊馬替尼安慰劑時(shí)間（月）風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)安慰劑伊馬替尼第35頁(yè)/共45頁(yè)3期輔助治療(ACOSOGZ9001)：

復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低ACOSOGZ9001數(shù)據(jù)(N=682)RFS安慰劑

伊馬替尼400mg/dP

值1年83%98%<0.001對(duì)于大多數(shù)患者而言，伊馬替尼治療的耐受性良好DeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.第36頁(yè)/共45頁(yè) ACOSOGZ9001：不同腫瘤大小的RFSDeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.與安慰劑相比，伊馬替尼輔助治療能顯著延長(zhǎng)RFS（在每個(gè)大小腫瘤組中）腫瘤大小≥3且<6cm腫瘤大小≥6cm且<10cm腫瘤大小≥10cm伊馬替尼安慰劑無(wú)復(fù)發(fā)生存率(%)安慰劑伊馬替尼時(shí)間（月）風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)P=0.011P=0.041P≤0.001安慰劑伊馬替尼安慰劑伊馬替尼無(wú)復(fù)發(fā)生存率(%)無(wú)復(fù)發(fā)生存率(%)伊馬替尼安慰劑伊馬替尼安慰劑時(shí)間（月）風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)時(shí)間（月）風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)第37頁(yè)/共45頁(yè)ACOSOGZ9001：總生存(OS)伊馬替尼輔助治療組的OS與安慰劑組無(wú)顯著差異更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪可能會(huì)延長(zhǎng)OSDeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.伊馬替尼安慰劑生存率(%)P=0.47時(shí)間（月）風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)安慰劑伊馬替尼第38頁(yè)/共45頁(yè)ACOSOGZ9001：不同基因突變類型輔助治療獲益存在差異KIT基因外顯子11突變與PDGFRA基因非D842V突變患者接受輔助治療，術(shù)后RFS得到顯著改善KIT基因外顯子9突變、PDGFRA

D842V突變型、野生型GIST

接受輔助治療的益處不顯著。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南與歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南均未推薦將基因突變類型作為伊馬替尼輔助治療的依據(jù)。我國(guó)共識(shí)推薦，對(duì)PDGFRA

D842V

突變型GIST

患者術(shù)后無(wú)須給予伊馬替尼輔助治療。第39頁(yè)/共45頁(yè)輔助治療的最佳時(shí)限尚未有明確的證據(jù)確定輔助治療的最佳時(shí)限在ASCOG

Z9000、Z9001

研究中，患