淺談Treg細(xì)胞課件

2Treg細(xì)胞PPT學(xué)習(xí)交流1淺談Treg細(xì)胞的概述?19世紀(jì)60年代后期Nishizuka和Sakakura提出Treg細(xì)胞假說(shuō)，70年代前期由Gershon和Kondo證實(shí)?Treg細(xì)胞是一類(lèi)具有免疫負(fù)調(diào)節(jié)功能的T細(xì)胞亞群，約占外周血CD4+T細(xì)胞的5%-10%?大多數(shù)組成型高表達(dá)IL-2R（CD25）和Foxp3?nTreg細(xì)胞由胸腺產(chǎn)生，iTreg細(xì)胞由外周CD4+T細(xì)胞分化而來(lái)2020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流2Treg細(xì)胞分型及特征TregnTregFoxP3-Th3細(xì)胞2020/3/24iTregFoxP3+其他：CD8+CD28-T細(xì)胞、Qa-1限制性CD8Treg細(xì)胞、DNTreg細(xì)胞Tr1細(xì)胞PPT學(xué)習(xí)交流32020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流4自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）?來(lái)源于胸腺，在經(jīng)歷陽(yáng)性選擇后TCR與mTEC（小鼠胸腺上皮細(xì)胞）所表達(dá)的異位自身肽-MHC復(fù)合物結(jié)合，通過(guò)釋放抗凋亡分子逃脫陰性選擇，并處于失能狀態(tài)，分化為nTreg?能識(shí)別自身抗原，需雙信號(hào)活化，依賴(lài)細(xì)胞間(T-T和T-APC)接觸，一般無(wú)需細(xì)胞因子?功能特征：具有天然的免疫抑制作用，抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞活化、增殖，抑制初始細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，抑制單核細(xì)胞和DC2020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流5自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）?nTreg表型特征為CD4+CD25+?特征性標(biāo)志：FoxP3，LAG-3（lymphocyteactivationgene3），neuropilin-1（Nrp1）?高表達(dá)CD5、L-selectin、CD45RO?低表達(dá)CD45RC、CD127，不表達(dá)CD69?可同時(shí)表達(dá)CD38、CD62L、OX-40L、CD103、CTLA4、GITR、TNFR2、TGF-βR1、galectin-1、Ly6、4-1BB、PD-12020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流6nTreg特征性標(biāo)志的意義?FoxP3：無(wú)論胸腺及外周，均參與Treg細(xì)胞分化、發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子?LAG-3（lymphocyteactivationgene3），與CD4分子同源，具有負(fù)調(diào)節(jié)功能，通過(guò)細(xì)胞接觸抑制靜息T細(xì)胞增殖，與未成熟DC的MHCII類(lèi)分子結(jié)合阻止成熟?neuropilin-1（Nrp1），屬于VEGF受體家族成員的共受體，其他T細(xì)胞亞群活化時(shí)顯著下調(diào)，但nTreg沒(méi)有影響?其他：CD134、CD39、CD732020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流7（誘導(dǎo)性）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg）FoxP3+iTreg細(xì)胞：?在外周，經(jīng)抗原刺激活化后，由TGF-β誘導(dǎo)初始細(xì)胞產(chǎn)生，抑制作用依靠分泌細(xì)胞因子?細(xì)胞表面標(biāo)志CD4、CD25，主要產(chǎn)生IL-10、TGF-β2020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流8（誘導(dǎo)性）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg）FoxP3-iTreg細(xì)胞：?Th3細(xì)胞主要位于粘膜，抗原刺激后產(chǎn)生TGF-β、IL-4等因子誘導(dǎo)分化，功能為調(diào)控粘膜免疫和口服耐受。?Tr1細(xì)胞：在IL-10、不成熟DC反復(fù)刺激等調(diào)節(jié)下誘導(dǎo)分化，高表達(dá)IL-10，中表達(dá)TGF-β、IFNγ等。2020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流92020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流10（誘導(dǎo)性）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg）FoxP3-iTreg細(xì)胞：?CD8+CD28-T細(xì)胞：抑制自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞活性?Qa-1限制性CD8Treg細(xì)胞：TCR識(shí)別非經(jīng)典I類(lèi)分子（小鼠為Qa-1，人體為HLA-G）提呈的自身抗原肽，參與自身免疫疾病的發(fā)生?DN（雙陰性）Treg細(xì)胞：主要作用于效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞，可引導(dǎo)移植耐受和緩解自身免疫病。2020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流112020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流122020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流132020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流14Treg細(xì)胞發(fā)育、成熟的影響因素?體外實(shí)驗(yàn)表明，TGF-β、IL-2和視黃酸能夠促進(jìn)Treg細(xì)胞分化、發(fā)育?鞘氨醇1-磷酸受體1（S1P1）通過(guò)激活下游Akt-mTOR激酶，阻斷Treg細(xì)胞的發(fā)育和功能2020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流15Treg細(xì)胞的可塑性?活化的Treg細(xì)胞具有很強(qiáng)的可塑性?Treg細(xì)胞可塑性是根據(jù)局部的免疫微環(huán)境做出的適應(yīng)性調(diào)整2020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流162020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流172020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流182020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流19Treg細(xì)胞的功能2020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流20Treg細(xì)胞的功能?Treg細(xì)胞對(duì)免疫應(yīng)答各個(gè)階段均有影響，抑制范圍涉及大部分免疫細(xì)胞?抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌?介導(dǎo)B細(xì)胞失能及阻止抗體產(chǎn)生?抑制APC共刺激分子、抗原呈遞分子和炎癥因子的表達(dá)并削弱APC刺激T細(xì)胞應(yīng)答的能力2020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流21Treg細(xì)胞免疫抑制機(jī)制?組成性表達(dá)CTLA-4和跨模型TGF-β，通過(guò)細(xì)胞間直接接觸而下調(diào)靶細(xì)胞IL-2Rα，抑制增殖?分泌IL-35、IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子，發(fā)揮免疫抑制作用?通過(guò)顆粒酶A、顆粒酶B和穿孔素途徑溶解CTL和NK細(xì)胞?表達(dá)IL-2高親和力受體，競(jìng)爭(zhēng)性消耗IL-2?Treg細(xì)胞表面CTLA-4和DC表面CD80、CD86結(jié)合，抑制DC成熟及抗原提呈功能。此外，通過(guò)分泌IL-35誘導(dǎo)DC表達(dá)PD-L1，促進(jìn)抑制性DC產(chǎn)生2020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流222020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流232020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流24Treg細(xì)胞與腫瘤不良預(yù)后?Treg細(xì)胞在各種腫瘤患者外周血中比例升高?研究顯示，外周血和腫瘤組織中的Treg細(xì)胞涉及腫瘤的免疫逃逸?癌癥患者外周血或腫瘤組織中的Treg細(xì)胞較正常人更具有抑制性?腫瘤組織中Treg升高提示生存和治療不良預(yù)后2020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流25Treg細(xì)胞與腫瘤不良預(yù)后?腫瘤細(xì)胞分泌相關(guān)因子如趨化因子CCL22，介導(dǎo)Treg細(xì)胞遷移，產(chǎn)生免疫逃逸?未成熟DC在腫瘤發(fā)展過(guò)程中被招募到引流淋巴結(jié)中，通過(guò)TGF-β促進(jìn)nTreg增殖?腫瘤胞外囊泡通過(guò)影響Treg細(xì)胞介導(dǎo)免疫逃逸2020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流26Treg細(xì)胞與腫瘤良好預(yù)后?有些文獻(xiàn)報(bào)道Treg細(xì)胞不具有預(yù)測(cè)價(jià)值?某些腫瘤中Treg細(xì)胞能夠抑制腸道腫瘤相關(guān)性菌群，從而改善預(yù)后?一些非實(shí)體瘤研究認(rèn)為T(mén)reg細(xì)胞升高提示良好預(yù)后2020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流27Treg細(xì)胞與腫瘤預(yù)后的幾種觀(guān)點(diǎn)?通過(guò)抑制腫瘤相關(guān)性菌群改善預(yù)后?腫瘤局部FoxP3+Treg細(xì)胞相對(duì)豐度?Treg細(xì)胞數(shù)量、相對(duì)豐度、局部位置及分布?依賴(lài)于局部環(huán)境因素，如感染情況、腫瘤產(chǎn)物、局部細(xì)胞因子等?Treg細(xì)胞主要致力于局部免疫平衡?目前Treg治療在腫瘤相關(guān)性研究中均沒(méi)有明顯突破2020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流28腫瘤組織中的Treg細(xì)胞與Th17?Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞關(guān)系復(fù)雜?Th17細(xì)胞和Treg一樣，常聚集在人腫瘤組織?Th17細(xì)胞能對(duì)腸道菌群產(chǎn)生應(yīng)答，也能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)?Treg細(xì)胞通過(guò)分泌IL-10抑制Th17來(lái)調(diào)控對(duì)炎癥性免疫應(yīng)答的調(diào)控?在IL-6、IFN-γ、IL-12、IL-4等促炎因子存在情況下，TGF-β將誘導(dǎo)初始細(xì)胞轉(zhuǎn)為T(mén)h17，而非Treg2020/3/24PPT學(xué)習(xí)交流29小結(jié)?Treg細(xì)胞可來(lái)源于胸腺，也可由外周產(chǎn)生?主要分為nTreg和iTreg，還有許多亞群?特征性的表型為CD4+CD25+FoxP3+?具有很強(qiáng)的可塑性，主要抑制免疫細(xì)胞功能，影響范圍廣泛，涉及大部分免疫細(xì)胞?作用機(jī)制復(fù)雜多樣，包括細(xì)胞接觸依賴(lài)和細(xì)胞因子作用兩種模式?對(duì)腫瘤的影響褒貶不一，有效的評(píng)價(jià)方法尚待探索2020/